| tocilizumab | |
|---|---|
| Compuesto químico | |
| CAS | 375823-41-9 |
| banco de drogas | 06273 |
| Compuesto | |
| Clasificación | |
| Farmacol. Grupo | inmunosupresores |
| ATX | L04AC07 |
| CIE-10 | M06.9 _ |
| Otros nombres | |
| actemra | |
Tocilizumab , también conocido como atlizumab , es un fármaco inmunosupresor . Se utiliza principalmente para tratar la artritis reumatoide (AR) y la artritis idiopática juvenil sistémica, una forma grave de artritis en los niños. Es un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante contra el receptor de interleucina-6 (IL-6R) de la subclase IG g1 [1] . La interleucina 6 (IL-6) es una citocina que juega un papel importante en la respuesta inmunitaria y está implicada en la patogenia de muchas enfermedades, como las enfermedades autoinmunes , el mieloma múltiple y el cáncer de próstata. En 2017, la FDA aprobó tocilizumab para el tratamiento del síndrome de liberación de citoquinas [2] [3] .
Tocilizumab se une a los receptores solubles y de membrana para la interleucina-6, evitando que la IL-6 ejerza un efecto proinflamatorio [4] .
El fármaco se administra mensualmente por vía intravenosa . La infusión dura alrededor de una hora [5] . En octubre de 2013 se aprobó una formulación alternativa para inyección subcutánea [6] .
El tocilizumab se utiliza para tratar la artritis reumatoide (AR) de moderada a grave en combinación con metotrexato [7] [8] cuando otros fármacos, como los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARME) y los bloqueadores del TNF-alfa , no han sido eficaces o tolerados. Puede usarse como monoterapia para pacientes que no toleran el metotrexato. El fármaco retarda la progresión de la enfermedad y puede mejorar la condición física de los pacientes [9] .
Tocilizumab está aprobado a 8 mg/kg cada cuatro semanas en muchos países y regiones, incluidos EE. UU., Japón, Suiza y Europa. Según los datos de eficacia, parece tener una eficacia comparable a la de otros productos biológicos actualmente aprobados para el tratamiento de la artritis reumatoide (AR). Tocilizumab también retrasa la progresión radiológica de la AR. Por lo tanto, tocilizumab es una posible opción terapéutica para los pacientes con AR activa que han fracasado con los tratamientos actuales, incluido el metotrexato y, en algunos casos, los productos biológicos anti-TNF. El régimen y la administración de cuatro semanas lo convierten en una opción atractiva para los pacientes que desean inyectarse con menos frecuencia. Hay varios problemas de seguridad con tocilizumab que requieren una investigación más profunda y continua, incluidas infecciones, cambios en los niveles de colesterol y otros. Se necesitan estudios de seguridad más amplios para abordar estos problemas de seguridad [10] .
El tratamiento de la artritis idiopática juvenil sistémica es similar al de la AR: tocilizumab se combina con metotrexato si este último no es tolerado. Se ha establecido la seguridad y la eficacia generales para niños de dos años de edad y mayores [11] .
En 2011, la FDA de EE . UU. aprobó tocilizumab para el tratamiento de una enfermedad huérfana , la artritis idiopática juvenil sistémica activa (SIIA), una forma rara y grave de artritis que afecta a los niños [12] .
En Japón, el tocilizumab también está aprobado para el tratamiento de la enfermedad de Castleman [7] [13] , un raro tumor benigno de las células B.
Los primeros informes de casos sugieren que el tocilizumab puede ser eficaz en la neuromielitis óptica refractaria (NMO, enfermedad de Devic) [14] [15] [16] [17] .
La oftalmopatía tiroidea es una condición común. La oftalmopatía tiroidea es una enfermedad autoinmune, lo que significa que el propio sistema inmunitario de una persona ataca y daña el ojo y la cuenca del ojo (órbita). Actualmente, el tratamiento de la oftalmopatía tiroidea incluye glucocorticosteroides, radiación y tratamiento quirúrgico. Estos tratamientos pueden tener importantes efectos secundarios no deseados. Tocilizumab es un fármaco que suprime el sistema inmunitario. Se utiliza para tratar otras enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide y la artritis idiopática juvenil sistémica. Tocilizumab se usa para tratar a personas con oftalmopatía tiroidea y se ha informado que funciona.
Los investigadores Cochrane no encontraron ningún estudio completo que cumpliera con el estándar para su inclusión en esta revisión [18] [19] .
En mayo de 2017, la FDA aprobó tocilizumab para el tratamiento de la arteritis de células gigantes (temporal) [20] .
Tocilizumab fue aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) el 30 de agosto de 2017 para el tratamiento del síndrome de liberación de citoquinas inducido por células T CAR , con eficacia comprobada y efectos secundarios mínimos en cientos de pacientes [21] [22] [ 3] .
Los datos preliminares del ensayo indicaron que tocilizumab puede ser eficaz para mejorar los resultados en pacientes gravemente afectados por el virus SARS-CoV-2 ; sin embargo, los resultados completos aún están pendientes [23] . Hay evidencia de que tocilizumab puede conducir a menos muertes, estadías hospitalarias más cortas (IC) y menos dependencia del soporte de signos vitales en la mitad de los casos graves de COVID-19 [24] .
El uso de Tocilizumab en covid ha sido confirmado como efectivo en el estudio RECOVERY [25] .
En los ensayos clínicos, las infecciones de las vías respiratorias superiores (más del 10 % de los pacientes), la nasofaringitis ( resfriado común ), el dolor de cabeza y la presión arterial alta (al menos el 5 % de los casos) son las más frecuentes. En el 5% de los pacientes, se observa un aumento en el nivel de alanina aminotransferasa , pero en la mayoría de los casos esto no se acompaña de ningún síntoma. Los niveles de colesterol suelen estar elevados [26] . Los efectos secundarios menos comunes incluyeron mareos, diversas infecciones y reacciones en la piel y las mucosas , como erupciones cutáneas leves, gastritis y úlceras bucales. Las reacciones raras pero graves fueron perforación gastrointestinal (0,26 % a los seis meses) y anafilaxia (0,2 %) [27] .
No hay interacciones definidas con otras drogas. Los niveles plasmáticos de simvastatina disminuyeron en un 57 % después de una dosis única de tocilizumab, pero se desconoce si esto tiene importancia clínica. Un posible mecanismo es que los niveles elevados de IL-6 en pacientes con AR suprimen la biosíntesis de varias enzimas del citocromo P450 , específicamente CYP1A2 , CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4 . Tocilizumab reduce los niveles de IL-6 y, por lo tanto, normaliza los niveles de citocromo, aumentando el metabolismo de la simvastatina (y posiblemente de otros fármacos metabolizados por el citocromo) [27] .
Entre otras funciones, la interleucina 6 (IL-6) está involucrada en el desarrollo de reacciones inmunológicas e inflamatorias. Algunas enfermedades autoinmunes , como la AR, están asociadas con niveles anormalmente altos de IL-6. Tocilizumab se une a los receptores de interleucina-6 solubles y unidos a la membrana, evitando que la IL-6 ejerza efectos proinflamatorios [27] [28] . Se ha observado que la forma unida a la membrana y la forma soluble del receptor de IL-6 pueden tener diferentes efectos en la patogenia de la artritis reumatoide, siendo la forma soluble más implicada en la progresión de la enfermedad [29] .
La interleucina 6 y su receptor fueron descubiertos y clonados en la Universidad de Osaka , Japón, por Tadamitsu Kishimoto en la década de 1980. En 1997, Chugai Pharmaceuticals comenzó el desarrollo clínico de tocilizumab para el tratamiento de la artritis reumatoide. Los ensayos clínicos para la enfermedad de Castleman y la artritis idiopática juvenil sistémica comenzaron en 2001 y 2002, respectivamente. Hoffmann-La Roche participó en el desarrollo de la droga bajo un acuerdo de licencia en 2003 [30] .
Los datos presentados en 2008 mostraron la eficacia de tocilizumab en combinación con metotrexato para el tratamiento de la AR [31] . En estudios posteriores, fue eficaz y generalmente bien tolerado cuando se administró solo o en combinación con FAME convencionales en pacientes adultos con artritis reumatoide de moderada a grave .
En junio de 2005, se aprobó tocilizumab en Japón para el tratamiento de la enfermedad de Castleman [7] . En enero de 2009, el fármaco fue aprobado por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) como RoActemra para el tratamiento de la artritis reumatoide con estas restricciones. El 11 de enero de 2010, fue aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA de los EE. UU.) como Actemra para el mismo propósito [33] . Tocilizumab fue aprobado por la Autoridad de Productos Terapéuticos de Australia el 27 de mayo de 2009 [34] y se ha incluido en el Esquema de Beneficios Farmacéuticos desde el 1 de agosto de 2010 [35] . En Nueva Zelanda, se aprobó la distribución de tocilizumab en julio de 2009 [36] y Pharmac aprobó su subvención con restricciones especiales el 1 de julio de 2013 para la artritis idiopática juvenil sistémica [37] y el 1 de julio de 2014 para la artritis reumatoide [38] . La FDA aprobó tocilizumab para el tratamiento de la artritis idiopática juvenil sistémica en niños mayores de dos años en abril de 2011, y la EMA lo siguió en agosto de ese año.
Tocilizumab es comercializado por Chugai en algunos países, especialmente en Japón y otros países asiáticos, y por Chugai y Roche ( la sociedad de cartera de Hoffmann-La Roche ) en otros, como el Reino Unido, Francia y Alemania [30] .
La intensidad de IL-6 en las células cancerosas de personas con cáncer de ovario se asocia con un mal pronóstico y, en cultivo celular, otro anticuerpo anti-IL-6 ( siltuximab ) reduce la señalización de IL-6 y muestra efectos beneficiosos en un modelo animal de la enfermedad; sin embargo, el fármaco no mostró efectos claros cuando se probó en ensayos clínicos de fase II en personas con cáncer de ovario avanzado [39] . Posteriormente, los investigadores demostraron que en las células de cáncer de ovario de alto grado, los anticuerpos anti-IL6 reducen la activación de STAT3 (su principal factor de transcripción aguas abajo), lo que conduce a una mayor actividad de la vía del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), que se cree que confiere resistencia a varios métodos de tratamiento del cáncer [40] . Luego, los investigadores demostraron que la inhibición de esta vía con el inhibidor de EGFR gefitinib suprimió el crecimiento tumoral en células cultivadas y animales que padecían la enfermedad, lo que ofrece una posible justificación para combinar anticuerpos anti-IL6 con gefitinib para el tratamiento del cáncer de ovario avanzado [40] .
El tocilizumab se está estudiando en la hipertensión arterial pulmonar (HAP) [41] . Tocilizumab se está evaluando actualmente en un ensayo clínico multicéntrico (ALL-IN) para la prevención del rechazo celular agudo en pacientes trasplantados de corazón [42] .
Dado que se sabe que los cambios patológicos en el cuerpo (principalmente neumonía ) en una enfermedad causada por una infección viral están asociados con hipercitoquinemia , la llamada "tormenta de citoquinas" que causa shock e hipoxemia [43] [3] , el National Health La Comisión de China incluyó el uso de tocilizumab en las pautas para el tratamiento de pacientes con COVID-19 [44] . Hasta junio de 2020, no hay evidencia de que este tratamiento sea efectivo [45] . Los funcionarios de salud chinos dicen que solo se les ha pedido a 21 pacientes que usen el medicamento [45] . En el mismo mes, se llevó a cabo un ensayo aleatorizado que comparaba favipiravir, tocilizumab y ambos en 11 regiones de China [46] .
El 11 de marzo de 2020, el médico italiano Paolo Asierto informó que tocilizumab fue eficaz en tres casos graves de COVID-19 en Italia [47] . El 14 de marzo de 2020, tres de los seis pacientes tratados en Nápoles mostraron signos de mejoría, por lo que la Agencia Farmacológica Italiana (AIFA) decidió ampliar las pruebas en otros hospitales [48] . Hay un informe de mejoría después de una sola inyección de tocilizumab en el tratamiento de un adolescente que padece COVID-19 con anemia de células falciformes complicada con síndrome torácico agudo[49] .
El tocilizumab se encontraba entre los medicamentos señalados como tratamientos para la COVID-19 en el Estudio de hospitales principales de EE. UU., que encontró que se observaron pruebas hepáticas anormales en la mayoría de los pacientes hospitalizados con COVID-19 y pueden estar asociadas con peores resultados clínicos [50 ] . Se encontró que varios medicamentos utilizados en el tratamiento durante el curso del estudio estaban asociados con un aumento máximo de las transaminasas hepáticas en la hospitalización > 5 veces el LSN. Según Michael Nathanson, el tocilizumab se ha relacionado fuertemente con la relación entre los medicamentos utilizados para tratar la enfermedad y las pruebas hepáticas anormales, lo que llevó a estudios para determinar si las pruebas anormales fueron causadas por una enfermedad o daño hepático inducido por medicamentos. director del Yale Liver Center y coautor del estudio [51] .
El 29 de julio de 2020, Roche anunció que su ensayo aleatorizado y doble ciego de tocilizumab en el tratamiento de la neumonía en pacientes con COVID-19 mostró una reducción en el tiempo de hospitalización de los pacientes tratados con tocilizumab. Sin embargo, el tratamiento con tocilizumab no logró el criterio de valoración principal de mejorar el estado clínico de los pacientes con neumonía asociada a COVID-19, ni su criterio de valoración secundario clave de reducir la mortalidad de los pacientes [52] [53] .
En octubre de 2020, se publicó otro estudio que concluyó que "tocilizumab no es efectivo para prevenir la intubación o la muerte en pacientes hospitalizados moderadamente enfermos con Covid-19" [54] .
En noviembre de 2020, informes de prensa indicaron que los primeros resultados del estudio REMAP-CAP, realizado conjuntamente por el Imperial College London, el Centro Nacional de Auditoría e Investigación de Cuidados Críticos y la Universidad de Utrecht, mostraron resultados prometedores en pacientes con COVID-19 grave. [23] [55 ] [56] .