Talidomida

talidomida
talidomida
Compuesto químico
IUPAC (±)-2-(2,6-diox-piperidin-3-yl) isoindol-1,3-diona
Fórmula bruta C 13 H 10 N 2 O 4
CAS 50-35-1
PubChem 5426
banco de drogas 01041
Compuesto
Clasificación
Farmacol. Grupo sedantes
ATX L04AX02
Métodos de administración
oralmente
Otros nombres
Tenazadrina, Contergan, Talidomida, Softenona
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La talidomida  es un fármaco sedante - hipnótico que se hizo ampliamente conocido por su teratogenicidad luego de que se descubriera que entre 1956 y 1962 en varios países del mundo, según diversas estimaciones, de 8.000 a 12.000 niños nacieron con malformaciones congénitas por el hecho de que las madres tomaron medicamentos de talidomida durante el embarazo. La tragedia de la talidomida obligó a muchos países a reconsiderar su práctica actual de concesión de licencias de medicamentos, endureciendo los requisitos para los medicamentos autorizados.

La talidomida fue prohibida pero aprobada nuevamente por la FDA en 1998 para el tratamiento de la lepra [1] , pero la Organización Mundial de la Salud no recomienda su uso para este fin debido al posible abuso de distribución [2] .

Propiedades

Según las propiedades físicas, la talidomida es un polvo cristalino blanco, insípido e inodoro. Es insoluble en éter y gasolina , poco soluble en agua, metanol , etanol y ácido acético [3] . La talidomida es un derivado del ácido glutámico , su molécula consta de dos componentes: ftalimida y glutarimida . El punto de fusión de la talidomida es de 271 °C [4] . La molécula de talidomida puede existir en forma de dos isómeros ópticos: dextrorrotatorio y levorrotatorio [5] .

Historia

Desarrollo e introducción al mercado

En 1954, la compañía farmacéutica alemana Chemie Grünenthal estaba realizando una investigación para desarrollar una forma económica de producir antibióticos a partir de péptidos . En el curso de la investigación, los empleados de la empresa obtuvieron un fármaco al que llamaron talidomida ( Thalidomid ), tras lo cual comenzaron a estudiar sus propiedades para determinar el alcance de su aplicación.  

Inicialmente, se suponía que la talidomida se usaría como anticonvulsivo , pero los primeros experimentos en animales demostraron que el nuevo fármaco no tiene tales propiedades. Sin embargo, se encontró que una sobredosis de la droga no mató a los animales de experimentación, lo que dio motivos para considerar que la droga era inofensiva.

En 1955, Chemie Grünenthal envió informalmente muestras gratuitas de la droga a varios médicos en Alemania y Suiza .

Las personas que tomaron la droga notaron que, aunque no muestra propiedades anticonvulsivas, tiene un efecto calmante e hipnótico. Las personas que tomaron la droga dijeron que experimentaron un sueño "natural" profundo que duró toda la noche. [6]

La acción de la droga impresionó a muchos terapeutas , un agente sedante e hipnótico seguro se destacó en el contexto de las pastillas para dormir existentes. La seguridad de una sobredosis (accidental o intento de suicidio ) de la droga se enfatizó aún más cuando se promocionó este producto en el mercado.

Aunque el fármaco tenía efectos similares en los seres humanos, era necesario demostrar que era eficaz para poder obtener la licencia. Sin embargo, la droga no tuvo un efecto sedante en los animales, por lo que los representantes de la empresa Chemie Grünenthal tuvieron que hacer una jaula especial para la demostración, que sirvió para medir los más mínimos movimientos de los animales de experimentación. De esta forma, los representantes de Chemie Grünenthal pudieron convencer a la comisión de que, a pesar de que los ratones estaban despiertos después de tomar la droga, sus movimientos se ralentizaron en mayor medida que en los animales a los que se les inyectaron otros sedantes. Durante la demostración, los representantes de la empresa destacaron principalmente el hecho de que el medicamento es absolutamente seguro, lo que permitió obtener una licencia para la producción y distribución del medicamento. [6]

En 1957, la droga fue lanzada oficialmente a la venta en Alemania por Chemie Grünenthal (ahora Grünenthal GmbH) bajo el nombre de Contergan , en abril de 1958 en el Reino Unido fue lanzada por Distillers Company bajo el nombre de Distaval . Además, la talidomida se ha comercializado en medicamentos para una amplia variedad de afecciones, como Asmaval  para el asma , Tensival  para la presión arterial alta , Valgraine  para la migraña . En total, la talidomida salió a la venta en 46 países de Europa, Escandinavia, Asia, África, América del Sur, donde se produjo con 37 nombres diferentes. No se han realizado estudios independientes adicionales del fármaco en ningún país.

En agosto de 1958, alguien recibió una carta de Chemie Grünenthal que decía que "la talidomida es la mejor medicina para las madres embarazadas y lactantes " . Este punto se reflejó casi inmediatamente en la publicidad del fármaco en Reino Unido por parte de Distiller , a pesar de que ni la empresa alemana Chemie Grünenthal ni la inglesa Distiller realizaron estudios del efecto del fármaco en el feto . La talidomida se ha utilizado con éxito para eliminar los síntomas desagradables asociados con el embarazo , como el insomnio, la ansiedad y las náuseas matutinas. [6] [7]

A partir de 1959, Chemie Grünenthal comenzó a recibir cartas que informaban sobre neuritis periférica y otros efectos secundarios del medicamento. Hubo opiniones de que el medicamento debería venderse solo con receta médica. A pesar de esto, la talidomida siguió siendo la más vendida en algunos países, solo detrás de la aspirina en términos de ventas . La política de la empresa ha sido negar la asociación de Contergan con la neuritis periférica, y Chemie Grünenthal se ha resistido obstinadamente a los intentos de limitar las ventas del fármaco.

El 8 de septiembre de 1960, la empresa estadounidense Richardson-Merrell presentó la talidomida a la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos ( FDA ) con el nombre de Kevadon .  Las leyes americanas de la época para la concesión de licencias de medicamentos exigían únicamente la seguridad de su uso. Las mismas leyes permitieron el uso de ensayos clínicos de un fármaco antes de la concesión de la licencia, lo que permitió a Richardson-Merrell distribuir más de 2,5 millones de tabletas a 20.000 pacientes a través de 1.267 médicos. El fármaco fue aprobado por una mayoría de médicos que lo consideraron seguro y útil, lo que reflejaron en sus informes. Sin embargo, el Dr. Francis O. Kelsey , designado por la FDA para supervisar la autorización del fármaco, no quedó impresionado con los resultados de esta prueba. Uno de los principales factores que influyó en la decisión de Kelsey fue que Richardson-Merrell era consciente del riesgo de desarrollar neuritis, pero guardó silencio al respecto en el informe a la FDA . Francis O. Kelsey, a pesar de la fuerte presión de Richardson-Merrell , no aprobó Kevadon y no entró en el mercado estadounidense.

Para 1961, la talidomida se había convertido en el sedante más vendido en Alemania. [6]

Tragedia

El 25 de diciembre de 1956, en la ciudad de Stolberg , nació una hija sin orejas en la familia de un empleado de la empresa Chemie Grünenthal . Este trabajador le estaba dando a su esposa embarazada una talidomida no oficial que había tomado en el trabajo. En ese momento, nadie vio una conexión entre tomar el medicamento y una malformación del feto, la aparición de niños con defectos físicos congénitos se observó repetidamente antes. Sin embargo, después de la introducción de la talidomida en el mercado, el número de niños que nacieron con deformidades congénitas aumentó drásticamente. En 1961, el pediatra alemán  Hans-Rudolf Wiedemann llamó la atención pública sobre este problema [8] , describiéndolo como una epidemia.

A fines de 1961 , casi al mismo tiempo, el profesor Lenz ( W. Lenz alemán  ) en Alemania y el Dr. McBride ( McBride inglés ) en Australia revelaron una conexión entre el aumento del número de defectos de nacimiento en los recién nacidos y el hecho de que las madres de estos niños estaban tomando talidomida al principio del embarazo.  

El 16 de noviembre de 1961, Lenz comunicó sus sospechas a Chemie Grünenthal por teléfono. El 18 de noviembre se publicó una carta en el periódico Welt am Sonntag en la que describía más de 150 casos de anomalías congénitas en recién nacidos y los relacionaba con madres que tomaban talidomida en las primeras etapas del embarazo. El 26 de noviembre, bajo la presión de la prensa y las autoridades alemanas, Chemie Grünenthal comenzó a retirar la talidomida del mercado alemán, notificando a Richardson-Merrell , cuyos productos ya se habían extendido a Sudamérica. Al mismo tiempo, Chemie Grünenthal siguió negando la conexión entre la epidemia y la droga que producía.

El 2 de diciembre, Distillers anunció la retirada del fármaco de los mercados en una carta abierta publicada en las revistas inglesas The Lancet y British Medical Journal .

En diciembre de 1961, se publicó una carta de William McBride en The Lancet , en la que también describía sus observaciones sobre la asociación de la talidomida con defectos de nacimiento en bebés. Después de eso, la droga comenzó a retirarse de los estantes en otros países. La confirmación de las palabras de Lenz y McBride comenzó a llegar desde diferentes países, la situación recibió amplia publicidad en los periódicos, la radio y la televisión, sin embargo, a pesar de esto, el medicamento estaba disponible para su compra en algunas farmacias incluso seis meses después de los primeros informes. . En Italia y Japón, la droga se vendió incluso 9 meses después de la publicidad.

A principios de 1962, Lenz supuso que, desde 1959, habían nacido en Alemania aproximadamente 2000-3000 niños víctimas de la talidomida [ 9 ] . En total, según diversas estimaciones, como consecuencia del uso de la talidomida, aproximadamente 40.000 personas sufrieron neuritis periférica, de 8.000 a 12.000 recién nacidos nacieron con deformidades físicas, de los cuales solo unos 5.000 no fallecieron a temprana edad, quedando discapacitados por vida. Uno de esos niños fue el famoso cantante alemán Thomas Quasthoff .

Litigios

República Federal de Alemania

A partir de finales de 1961 empezaron a llegar a la fiscalía de Aquisgrán las primeras acusaciones contra Chemie Grünenthal , y no fue hasta 1968 cuando finalmente se prepararon los expedientes de 972 páginas. El 27 de mayo de 1968 se inició un juicio en el que los demandados eran siete representantes de la empresa Chemie Grünenthal , a quienes se acusaba de haber permitido la entrada al mercado de un peligroso producto médico, que no había sido debidamente probado y que había causado daños corporales a una importante numero de niños. La compañía también fue acusada no solo de no responder adecuadamente a las críticas negativas recibidas sobre el medicamento, sino también de hacer esfuerzos para silenciar esta información.

El 18 de diciembre de 1970 se celebró la última vista judicial de este caso, en la que se decidió archivar el caso en relación con la obligación propuesta el 10 de abril de 1970 por Chemie Grünenthal de pagar una indemnización de 100.000.000  marcos alemanes a los niños afectados por la acción de la talidomida. El tribunal dictaminó que, dado todo el sistema de producción y distribución de medicamentos, esto le puede pasar a cualquier compañía farmacéutica, y la primera prioridad es cambiar el sistema existente y no culpar de la tragedia a unas pocas personas.

El 17 de diciembre de 1971, el Ministerio de Sanidad alemán fundó el fondo Hilfswerk für Behinderte Kinder , cuya tarea era pagar indemnizaciones a los afectados por la acción de la talidomida. Los pagos comenzaron en 1972 e inicialmente eran bastante pequeños, alrededor de 10.000 marcos alemanes , pero luego aumentaron, alcanzando los 100.000 a 180.000 marcos alemanes . El monto del pago a un niño en particular dependía del grado de daño causado por la droga. Los pagos mensuales por hijo ascendían a 100 - 450 marcos alemanes , posteriormente el monto del pago mensual se recalculó y aumentó varias veces (en 1976 , 1977 , 1980 y 1991 ). A comienzos de 1992, se habían pagado aproximadamente 538.000.000 de marcos alemanes como compensación del fondo, y 2.866 personas habían recibido compensación . Estos pagos, a diferencia de los pagos de Chemie Grünenthal , sólo afectaban a los residentes de la RFA.

Reino Unido

Entre 1962 y 1966, 70 padres y tutores de niños afectados por la talidomida presentaron demandas contra Distillers por negligencia y demandas por daños y perjuicios. Además, se han presentado varias demandas por parte de personas que afirman haber desarrollado neuritis periférica como efecto secundario de la talidomida. La empresa ha iniciado negociaciones para resolver los problemas de las reclamaciones sin llevar los casos a los tribunales. En 1968 , en particular, se resolvieron 65 casos de 70 relativos a niños. Se ofreció a los padres o tutores de los niños retirar la demanda por negligencia a cambio de recibir el 40% de la cantidad que podrían haber recibido en caso de que la demanda terminara con éxito. Así, en 1968 se retiraron 58 reclamaciones por las que la empresa pagó 1.000.000 de libras esterlinas  . Después de que el tribunal permitió la presentación de reclamaciones en este caso, incluso después de la expiración del período de tres años determinado por la ley, comenzaron a llegar nuevas reclamaciones, de las cuales 389 permanecieron sin resolver en 1971. En todas estas reclamaciones, Distillers trató de negociar con los demandantes, sin llevar el caso ante el tribunal. Además, se crearon dos listas de querellantes: Lista X  , los que pudieron probar que fueron víctimas de la talidomida, y Lista Y  , los que no pudieron aportar pruebas concluyentes.

En 1971, Distillers anunció la decisión de establecer un fondo fiduciario para ayudar a los niños con discapacidades congénitas y, en septiembre, se completó el proyecto de fondo de 3.250.000 libras esterlinas . El proyecto preveía el pago de este monto como indemnización por diez años (sin contar la indemnización que se pagó por separado por reclamaciones a favor de los niños de la categoría X ).

El 24 de septiembre de 1972, The  Sunday Times publicó un artículo titulado "Nuestros hijos de la talidomida son causa de desgracia nacional", repasando los pasos dados por Distillers para resolver la situación y señalando que la compensación propuesta no podía ser equiparable al daño causado. a las familias inglesas. Además, el artículo establecía que el monto de la compensación de 3.250.000 libras esterlinas, en comparación con la facturación anual de la empresa de 64,8 millones de libras esterlinas y los activos de 421 millones de libras esterlinas, era insignificante. El artículo causó una amplia resonancia, se levantó una ola de interés por este tema en los medios, en relación con lo cual Distillers aumentó el tamaño estimado del fondo a 5.000.000 de libras esterlinas . [7]

Además, Distillers habló con el Fiscal General y afirmó que este artículo, así como otras referencias de prensa a las circunstancias de este caso, son una manifestación de desacato a la corte, ya que el caso aún no ha terminado y tales publicaciones pueden empujar a los jueces. para tomar una decisión sesgada. En noviembre de 1972, la Corte Suprema, a pedido del Fiscal General, promulgó una prohibición oficial de estas publicaciones. Times Newspapers Ltd presentó una apelación y consideró injusta la prohibición de los deberes directos de los periodistas. El Tribunal de Apelación revocó la decisión del Tribunal Supremo, pero el 18 de julio de 1973 la Cámara de los Lores renovó la prohibición de publicaciones, y permaneció en vigor hasta el 23 de junio de 1976 [10] .

Sin embargo, la presión pública continuó y, en diciembre de 1972, la empresa propuso un nuevo proyecto de fondo fiduciario de 20 000 000 £ con pagos a lo largo de 7 años [11] .

El 10 de agosto de 1973, se fundó Thalidomide Children's Trust para apoyar a los niños discapacitados cuyas madres tomaron talidomida al principio del embarazo. El gobierno del Reino Unido ha eximido de impuestos los pagos a los niños víctimas de la tragedia de la talidomida.

Dado que una parte importante de los reclamos se retiró debido a un acuerdo sobre el pago de una indemnización, no se inició ningún proceso penal y ninguno de los representantes de Distillers fue responsabilizado por lo sucedido.

Otros países

En Japón , la talidomida fue comercializada por Dainippon Pharmaceutical Company . No retiró finalmente sus preparados de talidomida ( Isomin y Proban-M ) del mercado hasta el 13 de septiembre de 1962 [12] , casi 10 meses después de que Contergan fuera retirado del mercado en Alemania. Las víctimas de la talidomida en Japón fueron 309 niños. En un litigio entre Dainippon y el Ministerio de Salud de Japón, el 26 de octubre de 1974 se llegó a un acuerdo para pagar una indemnización monetaria a las familias en las que nacieran niños con anomalías provocadas por la acción de la talidomida. Según el Dr. Lentz, quien estuvo directamente involucrado en el juicio, los pagos recibidos por los niños japoneses fueron "significativamente más altos que los pagos en otros países".

Se han establecido fondos similares en otros países. El único país donde no existía tal fondo era Italia .

En los Estados Unidos , la historia de la talidomida también provocó una revisión y un endurecimiento de los requisitos de licencia de medicamentos, lo que resultó en la adición a la  Ley Federal de Alimentos, Medicamentos y Cosméticos en 1962 del requisito de presentar evidencia de la efectividad del producto con licencia. [13] [14]

Vuelta al mercado

En 1964, en el Hospital Hadassah de Jerusalén , Jacob Sheskin buscaba un fármaco que pudiera ayudar a un enfermo terminal que padecía severos procesos inflamatorios provocados por la lepra . Entre los suministros del hospital, encontró talidomida. El médico sabía que la droga estaba prohibida, pero como el paciente sufría de un dolor insoportable, no podía dormir normalmente durante varias semanas y en realidad estaba condenado, Sheskin decidió darle al paciente esta droga, después de tomarla, el paciente finalmente pudo dormir. Después de 20 horas de sueño, el paciente pudo ponerse de pie por sí mismo por primera vez, y luego de la administración posterior de talidomida, su salud comenzó a mejorar. El mismo efecto de tomar el medicamento se observó en otros seis pacientes con síntomas similares. Posteriormente, el médico realizó una serie de estudios en Venezuela , cuyos resultados arrojaron que de 173 pacientes que tomaron el fármaco, el 92% se curaron por completo. Otros estudios realizados por la Organización Mundial de la Salud en 4552 pacientes con lepra mostraron una mejora del 99% en el estado de salud. Por lo tanto, había requisitos previos para el regreso de la droga al mercado.

El citólogo estadounidense Judah Folkman fue uno de los primeros en sugerir que para detener el desarrollo de un tumor maligno en el cuerpo, primero es necesario suprimir su suministro de sangre. Durante mucho tiempo, el científico trabajó en la creación de un fármaco oral eficaz que suprimiera la angiogénesis [15] .

El profesor de oftalmología Robert D'Amato , que trabajó de 1992 a 1994 en el laboratorio de Folkman en la Universidad de Harvard , sugirió que la teratogenicidad de la talidomida se debía a sus propiedades antiangiogénicas. Durante los ensayos en pollos y conejos, la talidomida demostró ser un fármaco que puede reducir significativamente la angiogénesis , lo que dio motivos para considerar la posibilidad de utilizar el fármaco en el tratamiento de enfermedades oncológicas graves [16] .

En 1997, el profesor Bart Barlogie probó la eficacia de la talidomida contra el cáncer . Dio talidomida a 169 pacientes en el Centro de Investigación del Cáncer de Arkansas que no respondían a la quimioterapia ni a los trasplantes de médula ósea [17] . En la mayoría de los pacientes, el desarrollo de tumores malignos se ralentizó, 18 meses después del inicio de los estudios, la mitad de estos pacientes aún estaban vivos, al contrario de las estadísticas habituales. Después de un estudio de dos años sobre el fármaco en 1999, Barlogi hizo una declaración oficial de que la talidomida puede ayudar incluso a los pacientes con mieloma múltiple que no se ven afectados por las terapias estándar [18] .

En la década de 1990, los científicos del laboratorio de la profesora estadounidense Gilla Kaplan [19] junto con el Dr. David Stirling comenzaron a participar activamente en la investigación sobre la talidomida [ 20 ] . Se descubrió que la talidomida y los análogos descubiertos en el curso de su estudio pueden usarse de manera efectiva en el tratamiento de muchas enfermedades graves, incluidas la tuberculosis y el SIDA .

El 16 de julio de 1998, la FDA aprobó la talidomida como tratamiento para la lepra [21] . A medida que la FDA impuso condiciones adicionales a la concesión de licencias de medicamentos tras la epidemia de talidomida, los fabricantes tuvieron que desarrollar un sistema complejo de seguridad y educación, que incluía una supervisión estricta de los médicos y pacientes que los recetaban. En particular, se requiere que los pacientes usen la anticoncepción más mejorada y se les prohíbe donar sangre y esperma .

Efectos negativos de la talidomida en el cuerpo

Efectos teratogénicos

La talidomida es más peligrosa en las primeras etapas del embarazo. El período crítico para el feto es de 34 a 50 días después de la última menstruación en una mujer (de 20 a 36 días después de la concepción). La probabilidad de un niño con deformidades físicas aparece después de tomar una sola tableta de talidomida en este período de tiempo.

El daño fetal causado por la talidomida afecta a una amplia variedad de partes del cuerpo. Entre las manifestaciones externas más comunes están los defectos o ausencia de las extremidades superiores o inferiores, la ausencia de aurículas, defectos en los ojos y músculos mímicos. Además, la talidomida afecta la formación de órganos internos, dañando el corazón , el hígado , los riñones , los sistemas digestivo y genitourinario , y también puede provocar en algunos casos el nacimiento de niños con retraso mental, epilepsia , autismo . Los defectos de las extremidades se denominan focomelia y amelia (la traducción literal del griego es “extremidad de foca” y “falta de extremidad”, respectivamente), que aparecen como una especie de aletas de foca en lugar de una extremidad o su ausencia casi total.

Según los datos recogidos por Lenz, cerca del 40% de los recién nacidos expuestos al fármaco durante la etapa fetal morían antes de cumplir un año. Algunas influencias destructivas (particularmente aquellas que afectan el sistema reproductivo del niño ) pueden no manifestarse hasta muchos años después del nacimiento y solo pueden revelarse como resultado de un análisis cuidadoso.

Mecanismo de efectos teratogénicos

La molécula de talidomida puede existir en forma de dos isómeros ópticos, dextrorrotatorio y levorrotatorio [22] . Uno de ellos proporciona el efecto terapéutico de la droga, mientras que el segundo es la causa de sus efectos teratogénicos. El isómero teratogénico impide el crecimiento de los vasos sanguíneos fetales necesarios para la rápida proliferación de sus células [23] . Este isómero se incrustó en el ADN celular en sitios ricos en enlaces GC e interfiere con el proceso normal de replicación del ADN necesario para la división celular y el desarrollo embrionario. .

Dado que los enantiómeros de la talidomida pueden pasar entre sí en el cuerpo, una preparación que consta de un solo isómero purificado no resuelve el problema de los efectos teratogénicos.

Otros efectos secundarios

Además de los efectos sobre el feto, tomar talidomida también puede afectar negativamente a la persona que toma el medicamento. Los efectos secundarios pueden incluir debilidad, dolor de cabeza, somnolencia, mareos, irregularidades menstruales, fiebre. En algunos casos, tomar talidomida puede provocar el desarrollo de neuritis periférica [24] .

Aplicación en la medicina moderna

La talidomida se usa actualmente para tratar la lepra , así como el mieloma múltiple [25] y otros cánceres graves. El uso de la droga está regulado por el Programa de Gestión de Riesgos de Pharmion (PRMP) [26] . El efecto terapéutico de la talidomida se asocia con su oposición al crecimiento de vasos sanguíneos que suministran células que se multiplican rápidamente, perjudiciales para las células fetales normales, pero útiles en la lucha contra las células cancerosas [23] .

Reflexión en la cultura

En 1984, Arthur Hailey publicó la novela Strong Medicine . La trama se basó en la historia del desarrollo, distribución y posterior prohibición de la talidomida. La protagonista de la novela, como la Dra. Frances O. Kelsey, enfrentó una intensa presión para hacerse más pruebas de detección de drogas.

Volumen "And Fate Always Hides" de la novela Ecstasy de Irvine Welsh . Tres historias de amor y química ” está dedicada a los niños tenazadrinos. El autor crea una historia alternativa en la que los personajes principales se vengan del creador y de los principales involucrados en el desarrollo y promoción de la droga.

El arco de la temporada 5 de la serie dramática histórica Call the Midwife se centra en la tragedia de la talidomida.

Véase también

Notas

  1. ↑ Sheryl Gay Stolberg . Talidomida aprobada para tratar la lepra, con otros usos vistos  (17 de julio de 1998). Archivado desde el original el 3 de diciembre de 2020. Consultado el 8 de enero de 2012.
  2. ↑ Uso de talidomida en la lepra . OMS: eliminación de la lepra . OMS. Consultado el 22 de abril de 2010. Archivado desde el original el 29 de septiembre de 2010.
  3. ↑ William G. McBride. Embriopatía por talidomida  : [ ing. ] // Teratología. - 1977. - T. 16, N° 1. - S. 79-82. -doi : 10.1002/ tera.1420160113 .
  4. ↑ S. FABRO, RL SMITH & RT WILLIAMS. Toxicidad y teratogenicidad de los isómeros ópticos de la talidomida // Naturaleza. - 1967. - T. 215, N° 296. - doi : 10.1038 / 215296a0 .
  5. ↑ Talidomida Pharmion  . Pharmion Pty Ltd. Consultado el 28 de noviembre de 2015. Archivado desde el original el 31 de octubre de 2020.
  6. ↑ 1 2 3 4 La carrera esquizofrénica de una "droga monstruosa" (enlace no disponible) . Consultado el 14 de diciembre de 2007. Archivado desde el original el 2 de febrero de 2007. 
  7. ↑ 1 2 The Sunday Times v. Reino Unido . Consultado el 4 de diciembre de 2007. Archivado desde el original el 7 de enero de 2008.
  8. ↑ Hans-Rudolf Wiedemann . Consultado el 23 de noviembre de 2007. Archivado desde el original el 23 de noviembre de 2007.
  9. ↑ Lenz W. Talidomida y anomalías congénitas. Lancet 1962; 1:45.
  10. ↑ The Sunday Times v Reino Unido. Sentencia de 26 de abril de 1979  (enlace inaccesible)
  11. ↑ Historia de la talidomida del Reino Unido: acuerdos (compensación) (enlace descendente) . Consultado el 4 de diciembre de 2007. Archivado desde el original el 7 de enero de 2008. 
  12. ↑ Historia de las crisis de salud pública en Japón . Consultado el 5 de diciembre de 2007. Archivado desde el original el 7 de enero de 2008.
  13. ↑ Tecnología de la información y farmacovigilancia en EE . UU . Consultado el 28 de noviembre de 2014. Archivado desde el original el 6 de diciembre de 2014.
  14. ↑ Hitos en la historia de las leyes de alimentos y medicamentos de EE . UU . Consultado el 10 de diciembre de 2007. Archivado desde el original el 21 de mayo de 2009.
  15. ↑ Cáncer muerto de hambre . Consultado el 10 de diciembre de 2007. Archivado desde el original el 25 de diciembre de 2011.
  16. ↑ Robert D'Amato, MD, PhD (enlace no disponible) . Consultado el 5 de diciembre de 2007. Archivado desde el original el 13 de diciembre de 2014. 
  17. ↑ La talidomida continúa su regreso contra el mieloma múltiple  (enlace descendente)
  18. ↑ El equipo de televisión japonés entrevista a Bart Barlogie, MD, Ph.D. de la UAMS. (enlace no disponible) . Consultado el 10 de diciembre de 2007. Archivado desde el original el 7 de enero de 2008. 
  19. ↑ Gilla Kaplan, Doctora en Filosofía. (enlace no disponible) . Consultado el 5 de diciembre de 2007. Archivado desde el original el 27 de junio de 2003. 
  20. ↑ Celgene: The Pharmaceutical Phoenix (enlace no disponible) . Consultado el 5 de diciembre de 2007. Archivado desde el original el 20 de junio de 2010. 
  21. ↑ Revisión de supervisión de NDA 20-785 . Consultado el 5 de diciembre de 2007. Archivado desde el original el 6 de septiembre de 2005.
  22. ↑ Soldatenkov A. T. Fundamentos de Química Orgánica de Sustancias Medicinales . - M. : Química, 2001. - S.  11 . — 192 págs. — ISBN 5-7245-1184-3 .
  23. ↑ 1 2 A. Rulev (Doctor en Ciencias Químicas), V. Eremin (Doctor en Ciencias Físicas y Matemáticas). Fantasías estereoquímicas de van't Hoff // Ciencia y vida . - 2020. - Nº 9 . - art. 57 .
  24. ↑ Tratamiento con talidomida (enlace inaccesible) . Fecha de acceso: 6 de diciembre de 2007. Archivado desde el original el 29 de febrero de 2008. 
  25. ↑ Singhal S. , Mehta J. , Desikan R. , Ayers D. , Roberson P. , Eddlemon P. , Munshi N. , Anaissie E. , Wilson C. , Dhodapkar M. , Zeddis J. , Barlogie B. Actividad antitumoral de talidomida en mieloma múltiple refractario.  (Inglés)  // La revista de medicina de Nueva Inglaterra. - 1999. - vol. 341, núm. 21 . - Pág. 1565-1571. -doi : 10.1056 / NEJM199911183412102 . —PMID 10564685 .
  26. ↑ Paseos en talidomida de nuevo (enlace no disponible) . Consultado el 6 de diciembre de 2007. Archivado desde el original el 11 de mayo de 2013. 

Enlaces