| Canal iónico dependiente de neurotransmisores, región transmembrana | |
|---|---|
| Canal iónico activado por ligando | |
| Identificadores | |
| Símbolo | Neur_chan_memb |
| Pfam | PF02932 |
| Interpro | IPR006029 |
| PROSITO | PDOC00209 |
| SCOP | 1cek |
| SUPERFAMILIA | 1cek |
| TCDB | 1.A.9 |
| superfamilia OPM | catorce |
| Proteína OPM | 2bg9 |
| Estructuras proteicas disponibles | |
| Pfam | estructuras |
| AP | RCSB AP ; PDBe ; PDBj |
| PDBsum | modelo 3d |
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Los canales iónicos controlados por ligandos , canales iónicos controlados por ligandos o activados por ligandos , también conocidos comúnmente como receptores ionotrópicos , son un grupo de proteínas de canales iónicos transmembrana que permiten que iones como Na + , K + , Ca 2+ y/o Cl - , para pasar a través de una membrana biológica , cambiando la conformación (apertura) en respuesta a la unión de un mensajero químico (es decir, un ligando ), como, por ejemplo, una molécula de neurotransmisor [1] [2] [3] .
Los receptores cis-loop reciben su nombre del ciclo característico que se forma por un enlace disulfuro entre dos residuos de cisteína en el dominio extracelular N-terminal. Forman parte de una gran familia de canales iónicos de ligandos pentaméricos que generalmente no tienen este enlace disulfuro, de ahí su nombre convencional "receptores Pro-loop" [4] [5] .
Los receptores cis-loop tienen elementos estructurales muy conservados, con un gran dominio extracelular (ECD) que contiene una hélice alfa y 10 hebras beta. Después del ECD, cuatro segmentos transmembrana (TMS) están conectados por estructuras de asa intracelular y extracelular [6] . Con la excepción del bucle TMS 3-4, solo tienen entre 7 y 14 residuos. El bucle TMS 3-4 forma la mayor parte del dominio intracelular (ICD) y es la región más variable entre todos estos receptores homólogos. El ICD está determinado por el bucle TMS 3-4 junto con el bucle TMS 1-2 que precede al poro del canal iónico [6] . La cristalización del receptor ha revelado estructuras para algunos miembros de la familia, pero para permitir la cristalización, el bucle intracelular generalmente se ha reemplazado con un conector corto presente en los receptores procarióticos cis-loop, por lo que se desconocen sus estructuras. Sin embargo, este bucle intracelular parece funcionar en la desensibilización, la modulación de la fisiología del canal por fármacos y las modificaciones postraduccionales . Contiene motivos importantes para el movimiento, y el ICD interactúa con las proteínas del andamio para proporcionar la formación de sinapsis inhibidoras [6] .
El canal iónico activado por ligando prototípico es el receptor nicotínico de acetilcolina . Se compone de subunidades de proteínas pentaméricas (generalmente ααβγδ) que incluyen dos sitios de unión de acetilcolina (uno en la interfaz de cada subunidad alfa). En condiciones fisiológicas normales, el receptor necesita exactamente dos moléculas de acetilcolina para abrir el canal [7] . Abrir el canal permite que los iones cargados positivamente se muevan a través de él; en particular, los iones de sodio (Na + ) ingresan al interior de la célula y salen los iones de potasio (K + ).
El receptor de glicina (abreviado como GlyR o GLR) es un receptor del aminoácido neurotransmisor glicina . GlyR es un receptor ionotrópico cis-loop que ejerce su acción a través del flujo de iones de cloruro (Cl - ). Es uno de los receptores inhibidores (inhibidor) más extendidos en el sistema nervioso central y juega un papel importante en varios procesos fisiológicos, especialmente para asegurar la inhibición de la neurotransmisión en la médula espinal y el tronco encefálico [8] .
El receptor puede ser activado por un número de aminoácidos simples, incluyendo glicina, β-alanina y taurina , y puede ser bloqueado selectivamente por el antagonista competitivo de alta afinidad estricnina [9] . La cafeína es un antagonista competitivo de GlyR [10] .
Los receptores de esta familia están dispuestos en cinco subunidades (pentámeros) que rodean un poro central, y cada subunidad consta de cuatro segmentos transmembrana helicoidales α [11] . Actualmente, se conocen cuatro isoformas de la subunidad α (α1-4) GlyR que se requieren para la unión del ligando (GLRA1, GLRA2, GLRA3, GLRA4) y una subunidad β (GLRB).
| Tipo de | Clase | Nombre de las proteínas según la recomendación IUFAR [12] | Gene | títulos anteriores |
|---|---|---|---|---|
| Receptores de serotonina (5-HT) |
5 -HT3 | 5-HT3A 5-HT3B 5-HT3C 5-HT3D 5-HT3E |
HTR3A HTR3B HTR3C HTR3D HTR3E |
5-HT 3A 5-HT 3B 5-HT 3C 5-HT 3D 5-HT 3E |
| Receptor nicotínico de acetilcolina (nAChR) |
alfa | α1 α2 α3 α4 α5 α6 α7 α9 α10 |
CHRNA1 CHRNA2 CHRNA3 CHRNA4 CHRNA5 CHRNA6 CHRNA7 CHRNA9 CHRNA10 |
ACHRA, ACHRD, CHRNA, CMS2A, FCCMS, SCCMS |
| beta | β1 β2 β3 β4 |
CHRNB1 CHRNB2 CHRNB3 CHRNB4 |
CMS2A, SCCMS, ACHRB, CHRNB, CMS1D EFNL3, nAChRB2 | |
| gama | γ | CHRNG | ACHRG | |
| delta | d | CHRND | ACHRD, CMS2A, FCCMS, SCCMS | |
| épsilon | ε | CHRNE | ACHRE, CMS1D, CMS1E, CMS2A, FCCMS, SCCMS | |
| Canales iónicos activados por zinc (ZAC) |
ZAC | ZACN | ZAC1, L2m LICZ, LICZ1 |
| Tipo de | Clase | Nombre de las proteínas según la recomendación IUFAR [12] | Gene | títulos anteriores |
|---|---|---|---|---|
| GABA A | alfa | α1 α2 α3 α4 α5 α6 |
GABRA1 GABRA2 GABRA3 GABRA4 GABRA5 GABRA6 |
EJM, ECA4 |
| beta | β1 β2 β3 |
GABRB1 GABRB2 GABRB3 |
ECA5 | |
| gama | γ1 γ2 γ3 |
GABRG1 GABRG2 GABRG3 |
CAE2, ECA2, FMAMSP3 | |
| delta | d | GABRD | ||
| épsilon | ε | GABRE | ||
| Pi | π | GABRP | ||
| theta | θ | gabriel | ||
| Ro | ρ1 ρ2 ρ3 |
GABRR1 GABRR2 GABRR3 |
GABA C [13] | |
| Receptor de glicina (GlyR) |
alfa | α1 α2 α3 α4 |
GLRA1 GLRA2 GLRA3 GLRA4 |
STE |
| beta | β | GLRB |
Los receptores ionotrópicos de glutamato se unen a moléculas neurotransmisoras: glutamato . Forman tetrámeros y cada subunidad consta de un dominio amino terminal celular externo (ATD, en el que se produce el ensamblaje del tetrámero), un dominio de unión al ligando celular externo (LBD, que se une al glutamato) y un dominio transmembrana (TMD, que forma un canal iónico). ). El dominio transmembrana de cada subunidad contiene tres hélices transmembrana, así como una hélice de media membrana con un bucle de reentrada. La estructura de la proteína comienza con ATD en el extremo N, seguida de la primera mitad de LBD, que se interrumpe con las hélices 1, 2 y 3 de TMD antes de continuar con la segunda mitad de LBD y luego termina con las 4 TMD. hélice en el extremo C-terminal [14] . Esto significa que hay tres enlaces entre TMD y dominios extracelulares. Cada subunidad de tetrámero tiene un sitio de unión para el glutamato formado por dos secciones LBD que forman una forma de concha. Solo es necesario ocupar dos de estos sitios en el tetrámero para abrir el canal iónico. El poro está formado principalmente por una media hélice 2 que se parece a un canal de potasio invertido en estructura .
| Tipo de | Clase | Nombre de las proteínas según la recomendación IUFAR [12] | Gene | Nombre anterior |
|---|---|---|---|---|
| receptor AMPA | GluA | GluA1 GluA2 GluA3 GluA4 |
GRIA1 GRIA2 GRIA3 GRIA4 |
GLU A1 , GluR1, GluRA, GluR-A, GluR-K1, HBGR1 GLU A2 , GluR2, GluRB, GluR-B, GluR-K2, HBGR2 GLU A3 , GluR3, GluRC, GluR-C, GluR-K3 GLU A4 , GluR4 , GluRD, GluR-D |
| Receptor de cainato | GLUK | GluK1 GluK2 GluK3 GluK4 GluK5 |
GRIK1 GRIK2 GRIK3 GRIK4 GRIK5 |
GLU K5 , GluR5, GluR-5, EAA3 GLU K6 , GluR6, GluR-6, EAA4 GLU K7 , GluR7, GluR-7, EAA5 GLU K1 , KA1, KA-1, EAA1 GLU K2 , KA2, KA-2, EAA2 |
| receptor NMDA | Glu N | GluN1 NRL1A NRL1B |
GRIN1 GRINL1A GRINL1B |
GLU N1 , NMDA-R1, NR1, GluRξ1 |
| GluN2A GluN2B GluN2C GluN2D |
GRIN2A GRIN2B GRIN2C GRIN2D |
GLU N2A , NMDA-R2A, NR2A, GluRε1 GLU N2B , NMDA-R2B, NR2B, hNR3, GluRε2 GLU N2C , NMDA-R2C, NR2C, GluRε3 GLU N2D , NMDA-R2D, NR2D, GluRε4 | ||
| GluN3A GluN3B |
GRIN3A GRIN3B |
GLU N3A , NMDA-R3A, NMDAR-L, chi-1 GLU 3B , NMDA-R3B | ||
| 'Huérfano' (receptor huérfano) | (gludo) | GluD1 GluD2 |
RED1 RED2 |
GluRδ1 GluRδ2 |
El receptor de ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico (también conocido como receptor AMPA o receptor de quiscualato) es un receptor de glutamato transmembrana ionotrópico no de tipo NMDA que media la transmisión sináptica rápida en el sistema nervioso central . ( SNC) . ). Los receptores AMPA se encuentran en muchas partes del cerebro y son los receptores más comunes en el sistema nervioso. El tetrámero del receptor AMPA GluA2 (GluR-2) fue el primero de los canales iónicos del receptor de glutamato en cristalizarse [15] .
LigandosReceptor de N-metil-D-aspartato (receptor NMDA ): uno de los tipos de receptor de glutamato ionotrópico, es un canal iónico de ligando dependiente de voltaje que se activa mediante la unión simultánea de glutamato y coagonista (son moléculas de D - serina o glicina ) [16] . Los estudios muestran que el receptor NMDA está involucrado en la regulación de la plasticidad sináptica y la memoria [17] [18] .
Cuando el receptor NMDA es activado por la unión simultánea de dos coagonistas, el canal de cationes se abre, permitiendo que los iones Na + y Ca 2+ ingresen a la célula, a su vez, se produce un aumento en el potencial transmembrana de la célula. Por lo tanto, el receptor NMDA es un receptor excitatorio. En los potenciales de reposo, la unión de los iones divalentes Mg 2+ o Zn 2+ se produce en los sitios de unión extracelulares del receptor, lo que da como resultado el bloqueo del flujo de iones que fluye a través del canal iónico del receptor NMDA. Sin embargo, cuando las neuronas se despolarizan, por ejemplo, por la activación intensa de los receptores AMPA postsinápticos colocalizados, el bloqueo de Mg 2+ dependiente de voltaje se atenúa parcialmente, lo que permite un aumento en la entrada de iones a través de los receptores NMDA activados. La entrada resultante de iones Ca 2+ puede desencadenar varias cascadas de señalización intracelular que, en última instancia, pueden alterar la función neuronal a través de la activación de varias quinasas y fosfatasas [19] .
LigandosLos receptores de kainato , o receptores de ácido kaínico (KAR), son receptores ionotrópicos que pueden activarse por la acción de las moléculas del neurotransmisor glutamato. Originalmente fueron identificados como un tipo específico de receptor a través de su activación selectiva por el agonista kainato , un fármaco aislado de las células del alga roja Digenea simplex . Se clasifican tradicionalmente como un receptor de tipo no NMDA, junto con el receptor AMPA. Los KAR no se comprenden bien debido a su menor distribución en el cerebro que los receptores AMPA y NMDA u otros receptores de glutamato ionotrópicos. Los receptores de kainato postsinápticos están involucrados en la neurotransmisión excitatoria . Los receptores de kainato presinápticos están involucrados en la neurotransmisión inhibidora al modular la liberación del neurotransmisor inhibidor GABA a través de un mecanismo presináptico (inhibición presináptica).
El receptor de kainato consta de cuatro subunidades similares a las de los receptores AMPA y NMDA. En total, se conocen 5 tipos de estas subunidades: GluR5, GluR6, GluR7, KA1 y KA2 [21] .
El canal iónico formado por los receptores de kainato es permeable a los iones de sodio y potasio. La conductancia de los canales receptores de kainato en un canal es similar a la de los canales AMPA, alrededor de 20 picosiemens (2*10 -11 Sm). Sin embargo, el ascenso y descenso de los potenciales postsinápticos generados por el receptor de kainato es más lento que el del receptor AMPA. La permeabilidad al calcio suele ser muy baja, pero varía según las características del segmento M2 [22] .
LigandosAgonistas:
Antagonistas:
Los receptores GABA son un grupo de receptores celulares cuyo agonista endógeno es el ácido γ-aminobutírico (GABA), principal neurotransmisor inhibidor del sistema nervioso de los vertebrados, y se expresan en las interneuronas de la corteza cerebral de animales y humanos. Hay 3 tipos de receptores GABA, dos de los cuales son ionotrópicos, GABA A y GABA C , y uno metabotrópico, GABA B. Los receptores GABA de respuesta rápida son miembros de la familia de canales iónicos activados por ligando con un bucle de cisteína [23] [24] [25] .
Los receptores GABA A son canales de aniones controlados por ligandos. El GABA (ácido gamma-aminobutírico), ligando endógeno para este tipo de receptor, es el principal neurotransmisor inhibidor del sistema nervioso central. Cuando se activa, media el flujo de iones de cloruro Cl - hacia la neurona , mientras se produce la hiperpolarización de la membrana celular. Los receptores GABA A se encuentran en todos los organismos que tienen un sistema nervioso. Debido a su amplia distribución en el sistema nervioso de los mamíferos, desempeñan un papel en casi todas las funciones realizadas por el cerebro [26] .
Varios ligandos pueden unirse específicamente a los receptores GABA A , activando o inhibiendo el canal de cloruro de Cl .
Ligandos:
El receptor GABA A -rho (anteriormente conocido como receptor GABA C ) es una subclase de receptores GABA A compuesta en su totalidad por subunidades rho (ρ). El receptor GABA A , como otros receptores GABA A , se expresa en muchas áreas del cerebro, pero a diferencia de otros receptores GABA A , este receptor se expresa especialmente en la retina [27] .
Entre la gran cantidad de superfamilias de receptores de serotonina, solo uno pertenece a la superfamilia de canales iónicos controlados por ligandos de bucle cis: 5-HT 3 y, por lo tanto, difiere estructural y funcionalmente de todos los demás receptores 5-HT (5-hidroxitriptamina o serotonina). , que son receptores acoplados a proteína G ( GPCR ) [28] [29] [30] . 5-HT 3 es un canal catiónico selectivo, proporciona despolarización y excitación de las neuronas en el sistema nervioso central y periférico [28] . Al igual que con otros canales iónicos controlados por ligandos, el receptor 5-HT 3 consta de cinco subunidades ubicadas alrededor de un poro central conductor de iones que es permeable a los iones de sodio (Na + ), potasio (K + ) y calcio (Ca 2+ ) . La unión del neurotransmisor 5-hidroxitriptamina (serotonina) al receptor 5-HT 3 abre el canal, lo que a su vez conduce a una respuesta excitatoria en las neuronas ( potencial de acción ). Los receptores 5-HT 3 tienen una permeabilidad aniónica baja [28] . En estructura, son más homólogos a los receptores nicotínicos de acetilcolina.
Cuando el receptor es activado por agonistas, el canal catiónico se abre, lo que conduce a los siguientes efectos:
Los canales iónicos dependientes de ATP se abren en respuesta a la unión de moléculas de nucleótidos de ATP [35] . Se forman a partir de trímeros con dos hélices transmembrana por subunidad y ambos terminales (C y N-terminales) ubicados en el lado intracelular. Este tipo de receptores ionotrópicos incluye la familia de receptores de purina P2X. Los receptores P2X están presentes en una variedad de organismos, incluidos los humanos, los vertebrados (mamíferos, aves, anfibios, peces, etc.), los invertebrados (trematodos) y los protozoos (amebas) [36] .
| Tipo de | Clase | Nombre de las proteínas según la recomendación IUFAR [12] | Gene | Nombre anterior |
|---|---|---|---|---|
| receptor P2X | N / A | P2X1 P2X2 P2X3 P2X4 P2X5 P2X6 P2X7 |
P2RX1 P2RX2 P2RX3 P2RX4 P2RX5 P2RX6 P2RX7 |
P2X 1 P2X 2 P2X 3 P2X 4 P2X 5 P2X 6 P2X 7 |
El fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato (PIP 2 ) se une y activa directamente los canales de potasio rectificadores internos (K ir o IRK) [37] . PIP 2 es un lípido de la membrana celular y su papel como ligando del canal iónico representa un nuevo papel para esta molécula [38] [39] . También se han encontrado canales de potasio de rectificación interna en plantas [40] y bacterias [41] .
Los canales iónicos activados por ligandos son probablemente el sitio principal de acción de los anestésicos y el etanol , aunque queda por establecer la evidencia definitiva de este efecto [42] [43] . En particular, los anestésicos actúan sobre los receptores GABA y NMDA en concentraciones similares a las utilizadas en la anestesia clínica [44] .
La memantina está aprobada por la USFDA y la Agencia Europea de Medicamentos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer de moderada a grave [45] y actualmente tiene una recomendación limitada de los Institutos Nacionales de Salud y Atención del Reino Unido para pacientes que no han recibido otras opciones de tratamiento [46] .
La agomelatina , un tipo de fármaco que actúa sobre la vía dual melatonérgica-serotonérgica, ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de la depresión ansiosa en ensayos clínicos [47] [48] y la investigación también sugiere eficacia en el tratamiento de tipos atípicos y melancólicos. de la depresión [49] .
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