Inflamasoma

El inflamasoma ( inglés  inflamasoma del inglés  inflamación  - inflamación ) es un complejo oligomérico multiproteico responsable de la activación de la respuesta inflamatoria [1] . El inflamasoma promueve la maduración y secreción de las citoquinas proinflamatorias interleuquina -1β (IL-1β) e interleuquina 18 (IL-18) [2] . La secreción de estas citocinas provoca piroptosis  , un tipo especial de muerte celular programada [3] . Las violaciones en el funcionamiento de los inflamasomas conducen a una variedad de enfermedades [4] .

Los inflamasomas se forman en las células mieloides y forman parte de la inmunidad innata . El inflamasoma puede contener proteínas como caspasa 1 , PYCARD , NLRP y, a veces, caspasa 5 (también conocida como caspasa 11 o ICH-3). En algunos casos, los inflamasomas están formados por dominios de oligomerización de unión a nucleótidos y receptores que contienen repeticiones ricas en leucina ( NLR ) y receptores similares a AIM2 ( ALR ) [5] . La composición de un inflamasoma particular depende del activador que desencadenó su formación. Por lo tanto, la composición de los inflamasomas, cuya formación fue activada por el ARN de doble cadena (dsRNA), difiere de la de los inflamasomas formados bajo la acción del asbesto [6] [7] .   

Historia del estudio

Los inflamasomas fueron descritos por un equipo de investigación dirigido por Jürg Csoppa en 2002 en la Universidad de Lausana [2] [8] . Los investigadores han podido identificar el papel de los inflamasomas en el desarrollo de enfermedades como la gota y la diabetes mellitus tipo 2 . Descubrieron que la formación de inflamasomas puede desencadenar una variedad de señales de peligro: ADN viral , dipéptido de muramilo , asbesto y silicio . También establecieron un vínculo entre el síndrome metabólico y los inflamasomas NLRP3 . Cuando estudiaron NLRP3, pudieron demostrar que cuando se suprimen los inflamasomas NLRP3, aparece el efecto inmunosupresor del interferón tipo I . Finalmente, el grupo de Choppa lanzó búsquedas de investigación y tratamiento para muchas enfermedades relacionadas con el inflamasoma [8] .

Funciones

Uno de los primeros mecanismos de defensa que se activa durante la infección es la inmunidad innata, es decir, los receptores de reconocimiento de patrones que reconocen moléculas específicas (patrones) en la superficie de los patógenos . Los receptores de reconocimiento de patrones pueden localizarse tanto en las membranas celulares , como los receptores tipo Toll (TLR) y los receptores de lectina tipo C (CLR), como en el citoplasma , como los receptores tipo Nod (NLR) y los receptores tipo RIG-I ( RLR). ). En 2002, Jürg Chopp y sus colegas informaron por primera vez que una subespecie de NLR, conocida como NLRP1 , puede oligomerizarse y ensamblarse en un complejo que activa la cascada de caspasa 1, lo que eventualmente conduce a la producción de citoquinas proinflamatorias, especialmente IL-1β e IL. - dieciocho. El complejo formado por NLRP1 se ha denominado inflamasoma [9] . Posteriormente, se han descrito otras especies de inflamasomas como NLRP3 y NLRC4 . En 2009, se describió una nueva familia de inflamasomas que contienen la proteína AIM2, que se activan en respuesta a la aparición de ADN extraño de doble cadena (dsDNA) en el citoplasma de una célula [10] .

Cascada inflamatoria

Al igual que el apoptosoma , que desencadena la muerte celular a través de la apoptosis , el inflamasoma desencadena una cascada de señalización inflamatoria que conduce a la piroptosis, otra forma de muerte celular programada [11] . El inflamasoma activo se une a la procaspasa-1 (el precursor de la caspasa-1) a través de su propio dominio de activación y reclutamiento de caspasa (CARD ) o a través del dominio CARD de la proteína adaptadora   PYCARD, que se une al inflamasoma en la etapa de su formación. Un inflamasoma se une a varias moléculas de procaspasa-1 (p45), desencadenando su escisión autocatalítica en dos moléculas, p10 y p20 [12] . Estas dos moléculas forman un heterodímero , y los dos heterodímeros se unen entre sí para formar caspasa-1 activa, que inicia varios procesos relacionados con la inflamación, como la maduración de IL-1β [2] e IL-18 a partir de moléculas precursoras. Estas interleucinas , a su vez, inducen la secreción de interferón γ y activan los asesinos naturales [13] . A esto le sigue el corte e inactivación de la interleucina-33 (IL-33) [14] , la fragmentación del ADN y la formación de poros en la célula [15] , la inhibición de las enzimas de la glucólisis [16] , la activación de la biosíntesis de lípidos [ 17] y la secreción de moléculas que favorecen la recuperación de los tejidos como el precursor de la interleucina-1α (IL-1α) [18] .

Se ha demostrado que el principal producto endógeno de la peroxidación lipídica , el 4-hidroxinonenal , se une directamente a NLRP3 e inhibe la activación de la inflamación NLRP3 inducida por el inflamasoma, independientemente de la señalización de Nrf2 (factor 2 relacionado con el factor nuclear eritroide 2) y NF-κB. [19] .

Violaciones

La desregulación del inflamasoma está asociada con una serie de enfermedades autoinmunes , como diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2 , enfermedad inflamatoria intestinal , artritis gotosa , esclerosis múltiple , vitíligo , así como muchas enfermedades inflamatorias crónicas [4] [20] . Estas enfermedades se asocian con una secreción excesiva o insuficiente de citoquinas proinflamatorias, que son responsables de los inflamasomas [21] .

La privación del sueño provoca la desregulación del inflamasoma NLRP3 , que está involucrado en la regulación de la interleucina 1-β, que afecta la respuesta inmunitaria del cuerpo [22] .

Notas

  1. ↑ Mariathasan S. , Newton K. , Monack DM , Vucic D. , French DM , Lee WP , Roose-Girma M. , Erickson S. , Dixit VM Activación diferencial del inflamasoma mediante adaptadores de caspasa-1 ASC e Ipaf.  (Inglés)  // Naturaleza. - 2004. - 8 de julio ( vol. 430 , n. 6996 ). - pág. 213-218 . -doi : 10.1038/ naturaleza02664 . — PMID 15190255 .
  2. ↑ 1 2 3 Martinon F. , Burns K. , Tschopp J. El inflamasoma: una plataforma molecular que desencadena la activación de caspasas inflamatorias y el procesamiento de proIL-beta.  (Inglés)  // Célula Molecular. - 2002. - Agosto ( vol. 10 , no. 2 ). - Pág. 417-426 . — PMID 12191486 .
  3. ↑ Fink SL , Cookson BT Apoptosis, piroptosis y necrosis: descripción mecánica de células eucariotas muertas y moribundas.  (inglés)  // Infección e inmunidad. - 2005. - abril ( vol. 73 , n. 4 ). - Pág. 1907-1916 . -doi : 10.1128/ IAI.73.4.1907-1916.2005 . —PMID 15784530 .
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Literatura