Receptores de cannabinoides

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Los receptores de cannabinoides  son una clase de receptores celulares que pertenecen a la superfamilia de receptores de membrana acoplados a proteína G [1] [2] . Los receptores cannabinoides tienen tres tipos de ligandos:

Historial de descubrimientos

Identificado por primera vez en 1988  por un grupo de investigadores de St. Louis University Medical School, EE . UU., utilizando el cannabinoide sintético tritiado CP-55,940 en el cerebro de ratas, mientras que solo se observó un tipo de sitio de unión de CP-55,940 y se observó una unión competitiva de CP-55,940 y Δ-9-tetrahidrocannabinol [3]

Tipos de receptores de cannabinoides y su localización

Dos tipos de receptores de cannabinoides de mamíferos están bien estudiados actualmente: CB 1 y CB 2 . [4] [5]

El receptor CB 1 se expresa principalmente en los sistemas nerviosos central y periférico , pero también en los pulmones , los riñones y el hígado . La concentración de receptores CB 1 se observa en el SNC ( corteza cerebral , hipocampo , cerebelo , núcleo estriado caudado , sustancia negra reticular ). Los receptores CB 1 también están presentes en concentraciones mucho más bajas en el sistema nervioso periférico, incluidos los ganglios periféricos, la glándula pituitaria, las glándulas suprarrenales y el corazón.

Los receptores CB2 se descubrieron primero en el bazo , luego en otros tejidos glandulares ( páncreas , ovarios , etc.) El receptor CB2 se expresa predominantemente en células inmunocompetentes [6] y hematopoyéticas. [7]

Hay evidencia de la existencia de nuevos receptores de cannabinoides [8] . Se supone que una nueva clase de receptores cannabinoides puede expresarse en las células endoteliales y en el SNC. En 2007, se describió la unión de varios cannabinoides al receptor de membrana acoplado a proteína G GPR55, ubicado en el cerebro. [9]

Las secuencias de aminoácidos de los receptores CB 1 y CB 2 tienen una similitud de alrededor del 44 %. [10] [11] Si solo se comparan las regiones transmembrana de los receptores, la similitud de aminoácidos de los receptores es de aproximadamente 68 %. [2] Los cannabinoides se unen a los receptores de forma estereoselectiva . Se han desarrollado cannabinoides sintéticos selectivos que teóricamente podrían ser útiles en el tratamiento de determinadas enfermedades, en particular la obesidad y otros trastornos metabólicos. [12]

Se cree que los receptores de cannabinoides son exclusivos del filo Chordata . Aunque las enzimas involucradas en la biosíntesis e inactivación de los endocannabinoides, así como las proteínas involucradas en la señalización de los endocannabinoides (incluidos los objetivos de los receptores CB 1/2 ), están ampliamente distribuidas entre los animales. [13]

Ligandos y efectos

En su estado natural, estos receptores son activados por las anandamidas y contribuyen a la inhibición de la hiperactividad provocada por el exceso de dopamina . La administración de cannabinoides exógenos (por ejemplo, tetrahidrocannabinol ) al cuerpo afecta a CB 1 de manera similar, pero mucho más intensamente. A diferencia de los receptores CB 1 , los receptores CB 2 se unen bien a los cannabinoides exógenos, pero muestran una baja afinidad por las anandamidas.

Afinidad (afinidad) y selectividad (selectividad) de la unión de cannabinoides por receptores

Afinidad por CB 1 (K i ) Eficiencia a CB 1 Afinidad por CB 2 (K i ) Eficiencia a CB 2 Tipo de Referencias
anandamida 78nm Agonista completo 370nm ? Endógeno
N-araquidonoil dopamina ? agonista ? ? Endógeno
2-araquidonoilglicerol ? Agonista completo ? ? Endógeno
Éter de 2-araquidonil glicerilo 21nM Agonista completo 480nm Agonista completo Endógeno
Δ-9-tetrahidrocannabinol 10 nm Agonista parcial 24nM Agonista parcial fitogénico [14] [14]
Galato de epigalocatequina (EGCG) 33,6 μM agonista >50 µM ? fitogénico
Yangonin 0,72 μM ? > 10 µM ? fitogénico [quince]
AM-1221 52,3 nM agonista 0.28nM agonista Sintético [dieciséis]
-1235 1,5 nM agonista 20,4 nM agonista Sintético [17]
AM- 0.28nM agonista 1,48 nM agonista Sintético [17]
UR- 150nM agonista 1,8 nM Agonista completo Sintético [Dieciocho]
JWH-007 9.0nM agonista 2,94 nM agonista Sintético [19]
JWH-015 383nm agonista 13,8 nM agonista Sintético [19]
JWH-018 9.00±5.00nM Agonista completo 2.94±2.65nM Agonista completo Sintético

Notas

  1. ↑ Howlett AC Los receptores cannabinoides  //  Prostaglandinas y otros mediadores lipídicos. - 2002. - 1 de agosto ( vol. 68-69 ). - Pág. 619-631 . — ISSN 1098-8823 . - doi : 10.1016/S0090-6980(02)00060-6 . — PMID 12432948 . Archivado desde el original el 15 de noviembre de 2018.
  2. ↑ 1 2 Sylvaine G, Sophie M, Marchand J, Dussossoy D, Carriere D, Carayon P, Monsif B, Shire D, LE Fur G, Casellas P (1995). "Expresión de receptores de cannabinoides centrales y periféricos en tejidos inmunes humanos y subpoblaciones de leucocitos". EUR. J Bioquímica . 232 (1): 54-61. doi : 10.1111/j.1432-1033.1995.tb20780.x . IDPM  7556170 . 
  3. ↑ Devane W. A. ​​et al. Determinación y caracterización de un receptor cannabinoide en cerebro de rata. Farmacología molecular, noviembre de 1988; 34 (5): 605-13. . Consultado el 3 de octubre de 2017. Archivado desde el original el 8 de enero de 2017.
  4. ↑ Matsuda LA, Lolait SJ, Brownstein MJ, Young AC, Bonner TI (1990). "Estructura de un receptor cannabinoide y expresión funcional del ADNc clonado". naturaleza _ 346 (6284): 561-4. doi : 10.1038/346561a0 . PMID2165569  . _ 
  5. ↑ Gérard CM, Mollereau C, Vassart G, Parmentier M (1991). "Clonación molecular de un receptor cannabinoide humano que también se expresa en testículos" . Bioquímica J. _ 279 (Parte 1): 129-34. doi : 10.1042/bj2790129 . PMC  1151556 Libremente accesible . PMID  1718258 . 
  6. ↑ Yurii Saroz, Dan T. Kho, Michelle Glass, Euan Scott Graham, Natasha Lillia Grimsey. El receptor cannabinoide 2 (CB 2 ) señala a través de G-alfa-s e induce la secreción de citoquinas IL-6 e IL-10 en leucocitos primarios humanos  //  ACS Pharmacology & Translational Science. — 2019-10-19. — P.acsptsci.9b00049 . — ISSN 2575-9108 2575-9108, 2575-9108 . -doi : 10.1021/ acsptsci.9b00049 . Archivado desde el original el 20 de octubre de 2019.
  7. ↑ Pacher P., Mechoulam R. ¿La señalización de lípidos a través de los receptores de cannabinoides 2 es parte de un sistema protector? (ing.)  // Prog Lipid Res. : diario. - 2011. - vol. 50 , núm. 2 . - pág. 193-211 . -doi : 10.1016/ j.plipres.2011.01.001 . — PMID 21295074 .
  8. ↑ Begg M, Pacher P, Bátkai S, Osei-Hyiaman D, Offertaler L, Mo FM, Liu J, Kunos G (2005). "Evidencia de nuevos receptores de cannabinoides". Farmacol. ahí _ 106 (2): 133-45. doi : 10.1016/j.pharmthera.2004.11.005 . PMID  15866316 . 
  9. ↑ Ryberg E, Larsson N, Sjögren S, Hjorth S, Hermansson NO, Leonova J, Elebring T, Nilsson K, Drmota T, Greasley PJ (2007). "El receptor huérfano GPR55 es un nuevo receptor cannabinoide" . Hermano J Pharmacol . 152 (7): 1092-1101. doi : 10.1038/sj.bjp.0707460 . PMC2095107  ._ _  Libremente accesiblePMID  17876302 . 
  10. ↑ D; latek; Kolinsky, M; Ghoshdastider, U; Debinsky, A; Bombolewski, R; Plazinska, A; Jozwiak, K; Filipek, S. Modelado de la unión de ligandos a receptores acoplados a proteínas G: cannabinoides CB1, CB2 y adrenérgicos β 2 AR  //  Revista de modelado molecular: revista. - 2011. - vol. 17 , núm. 9 _ - P. 2353-2366 . -doi : 10.1007/ s00894-011-0986-7 . —PMID 21365223 .
  11. ↑ Munro S, Thomas KL, Abu-Shaar M (1993). "Caracterización molecular de un receptor periférico para cannabinoides". naturaleza _ 365 (6441): 61-65. doi : 10.1038/365061a0 . PMID  7689702 . 
  12. ↑ Kyrou I., Valsamakis G., Tsigos C. El sistema endocannabinoide como diana para el tratamiento de la obesidad visceral y el síndrome metabólico   // Ann . Academia de Nueva York. ciencia : diario. - 2006. - noviembre ( vol. 1083 ). - P. 270-305 . doi : 10.1196 / annals.1367.024 . — PMID 17148745 .
  13. ↑ Maurice R. Elphick (2012), La evolución y la neurobiología comparativa de la señalización endocannabinoide , Philosophical Transactions of the Royal Society of London B vol. 367(1607): 3201–3215 , DOI 10.1098/rstb.2011.0394 
  14. ↑ 12 Base de datos PDSP - UNC . Consultado el 11 de junio de 2013. Archivado desde el original el 8 de noviembre de 2013.
  15. ↑ Ligresti, A.; Villano, R.; Allara, M.; Ujvary, EN; Di Marzo, V. Kavalactones y el sistema endocannabinoide: la yangonina de origen vegetal es un nuevo ligando del receptor CB1   // Investigación farmacológica : diario. - 2012. - vol. 66 , núm. 2 . - pág. 163-169 . -doi : 10.1016/ j.phrs.2012.04.003 . —PMID 22525682 .
  16. ↑ Plantilla:Ref patente2
  17. ↑ 1 2 Plantilla:Ref patente2
  18. ↑ Frost JM, Dart MJ, Tietje KR, Garrison TR, Grayson GK, Daza AV, El-Kouhen OF, Yao BB, Hsieh GC, Pai M., Zhu CZ, Chandran P., Meyer MD Indol-3-ilcicloalquilcetonas: efectos de las variaciones de la cadena lateral del indol sustituido en N1 sobre la actividad del receptor cannabinoide CB(2)  //  J. Med. química : diario. - 2010. - enero ( vol. 53 , no. 1 ). - pág. 295-315 . -doi : 10.1021/ jm901214q . —PMID 19921781 .
  19. ↑ 1 2 Aung MM, Griffin G., Huffman JW, Wu M., Keel C., Yang B., Showalter VM, Abood ME, Martin BR Influencia de la longitud de la cadena de alquilo N-1 de los indoles cannabimiméticos sobre CB 1 y CB Unión del receptor  2 (inglés)  // Drug Alcohol Depend: diario. - 2000. - Agosto ( vol. 60 , no. 2 ). - P. 133-140 . - doi : 10.1016/S0376-8716(99)00152-0 . — PMID 10940540 .

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