| cloroquina | |
|---|---|
| Compuesto químico | |
| Fórmula bruta | C 18 H 26 ClN 3 |
| CAS | 54-05-7 |
| PubChem | 2719 |
| banco de drogas | 00608 |
| Compuesto | |
| Clasificación | |
| ATX | P01BA01 |
| Métodos de administración | |
| oralmente | |
| Otros nombres | |
| Delagil | |
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La cloroquina es un fármaco del grupo de los derivados de las 4-aminoquinolinas . La cloroquina es un fármaco que se utiliza principalmente para prevenir y tratar el paludismo en áreas donde el paludismo sigue siendo susceptible a sus efectos [1] . Ciertos tipos de malaria, cepas resistentes y casos difíciles generalmente requieren medicamentos diferentes o adicionales [1] . Inhibe la síntesis de ácidos nucleicos en las células y tiene un moderado efecto inmunosupresor , antiinflamatorio específico e inespecífico . Como antipalúdico, actúa contra la forma asexual del parásito de la malaria durante su etapa del ciclo de vida en los glóbulos rojos [1] . No está claro cómo funciona en la artritis reumatoide y el lupus eritematoso [1] . La cloroquina también se usa a veces para la amebiasis no intestinal , la artritis reumatoide y el lupus eritematoso [1] . Aunque no se ha estudiado formalmente en el embarazo, parece ser seguro [1] [2] . También se está estudiando para el tratamiento de COVID-19 a partir de 2020 [3] . Se toma por vía oral [1] .
Los efectos secundarios comunes incluyen problemas musculares, pérdida de apetito, diarrea y erupciones en la piel [1] . Los efectos secundarios graves incluyen problemas de visión, daño muscular, convulsiones y recuentos bajos de glóbulos [1] [4] .
Prevención y tratamiento individual de todo tipo de paludismo , amebiasis extraintestinal . Formas crónicas y subagudas de lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, fotodermatosis .
La cloroquina se ha usado para tratar y prevenir la malaria causada por Plasmodium vivax, P. ovale y P. malariae. Por lo general, no se usa contra Plasmodium falciparum ya que la resistencia a él está muy extendida [5] [6] .
La cloroquina se ha utilizado ampliamente en la administración masiva de medicamentos, lo que puede haber contribuido a la aparición y propagación de la resistencia. Antes de su uso, se recomienda verificar si la cloroquina es efectiva en esta región [7] . En las regiones donde existe resistencia, se pueden usar en su lugar otros medicamentos antipalúdicos como la mefloquina o la atovacuona . Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades no recomiendan tratar la malaria solo con cloroquina debido a que existen combinaciones más efectivas [8] .
En el tratamiento del absceso hepático amebiano, la cloroquina se puede usar en lugar de o además de otros medicamentos en caso de que no mejore con metronidazol u otro nitroimidazol dentro de los 5 días o intolerancia al metronidazol o nitroimidazol [9] .
Dado que la cloroquina suprime levemente el sistema inmunológico , se usa en algunas enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide y no está indicada para el tratamiento del lupus eritematoso [1] .
Retinopatía , queratopatía , alteraciones visuales, hipersensibilidad a la cloroquina.
El uso de cloroquina durante el embarazo solo es posible si el beneficio previsto para la madre supera el riesgo potencial para el feto. Si es necesario, el uso durante la lactancia debe decidir sobre la interrupción de la lactancia.
La cloroquina se usa con precaución en caso de deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, alteración de la función hepática y/o renal, porfiria , psoriasis , epilepsia . Durante el tratamiento, son necesarios exámenes oftalmológicos sistemáticos, un análisis de sangre general. En / en la introducción de cloroquina debe realizarse lentamente para evitar el desarrollo de efectos cardiotóxicos. La cloroquina en forma de tabletas está incluida en la Lista de Medicamentos Vitales y Esenciales .
La dosis se establece individualmente, dependiendo de las indicaciones y la edad del paciente. Se aplica según regímenes especiales.
Del sistema digestivo: náuseas, vómitos, diarrea. Del lado del sistema nervioso central : mareos, dolor de cabeza, trastornos del sueño, psicosis, convulsiones. Con el uso prolongado, es posible la opacidad de la córnea, el daño retiniano y la discapacidad visual. Reacciones dermatológicas: decoloración de la piel y el cabello, dermatitis, fotosensibilidad. Del sistema hemopoyético: trombocitopenia, neutropenia, anemia, agranulocitosis. Del lado del sistema cardiovascular: El principal efecto secundario informado fue la alteración de la conducción, que afectó al 85% de los pacientes. Otros eventos cardíacos adversos no específicos incluyeron hipertrofia ventricular (22 %), hipocinesia (9,4 %), insuficiencia cardíaca (26,8 %), hipertensión arterial pulmonar (3,9 %) y disfunción valvular (7,1 %). Reacciones alérgicas: erupción cutánea, prurito.
Los efectos secundarios incluyen visión borrosa, náuseas, vómitos, calambres abdominales, dolor de cabeza, diarrea, hinchazón de piernas/tobillos, dificultad para respirar, labios/uñas/piel pálidos, debilidad muscular, fácil aparición de moretones/sangrado, audición y problemas mentales [10 ] [11 ] .
No se ha demostrado que la cloroquina cause daño fetal cuando se usa en las dosis recomendadas para la profilaxis de la malaria [17] . Una pequeña cantidad de cloroquina se excreta en la leche materna de las mujeres lactantes. Sin embargo, este medicamento se puede recetar de manera segura a los bebés, las consecuencias no son dañinas. Los estudios en ratones muestran que la cloroquina marcada radiactivamente pasó rápidamente a través de la placenta y se acumuló en los ojos del feto, que permaneció presente cinco meses después de que la droga había sido eliminada del resto del cuerpo [16] [18] . Se sigue aconsejando a las mujeres embarazadas o que planean quedarse embarazadas que no viajen a zonas con riesgo de paludismo [17] .
No hay suficientes datos para determinar si es seguro administrar cloroquina a personas de 65 años o más. Dado que se excreta por los riñones, la toxicidad debe controlarse cuidadosamente en personas con insuficiencia renal [16] .
La cloroquina tiene una serie de interacciones farmacológicas que pueden tener importancia clínica:
Con el uso simultáneo de cloroquina con digoxina , aumenta la concentración de digoxina en el plasma sanguíneo; con cimetidina : hay una disminución significativa en el metabolismo y la excreción de cloroquina; con ampicilina - una disminución en su absorción. Con el uso simultáneo de cloroquina con fenilbutazona , preparaciones de oro, penicilamina , citostáticos , levamisol , aumenta el riesgo de desarrollar aplasia de la médula ósea y lesiones cutáneas.
La cloroquina en sobredosis tiene un riesgo de muerte de alrededor del 20% [19] . Se absorbe rápidamente en el intestino y los síntomas generalmente ocurren dentro de una hora [20] . Los síntomas de sobredosis pueden incluir somnolencia, cambios en la visión, convulsiones , paro respiratorio y problemas cardíacos como fibrilación ventricular y presión arterial baja [19] [20] . También se pueden observar niveles bajos de potasio en la sangre [19] .
Si bien la dosis habitual de cloroquina utilizada para el tratamiento es de 10 mg/kg, la toxicidad comienza a mostrarse a los 20 mg/kg y la muerte puede ocurrir a los 30 mg/kg [19] . En los niños, incluso una sola tableta puede causar problemas [20] .
Las recomendaciones de tratamiento incluyen ventilación mecánica temprana, monitorización cardíaca y carbón activado [19] . Es posible que se requieran líquidos intravenosos y vasopresores , siendo la epinefrina el vasopresor de elección [19] . Las convulsiones se pueden tratar con benzodiazepinas [19] . Es posible que se requiera cloruro de potasio intravenoso ; sin embargo, esto puede conducir a un aumento de los niveles de potasio en la sangre más adelante en el curso de la enfermedad [19] . Se ha encontrado que la diálisis es inútil [19] .
Provoca la muerte de las formas eritrocitarias de algunos tipos de Plasmodium. Activo contra Plasmodium ovale , Plasmodium vivax , Plasmodium malariae y Entamoeba histolytica . Plasmodium falciparum muestra resistencia a la cloroquina
Como fármaco inmunosupresor y antiinflamatorio, es eficaz en artritis reumatoide , lupus eritematoso sistémico , glomerulonefritis autoinmune , sarcoidosis , esclerodermia .
Después de la administración oral, la cloroquina se absorbe rápida y casi completamente en el tracto gastrointestinal . Después de la administración intramuscular o subcutánea, también se absorbe rápidamente en el lugar de la inyección. Distribuido en los tejidos corporales. Se acumula en altas concentraciones en los riñones, el hígado, los pulmones, el bazo, así como en las células de los ojos y la piel que contienen melanina. Metabolizado en el hígado con formación de metabolitos activos e inactivos . Penetra a través de la placenta, se excreta en la leche materna. Se excreta muy lentamente del cuerpo en la orina.
Se cree que la naturaleza lisosomotrópica de la cloroquina explica gran parte de su actividad antipalúdica; la droga se concentra en la vacuola de alimento ácido del parásito y altera los procesos vitales. Sus propiedades lisosomotrópicas también permiten su uso en experimentos in vitro sobre enfermedades relacionadas con los lípidos intracelulares [21] [22] , autofagia y apoptosis [23] .
Dentro de los glóbulos rojos , el parásito de la malaria, que se encuentra en su ciclo de vida asexual, debe descomponer la hemoglobina para obtener los aminoácidos esenciales que el parásito necesita para fabricar su propia proteína y para el metabolismo energético. La digestión se lleva a cabo en la vacuola de la célula parasitaria.
La hemoglobina consta de una unidad de proteína (digerida por el parásito) y una unidad de hemo (no utilizada por el parásito). Durante este proceso, el parásito libera una molécula hemo tóxica y soluble . El fragmento de hemo consiste en un anillo de porfirina llamado Fe(II)-protoporfirina IX (FP). Para evitar ser destruido por esta molécula, el parásito biocristaliza el hemo para formar hemozoína, una molécula no tóxica. La hemozoína se recoge en la vacuola digestiva en forma de cristales insolubles.
La cloroquina ingresa a los glóbulos rojos por simple difusión, inhibiendo las células parasitarias y la vacuola digestiva. Luego, la cloroquina se protona (a CQ2+) ya que se sabe que la vacuola digestiva es ácida (pH 4,7); entonces la cloroquina no puede escapar por difusión. La cloroquina bloquea las moléculas de hemozoína para evitar una mayor biocristalización del hemo, lo que lleva a la acumulación de hemo. La cloroquina se une al hemo (o FP) para formar un complejo FP-cloroquina; este complejo es altamente tóxico para la célula y altera la función de la membrana. La acción de la FP-cloroquina tóxica y la FP conduce a la lisis celular y, en última instancia, a la autodigestión de las células del parásito [24] . Por lo tanto, los parásitos que no forman hemozoína son resistentes a la cloroquina [25] .
Resistencia a la malariaDesde que se documentó por primera vez la resistencia de P. falciparum a la cloroquina en la década de 1950, han surgido cepas resistentes en África oriental y occidental, el sudeste de Asia y América del Sur. La eficacia de la cloroquina contra P. falciparum ha disminuido a medida que han surgido cepas resistentes del parásito.
Los parásitos resistentes pueden eliminar rápidamente la cloroquina de la vacuola digestiva mediante una bomba transmembrana. Los parásitos resistentes a la cloroquina excretan cloroquina 40 veces más rápido que los parásitos sensibles a la cloroquina; La bomba está codificada por el gen del vector de resistencia a la cloroquina (PfCRT) de P. falciparum [26] . La función natural de la bomba de cloroquina es transportar péptidos: las mutaciones en la bomba que le permiten bombear cloroquina afectan su función como bomba de péptidos y son costosas para el parásito, haciéndola menos utilizable [27] .
Los parásitos resistentes también suelen tener una mutación en el gen de resistencia a múltiples fármacos de P. falciparum, el transportador ABC (PfMDR1), aunque estas mutaciones se consideran menores en comparación con PfCRT. Una proteína transportadora de cloroquina alterada, CG2, se ha asociado con la resistencia a la cloroquina, pero parece que intervienen otros mecanismos de resistencia [28] .
Se ha descubierto que el verapamilo , un bloqueador de los canales de Ca2+, restaura tanto la capacidad de concentrar la cloroquina como la sensibilidad a la droga. Otros agentes que han demostrado revertir la resistencia a la cloroquina en el paludismo son clorfeniramina , gefitinib, imatinib , tariquidar y zosuquidar [29] .
La cloroquina tiene actividad antiviral contra algunos virus [30] . Aumenta el pH endosomal y lisosomal tardío, lo que conduce a una liberación deficiente del virus del endosoma o lisosoma; se requiere un pH bajo para la liberación del virus. Por lo tanto, el virus no puede liberar su material genético en la célula y replicarse [31] [32] .
La cloroquina también parece actuar como un ionóforo de zinc que permite que el zinc extracelular ingrese a la célula e inhiba la ARN polimerasa dependiente del ARN viral .
La cloroquina inhibe la absorción de tiamina [33] . Actúa específicamente sobre el transportador SLC19A3.
Contra la artritis reumatoide , actúa inhibiendo la proliferación de linfocitos , la fosfolipasa A2 , la presentación de antígenos en las células dendríticas, la liberación de enzimas de los lisosomas , la liberación de especies reactivas de oxígeno de los macrófagos y la producción de IL-1 .
En Perú , la corteza del árbol de la quina (Cinchona officinalis) [34] fue extraída por los indígenas y utilizada para combatir los escalofríos y la fiebre en el siglo XVII. En 1633, este remedio herbal se introdujo en Europa, donde se usó de la misma manera, y también comenzó a usarse contra la malaria [35] . La quinina , fármaco antipalúdico de quinolina, se aisló de un extracto en 1820, y la cloroquina es su análogo.
La cloroquina fue descubierta en 1934 por Hans Andersag y sus colaboradores en los Laboratorios Bayer , quienes la llamaron Resochin [36] . Se ignoró durante diez años porque se consideró demasiado tóxico para uso humano. En cambio, el DAK usó el análogo de cloroquina 3-metilcloroquina, conocido como sontoquina. Después de la llegada de las fuerzas aliadas a Túnez, Sontochin cayó en manos de los estadounidenses, quienes enviaron el material a los Estados Unidos para su análisis, lo que generó un renovado interés en la cloroquina [37] [38] . Los ensayos clínicos patrocinados por el gobierno de EE. UU. para desarrollar un fármaco antipalúdico han demostrado inequívocamente que la cloroquina tiene un valor terapéutico significativo como fármaco antipalúdico. Se introdujo en la práctica clínica en 1947 para la prevención del paludismo [39] .
La cloroquina en varias formas químicas se usa para tratar y controlar el crecimiento superficial de anémonas y algas, así como muchas infecciones con protozoos en acuarios [40] , como el parásito de los peces Amyloodinium ocellatum [41] .
En ratones, se ha demostrado que el tratamiento diario con cloroquina aumenta la esperanza de vida media en un 11,4 % y la esperanza de vida máxima en ratones macho en un 11,8 % [42] .
Hay datos limitados sobre el uso de cloroquina en personas con COVID-19 [43] [44] .
La cloroquina ha sido aprobada por las autoridades sanitarias de China, Corea del Sur e Italia para el tratamiento experimental de la COVID-19 [45] [46] . Estas agencias han notado contraindicaciones para personas con enfermedades cardíacas o diabetes [47] . Sin embargo, el uso de cloroquina solo se recomienda dentro de un estudio aprobado o de acuerdo con los detalles proporcionados en el Monitoreo para el uso de emergencia de intervenciones no registradas [3] . El 1 de abril de 2020, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) emitió una guía de que la cloroquina y la hidroxicloroquina solo deben usarse en ensayos clínicos o programas de uso de emergencia [48] . El 29 de mayo de 2020, la EMA declaró que los pacientes que ya toman cloroquina por afecciones no relacionadas deben continuar haciéndolo, siempre bajo la supervisión de su médico [49] .
Los expertos en salud advirtieron contra el mal uso de las versiones no farmacéuticas del fosfato de cloroquina después de que un esposo y una esposa tomaron un antiparasitario para acuarios que contenía fosfato de cloroquina el 24 de marzo con la intención de convertirlo en una medida preventiva contra el COVID-19. Uno de ellos murió, el otro fue hospitalizado [50] . La cloroquina tiene un índice terapéutico relativamente estrecho y puede ser tóxica a niveles no muy superiores a los utilizados para el tratamiento, lo que aumenta el riesgo de sobredosis no intencional [51] [52] . El 27 de marzo de 2020, la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) emitió una guía de "no usar fosfato de cloroquina a base de pescado como tratamiento para el COVID-19 en humanos" [53] .
La FDA advirtió contra el uso del fármaco fuera del hospital o de los ensayos clínicos después de considerar los efectos adversos que incluyen taquicardia ventricular, fibrilación ventricular y muerte [54] . El 28 de marzo de 2020, la FDA aprobó el uso de hidroxicloroquina y cloroquina bajo una Autorización de uso de emergencia (EUA) [55] . El tratamiento no ha sido aprobado por la FDA [56] . El tratamiento experimental solo está autorizado para uso de emergencia para personas hospitalizadas pero que no pueden ser tratadas en ensayos clínicos [57] . Anticipándose a la escasez de productos, la FDA emitió una guía sobre el fosfato de cloroquina y el sulfato de hidroxicloroquina para los fabricantes de medicamentos genéricos [58] . El 15 de junio de 2020, la FDA retiró la autorización de uso de emergencia para la cloroquina y la hidroxicloroquina [59] [60] [61] [62] .
Un estudio de cloroquina en 81 personas hospitalizadas antes de la confirmación de COVID-19 comparó dosis altas de cloroquina con dosis bajas de cloroquina. Las personas también fueron tratadas con ceftriaxona y azitromicina . Para el sexto día de tratamiento, siete personas en el grupo de dosis alta y cuatro personas en el grupo de dosis baja habían muerto, lo que llevó a la finalización inmediata del ensayo [63] [64] .
El 29 de mayo de 2020, la EMA emitió una declaración de salud pública en la que aconseja a los profesionales de la salud que vigilen de cerca a las personas con COVID-19 que reciben cloroquina [65] . También publicó una lista de fuentes de estudios observacionales de cloroquina e hidroxicloroquina en personas con COVID-19 [66] .
El 4 de junio de 2020 se retractó un importante análisis internacional que afirmaba claramente que no había beneficio clínico al administrar cloroquina, hidroxicloroquina, sola o en combinación con un macrólido y, por el contrario, un mayor porcentaje de efectos secundarios de alto riesgo. , principalmente arritmias cardíacas [67] [68] .
El 15 de junio de 2020, la FDA actualizó las Hojas de datos de autorización de uso de emergencia de Remdesivir para advertir que el uso de cloroquina o hidroxicloroquina con remdesivir puede reducir la actividad antiviral de remdesivir.
La cloroquina ha estado bajo un intenso escrutinio por su papel propuesto en un posible régimen de tratamiento de COVID-19. Actualmente, uno de los ensayos más importantes es el ensayo solidario, organizado y realizado por la OMS [69] . El 23 de mayo de 2020, los Ensayos decidieron suspender temporalmente la hidroxicloroquina por razones de seguridad [70] .
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