Impresión antigénica ( ing. Pecado antigénico original [1] , OAS - el fenómeno del pecado antigénico primario [2] ; inglés el efecto Hoskins - el efecto Hoskins ) - la tendencia del sistema inmunitario del cuerpo a utilizar preferentemente la memoria inmunológica ya existente (en forma de células B y/o células T desarrolladas contra algún agente infeccioso ) al enfrentarse a una nueva variante -una mutación- de una infección ( virus o bacteria ).
En otras palabras, una especie de memoria a largo plazo del sistema inmunitario, formada sobre la base de ataques virales experimentados en el cuerpo y sus reacciones ante ellos [3] .
Los clones de anticuerpos y células T inducidos durante la infección con la primera variante del patógeno experimentan congelación del repertorio al encontrarse con el segundo patógeno. Debido a la impronta de antígeno, el sistema inmunitario tiende a utilizar variantes más antiguas de anticuerpos y células T producidas contra antígenos específicos , en lugar de crear anticuerpos y células T más eficaces para nuevas variantes del antígeno durante la respuesta inmunitaria . El fenómeno del pecado antigénico primordial se ha descrito en relación con los virus de la influenza [4] [5] , el dengue , el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y varios otros [6] .
La impronta antigénica fue descrita por primera vez en 1960 por Thomas Francis Jr. ( 1900-1969 ) en el artículo "Sobre la doctrina del pecado antigénico original" [1] [7] [8] . El título del artículo juega con la analogía con el concepto teológico cristiano del pecado original de Adán . En la literatura científica soviética de la década de 1960. se utilizó el término “ respuesta anamnésica ” para describir el fenómeno , véase, por ejemplo, el trabajo de A. S. Gorbunova (1966) [9] .
El fenómeno de la impronta antigénica se basa en la capacidad del organismo durante la infección primaria para formar células de memoria inmunitarias de larga duración que permanecen en el cuerpo y brindan protección contra infecciones posteriores. Estas células de memoria (si están representadas por células B ) responden a epítopos específicos en la superficie de las proteínas virales para producir anticuerpos específicos de antígeno . La respuesta de las células B de memoria a la infección es más rápida que la de otras células B (ingenuas), que producen anticuerpos contra nuevos antígenos. La impronta antigénica acorta el tiempo necesario para eliminar infecciones posteriores. Este es su papel positivo en la lucha contra la infección.
Sin embargo, también hay un papel negativo. Entre las infecciones primarias y secundarias, o después de la vacunación, el virus puede sufrir una deriva antigénica , en la que sus proteínas de superficie (epítopos) se alteran por mutaciones , lo que permite que el virus eluda la vigilancia inmunológica. Cuando esto sucede, el virus del "nuevo disfraz" reactiva preferentemente las células B de memoria y estimula la producción de anticuerpos apropiados. Sin embargo, los anticuerpos producidos por estas células B generalmente no se unen de manera efectiva a los epítopos alterados. A menudo experimentan pérdida de afinidad y avidez . Además, estos anticuerpos inhiben la activación de las células B vírgenes, lo que podría producir anticuerpos neutralizantes más efectivos contra la segunda variante del virus. Esto da como resultado una respuesta inmunitaria menos eficaz , un aumento de la infección dependiente de anticuerpos y/o infecciones recurrentes. Como resultado, el cuerpo puede tardar más en combatir la infección [10] .
La impronta antigénica también se ha descrito para las células T citotóxicas [11] . Se ha demostrado que durante una infección viral secundaria (otra variante del serotipo del virus Dengue ), las células T , en lugar de lisar las células infectadas, solo estimulan la producción de citocinas . Como resultado, aumenta la permeabilidad vascular y se agrava el daño a las células endoteliales , lo que se acompaña de una complicación de la enfermedad [12] .
El fenómeno de la impronta antigénica se describió por primera vez a principios de la década de 1950. siglo pasado FM Davenport et al. [13] Los investigadores encontraron inesperadamente que el suero sanguíneo de personas mayores de 28 años que habían tenido influenza antes de la década de 1950, es decir, antes de la vacunación masiva contra la influenza de la población , contiene títulos bajos de anticuerpos contra el virus del serosubtipo A (H1N1). utilizado en la preparación de la vacuna, pero un mayor contenido de anticuerpos contra el virus de la influenza, que anteriormente había estado circulando epidémicamente, por lo que no se realizó la vacunación. El mayor número de personas con tal distribución de títulos de anticuerpos específicos recae en el grupo de edad de 35-38 años, que sobrevivió a la pandemia de gripe española de 1918. Resultados similares se obtuvieron posteriormente con respecto al virus de la gripe serotipo B y sus variantes antigénicas. [14] .
Esta observación fue resumida brevemente en 1955 por T. Francis [15] como "la doctrina del pecado antigénico original". De hecho, el fenómeno resultó ser mucho más complicado, más interesante e incluso más peligroso para los conceptos inmunológicos canónicos. Para explicar el fenómeno inmunológico de la FM, Davenport et al. [13] sugirieron que durante la primera infección con el virus de la influenza en la infancia, el sistema inmunitario se guía por un determinado antígeno dominante entre las cepas circulantes del virus. La exposición posterior a los virus de la influenza antigénicamente relacionados con el anterior provoca un aumento en el nivel de anticuerpos no contra sus antígenos, sino contra los antígenos de la cepa del virus que causó la primera infección.
Para establecer la naturaleza del fenómeno de la impronta antigénica, en 1956, FM Davenport y AV Hennessy [16] vacunaron con vacunas monovalentes que contenían cepas inactivadas de varias variantes antigénicas (serosubtipos) del virus influenza A (miembro de la familia orthomyxvirus ) que circulaba entre humanos en los últimos 30 años. Entre ellos, el virus de la gripe porcina (Hsw1N1; influenza porcina) que circuló durante la pandemia de gripe española de 1918 y algún tiempo después; El virus de la influenza A (H0N1) ha causado brotes de influenza en humanos desde principios de la década de 1930. hasta 1943; y el virus de la influenza A-prime (H1N1; influenza A-prime) - dominó la circulación humana desde 1946 hasta principios de la década de 1950. Dos variantes de hemaglutinina, que antes se consideraban subtipos de H 0 y Hsw1, ahora se reconocen como variantes del subtipo H1. La vacunación con tales vacunas se llevó a cabo en un grupo de niños durante un brote de influenza causado por el virus de la influenza sero-subtipo A-prime; así como en grupos de jóvenes, niños que sobrevivieron a brotes de influenza A; y adultos mayores de 30 años.
Los siguientes resultados fueron obtenidos. En los niños, se observaron títulos altos de anticuerpos para la vacuna contra el virus de la influenza A-prime (H1N1); para reclutas - para la vacuna contra el virus de la influenza A (H0N1); en personas mayores de 30 años, la vacuna contra la gripe porcina (Hsw1N1). Se encontró que algunos voluntarios de los dos últimos grupos tenían anticuerpos contra los virus de influenza A-prime (H1N1), lo que indica una infección previa. La respuesta humana a la introducción de vacunas monovalentes fue específica del tipo. Los anticuerpos contra la influenza A-prime obtenidos de las vacunas contra la influenza A o la influenza porcina de los niños no han tenido reacciones cruzadas con los virus de la influenza A o la influenza porcina. Los mismos resultados se obtuvieron en grupos de reclutas (anticuerpos contra el virus de la influenza A) y personas mayores de 30 años (anticuerpos contra el virus de la gripe porcina). Con este elegante experimento, FM Davenport y AV Hennessy [16] confirmaron sus datos anteriores, lo que habla a favor de que el sistema inmunitario humano, con la similitud de los antígenos, puede responder a aquel con el que se “enfrentó” por el primera vez. A fines de la década de 1950. la suposición de FM Davenport y AV Hennessy [16] está confirmada por estudios epidemiológicos. Se estableció de manera concluyente que los títulos bajos de anticuerpos contra varios serotipos del virus de la influenza circulan en la sangre humana a lo largo de la vida, pero después de los brotes epidémicos, el título de anticuerpos es más alto contra el tipo de virus que causó la primera influenza en la primera infancia [9] . T. Francis (1959) encontró el siguiente patrón de distribución de anticuerpos contra los serosubtipos del virus de la influenza tipo A entre los grupos de edad de la población estadounidense [17] .
| Anticuerpos contra serosubtipos de virus
(año de introducción en EE. UU.) |
Edad del paciente, años |
|---|---|
| A2 (1957) | A partir de 70-80 y más |
| Cerdo (1931) | 35-40 |
| Una (1934) | 15-35 |
| A1 (1947) | 1-10 |
A fines de la década de 1950 La epidemia de gripe ha cambiado. Los virus del serosubtipo Hsw1N1, H0N1 y H1N1 fueron reemplazados por el virus del serosubtipo H2N2 (pandemia de gripe asiática, 1957 y 1959), luego apareció el virus del serosubtipo H3N2 entre los humanos ( pandemia de gripe de Hong Kong , 1968-1970). El fenómeno de la impronta antigénica en la década de 1960 no solo no generó dudas entre epidemiólogos e inmunólogos, sino que también fue utilizado por estos para desarrollar la metodología de la serología arqueológica. La metodología se basó en determinar la distribución por edades de los anticuerpos frente a diversas variantes antigénicas de los virus A y B. Las diferencias en la distribución de anticuerpos entre los grupos de edad de la población se asociaron con la aparición de reacciones anamnésicas frente a virus con antígenos de estructura similar que anteriormente había causado influenza en humanos. Este enfoque ha demostrado que los virus de influenza similares a A2N2 y B, que circularon entre humanos a principios de la década de 1960, causaron epidemias de influenza en las décadas de 1880 y 1890. Para identificar la verdadera serovariante del agente causal de la influenza por medio de indicadores serológicos, generalmente se utilizó una encuesta de contingentes con una composición de edad homogénea (campamentos de pioneros, albergues, unidades militares). Los virus de influenza de los serosubtipos H2N2 y H3N2 que aparecieron en circulación entre humanos dieron sus propias respuestas anamnésicas. En 1970, WM Marine y JE Thomas [18] , vacunando varios grupos de edad de la población con vacunas monovalentes inactivadas a base de virus de influenza de serotipo A de diversas variantes antigénicas (H1N1 y H0N1, H2N2, H3N2), encontraron que se observa impronta antigénica dentro de una variante antigénica del virus. Las personas que tuvieron la primera infección de influenza causada por virus de los serosubtipos H1N1, H0N1 dieron una reacción anamnésica (títulos altos de anticuerpos) a la inmunización con vacunas derivadas de cepas de estos serosubtipos de virus, pero no H2N2 y H3N2, y viceversa. En experimentos realizados en ratas se estableció la ausencia de una respuesta anamnésica del sistema inmune al virus del serosubtipo H1N1, con la posterior infección de los mismos animales con virus de influenza de otros serosubtipos (H2N2, H3N2) [19] .
El efecto de la impronta antigénica se hizo más intenso cuanto más tiempo transcurría desde el momento del primer contacto del sistema inmunitario con el patógeno gripal. En experimentos con hurones infectados secuencialmente a intervalos de tres semanas con diferentes cepas del virus de la influenza de serotipo A (H1N1, Hsw1N1, H0N1, H2N2, H3N2), se encontró que la infección secundaria puede conducir a la aparición de anticuerpos con alta actividad cruzada (anticuerpos HCR; anticuerpos de alta reacción cruzada, anticuerpos HCR) en relación con cepas antigénicamente muy relacionadas por la hemaglutinina con las que causaron el primer proceso infeccioso. Cuando se infectaron con el virus de la influenza en intervalos de tres semanas, no aparecieron anticuerpos específicos para la cepa del virus que causó el primer caso de infección. Cuando el intervalo entre infecciones se aumentó a 4-5 meses, se observó el fenómeno de la impronta antigénica y no se detectaron anticuerpos HCR. Por lo tanto, la formación de anticuerpos HCR y la impronta antigénica son fenómenos inmunológicos diferentes [20] .
Con la completa coincidencia de las propiedades antigénicas de los virus gripales que provocaron brotes en diferentes momentos en una misma población de personas, la impronta antigénica es un factor paliativo de las consecuencias de la epidemia en determinados grupos de edad. En 1979, un análisis estadístico de la incidencia de la población encontró que las personas nacidas antes de 1956 soportaron fácilmente la pandemia de gripe en Rusia (1977-1978). Predominaron los enfermos menores de 20 años, es decir, aquella parte de la población que no tuvo contacto con los virus de influenza del serotipo H1N1, que dejó de circular entre la población hace más de 20 años. Por el contrario, las personas mayores de 30 años constituían solo el 20% de los pacientes, aunque su participación en la población total superaba el 50%. En consecuencia, las personas de edad madura y avanzada que tenían un historial de exposición a los virus de la influenza H1N1 se enfermaron significativamente menos que las personas de los grupos de edad más jóvenes. Este fenómeno se observó en todos los países donde se mantuvieron registros de casos de influenza y luego se explicó por la impronta antigénica (o, como se le llamó entonces, respuesta anamnésica) a una cepa antigénicamente idéntica del virus de la influenza.
WM Marine y JE Thomas en 1979 [18] confirmaron el papel del fenómeno de la impronta antigénica en las respuestas inmunitarias a la infección por influenza en un estudio a gran escala realizado en 687 voluntarios de diferentes edades que padecieron influenza durante varias pandemias. Se vacunaron voluntarios con monovacunas vivas de diferentes serotipos y se estudiaron las respuestas anamnésicas del sistema inmunitario. En el mismo año, RB Couch et al. [21] encontraron que después de la vacunación con una vacuna inactivada contra la influenza derivada de la cepa del virus A/Scotland/74, el 82% de las personas vacunadas tenían anticuerpos séricos contra el virus A/HongKong/68, que "experimentaron" durante brotes de influenza anteriores. . . Sólo en el suero del 46% de ellos se encontraron niveles bajos de anticuerpos contra la cepa vacunal A/Scotland/74.
El fenómeno de la impronta antigénica en la práctica de la vacunación no siempre se ha confirmado, lo que indica su complejidad (ver, por ejemplo, el trabajo de WA Keitel et al. [22] y la necesidad de detectarlo incluso en la etapa de estudios preclínicos de la Las propiedades inmunológicas de una vacuna candidata Los límites de la variabilidad del virus de la influenza están dentro de los serosubtipos en los que el fenómeno es posible fueron intentados en 1999 por DJ Smith et al. [23] Según ellos, cuanto mayor sea la similitud antigénica entre las cepas del virus de la influenza virus utilizado para preparar la vacuna y el virus que causó el brote de influenza, o los antígenos del virus, utilizados para la revacunación, mayor será la probabilidad de desarrollar el fenómeno de impronta antigénica y un curso severo de la enfermedad en un paciente infectado. Con la identidad antigénica completa de los virus, la impronta antigénica no es posible. Pero no proporcionaron valores específicos para la diferencia de antena de los virus de influenza, en los que puede ocurrir o excluirse.
A fines de la década de 1990 también se encontró que el fenómeno de la impronta antigénica se observa no solo en la respuesta inmune humoral, sino en la celular a patógenos de enfermedades infecciosas. Tras la respuesta repetida a los antígenos mutados del virus de la coriomeningitis linfocítica (LCMV; familia de arenavirus) reconocidos por las células T citotóxicas, la respuesta citotóxica se produjo principalmente en relación con la variante antigénica del virus con la que interactuaba principalmente el sistema inmunitario humano [24] . En 2010, se describió un papel similar de las respuestas de células T del sistema inmunitario humano en la fiebre del dengue [25] . En 2018, se demostró que las respuestas cruzadas de células T causadas por una infección primaria por el virus del dengue pueden contribuir a un aumento en la gravedad de la enfermedad después de infecciones heterólogas con un serotipo viral diferente [26] .
La impronta antigénica también puede desarrollarse sin una participación explícita de las células B de memoria en la respuesta inmunitaria. YC Peng et al. [27] encontraron tal manifestación de impronta antigénica en un estudio clínico sobre la seguridad de una vacuna basada en un virus de replicación débil del serotipo H5N1 (virus de la "gripe aviar") en voluntarios. Descubrieron que después de la primera y después de 50 días de la segunda dosis de la vacuna, los voluntarios vacunados mostraron un aumento en las respuestas de células T específicas de HA a los virus de influenza estacional H1 y H3, y una baja reactividad cruzada a HA (hemaglutinina) de la cepa vacunal H5N1. Al mismo tiempo, no se pudo detectar la replicación del virus utilizado para la vacunación ni el crecimiento de los títulos de anticuerpos específicos para él.
Cuanto mayor sea la afinidad por el antígeno dominante del virus que poseen los anticuerpos sintetizados por las células plasmáticas después del primer contacto con él, más pronunciado será el fenómeno de la impronta antigénica durante infecciones posteriores con otros serosubtipos de este virus. Y.Tan et al. [28] , utilizando el método de código de barras de ADN en el ejemplo de las respuestas a los subtipos del serotipo del virus de la influenza H3N2, demostraron que la vacunación induce respuestas de las células B de memoria que produjeron anticuerpos de alta afinidad contra los subtipos de virus de brotes estacionales anteriores de la enfermedad. Creen que para evitar la impronta antigénica es necesario realizar la vacunación teniendo en cuenta la historia inmunológica de los individuos (inmunohistorial de los individuos).
También es necesario, al desarrollar planes o estrategias de vacunación, comprender que una vacuna que “funciona” hoy puede convertirse mañana en su opuesto si el epítopo del patógeno que circula entre las personas, en base al cual se creó la vacuna, cambia ligeramente con el tiempo. , y el sistema inmunitario no puede crear una respuesta secundaria precisa, pero responderá al epítopo original [29] .
Por tanto, toda vacunación masiva debería estar precedida de estudios clínicos multicéntricos (es decir, basados en varios centros de investigación) a gran escala, encaminados a identificar la impronta antigénica y sus posibles consecuencias para los vacunados y, en su caso, actualizar las vacunas y cambiar la estrategia de vacunación [30] [31] [ 32] [33] .
La impronta antigénica puede confundir la serología de un brote epidémico. K. Kantola et al. [34] , por su propia admisión, utilizando pruebas inmunológicas, no pudieron clasificar la "gama" de serotipos de bocavirus (bocavirus humanos, HBoV) que circulan entre los niños hasta que comenzaron a utilizar simultáneamente métodos de pruebas moleculares. Al comparar los datos inmunológicos y los datos de las pruebas moleculares, descubrieron que si el sistema inmunitario de un niño respondía primero al HBoV1, la infección posterior con el HBoV2 produciría anticuerpos contra el HBoV1 y viceversa. HBoV1-4 tiene un 10-20% de similitud en las secuencias de aminoácidos del principal componente estructural de la cápside, la proteína viral VP2 (proteína viral 2). Los investigadores encontraron al menos 6 casos de infección en los que los datos serológicos no coincidían con los de las pruebas moleculares del serotipo del virus que circula en la sangre del niño.
La impronta antigénica es más peligrosa para la salud del paciente durante el desarrollo de la reinfección, cuando se forman anticuerpos de reacción cruzada poco ávidos contra los epítopos antigénicos dominantes, como ocurre, por ejemplo, con respecto a los epítopos de la proteína E de la cubierta. del virus del dengue. Dichos anticuerpos, formados en una etapa temprana de la reinfección, son la causa del desarrollo de otro fenómeno inmunológico poco conocido: el aumento de la infección dependiente de anticuerpos [35] .
Los datos facilitados permiten clasificar el fenómeno de la impronta antigénica según el mecanismo de desarrollo en tres tipos, a saber: infeccioso, vacunal y combinado. Su papel en procesos epidémicos, infecciosos y post vacunales puede ser el siguiente:
La impronta antigénica salió a la luz en 2009 durante la llamada pandemia de " gripe porcina ". En 2009 JH Kim et al. [37] confirmaron la posibilidad de desarrollar el fenómeno de la impronta antigénica en ratones utilizando las cepas A/PR/8/34 (PR8) y A/FM/1/47 (FM1) del virus del serosubtipo H1N1. La secuencia de aminoácidos de HA de ambas cepas era idéntica en un 92%. También demostraron que si los ratones se vacunan secuencialmente con vacunas inactivadas derivadas de diferentes cepas del virus de la influenza (PR8 y FM1), luego de la infección posterior con una cepa FM1 adaptada, los ratones están menos protegidos del virus que después de la inmunización con un FM1 inactivado. El título pulmonar del virus de la influenza en ratones vacunados primero con PR8 y luego con FM1 fue 46 veces mayor que en los ratones vacunados solo con FM1 inactivado. Los ratones vacunados primero con una vacuna inactivada y luego con una vacuna viva mostraron una impronta antigénica pronunciada. La infección subsiguiente de animales con una cepa virulenta del virus hizo que tuvieran una respuesta débil de anticuerpos neutralizantes contra este virus. La inducción del fenómeno de impronta antigénica no dependió de la dosis de virus administrada (0,01 o 0,1 LD 50 ) ni de la secuencia en que se administraron al animal de experimentación.
Durante la pandemia, YA Choi et al. [38] encontraron que los estudiantes de 18 a 20 años que habían sido vacunados repetidamente con vacunas destinadas a la influenza estacional respondieron a una vacuna contra la influenza diseñada para contrarrestar la propagación del virus pandémico del serosubtipo pH1N1 (pandemia H1N1 2009; pH1N1 ), significativamente más débil que los no vacunados previamente. Sin embargo, los investigadores no lograron descubrir qué vacunación causó la impronta antigénica, ya que en los últimos 15 años se han incluido seis cepas diferentes (!) del virus de la influenza del serosubtipo H1N1 en las vacunas para la vacunación estacional. Sólo se ha determinado que no se trata de la vacuna combinada A/Brisbane/59/2007(H1N1) utilizada hace tres meses para vacunar a la población. Pero no creó un efecto de protección cruzada contra el virus del serosubtipo pH1N1. En un resumen más reciente, A Monto et al. [39] proporcionaron evidencia de que la disminución en la efectividad de la vacunación con vacunas contra la influenza después de múltiples vacunas es una consecuencia de la impronta antigénica cuando los estudios se realizan en el mismo grupo de edad.
Un análisis de la incidencia en diferentes grupos de edad de la población durante la activación global del virus del serosubtipo pH1N1 en 2009 arrojó el mismo resultado que análisis de incidencia similares realizados a principios de la década de 1950. y después de la pandemia de influenza en la URSS a fines de la década de 1970. En las personas nacidas antes de 1957, la impronta antigénica provocó títulos altos de anticuerpos neutralizantes de virus producidos tanto en respuesta a la vacunación como a la infección por influenza. En otros grupos de edad, la impronta antigénica aumentó la letalidad entre los enfermos [40] [41] [42] .
Cuatro estudios epidemiológicos de la propagación del virus de la influenza pandémica pH1N1, realizados en la Columbia Británica ( Canadá ) en 2009, encontraron un mayor riesgo de desarrollar influenza en individuos previamente vacunados con una vacuna trivalente inactivada contra la influenza (TIV), utilizada para la profilaxis de la influenza estacional. Los autores lo asocian con los fenómenos de impronta antigénica, aumento de la infección dependiente de anticuerpos y con otros factores aún desconocidos, que llaman la atención de otros investigadores sobre la necesidad de estudiar [43] [44] .
Debido a la impronta antigénica, las vacunas múltiples y las enfermedades gripales previas conducen al hecho de que en el suero sanguíneo humano circulan anticuerpos específicos de baja avidez, que reaccionan de forma cruzada con los virus gripales, pero no tienen un efecto protector. Por ejemplo, según AC Monsalvo et al. [45] [45] en pacientes fallecidos de mediana edad y aquellos con influenza grave, anticuerpos específicos de baja avidez ( IgG ) formaron complejos inmunes con el virus, que se asentaron en el tejido pulmonar y causaron edema pulmonar , infiltración de células mononucleares peribronquiolares y , ya que el resultado es la hipoxemia . Cuanto mayor sea el título de tales anticuerpos anti-influenza, más grave será la enfermedad. No se encontraron anticuerpos que neutralizaran el pH1N1 en los pacientes, y el virus de la influenza se encontró en el tejido pulmonar en títulos elevados.
T. Reichert et al. [46] descubrieron uno de los mecanismos por los cuales la estructura antigénica del virus de la influenza HA puede cambiar ligeramente, lo que lleva al fenómeno de la impronta antigénica durante la interacción repetida del virus con el sistema inmunitario humano. Según ellos, la HA del virus del serosubtipo pH1N1 está estrechamente relacionada con el virus HA que causó la pandemia de gripe española en 1918 y los virus HA que circulaban desde la década de 1930 hasta 1943. Evolución de los virus del serosubtipo H1N1 que circulaban en las poblaciones humanas en la década de 1940- 1950, y después de su regreso en 1977, se produjo a través de la glicosilación de HA (es decir, la adición de residuos de azúcar a HA). La glicosilación de HA ha dado forma a la diversidad antigénica entre los virus de influenza que causan brotes estacionales de la enfermedad, que se hizo sentir por la impronta antigénica en ciertos grupos de edad después de la introducción del virus pH1N1 en circulación. La especificidad de la impronta antigénica, que se manifestó como un efecto protector en los grupos de mayor edad de la población, y los datos comparativos sobre la glicosilación de los virus de influenza HA, indican que el virus del serosubtipo pH1N1 es idéntico al virus que prevaleció en la circulación humana en el primer tercio del siglo XX.
El primero en la impronta antigénica en el desarrollo de vacunas contra el VIH a principios de la década de 1990. literalmente "golpeó" a PL Nara et al. [47] No sospecharon la existencia de este fenómeno. Su objetivo era expandir la respuesta inmune a los antígenos del VIH contra virus de serotipos similares de diferente origen geográfico. Después de introducir la glicoproteína gp120 obtenida de la cepa VIH-1 IIIB al chimpancé , y después de 175 días. Al volver a vacunar con gp120 aislada de una cepa de RF de VIH-1 de un origen geográfico diferente, los investigadores encontraron inesperadamente un aumento en los títulos de anticuerpos contra la cepa IIIB de gp120 y ningún efecto protector cuando los animales estaban infectados con RF de VIH-1. Su análisis retrospectivo de la literatura científica mostró que el fenómeno de la impronta antigénica ya se ha descrito para otras infecciones retrovirales, en particular, las causadas por el virus visna en ovejas [48] y el virus de la anemia infecciosa en caballos [49] .
En un estudio clínico del efecto protector de una vacuna contra el VIH que contenía gp120.16 aislada de SF2 del VIH-1 como componente antigénico, se obtuvieron resultados similares. Las personas vacunadas con dicha vacuna y que tenían títulos elevados de anticuerpos contra gp120.16 eran susceptibles a las variantes del VIH-1 que circulaban en su población. Cuando las personas vacunadas desarrollaron la infección por el VIH, los anticuerpos contra gp120.16 HIV-1 SF2 prevalecieron en su suero sanguíneo, y no contra la misma glicoproteína de la cubierta del virus que causó la infección [50] .
N.Larke et al. [51] encontraron en experimentos con ratones que la inclusión de proteínas antigénicas del VIH de varios clados en vacunas experimentales contra el VIH “silencia” la inducción de respuestas de células T a otras variantes epitópicas de los antígenos del virus. El fenómeno de la impronta antigénica también se encontró en el estudio de la respuesta inmune en pacientes infectados por el VIH. La producción de anticuerpos contra el VIH en ellos es de naturaleza oligoclonal. Al mismo tiempo, hay una violación de la proporción de tipos de cadenas ligeras de anticuerpos κ / λ, que se mantiene durante muchos años, independientemente de la tasa de progresión de la enfermedad. Las respuestas de anticuerpos limitadas (restringidas) y al mismo tiempo mantenidas de manera estable a los antígenos del VIH en tales pacientes es una de las razones de la imposibilidad del desarrollo de anticuerpos anti-VIH-1 por parte de las células plasmáticas que se unirían de manera efectiva a los serovares del virus formados durante un período persistente . proceso infeccioso [52] .
El desarrollo de una vacuna segura contra la malaria que bloquee eficazmente la invasión del plasmodio de la malaria ( Plasmodium falciparum ) en los eritrocitos humanos es una tarea muy importante de la biotecnología [53] [54] . Una vacuna de este tipo es especialmente necesaria para las personas que viven durante mucho tiempo en una región donde la malaria es endémica.Sin embargo, existen serios obstáculos para crear una vacuna segura, incluso en forma de impronta antigénica. Este problema de la impronta antigénica para la creación de una vacuna antipalúdica se formuló por primera vez a principios de los años 70 del siglo pasado, luego se estudió activamente y en 2016 se describió en detalle en una revisión de la literatura acumulada durante años de investigación [55] . El plasmodio palúdico tiene formas asexuales, que se denominan merozoítos . Cuando los glóbulos rojos se rompen , los merozoítos ingresan al torrente sanguíneo, lo que provoca episodios periódicos de fiebre. Las proteínas de superficie de los merozoítos son un objetivo importante para el desarrollo de vacunas. En 2003, los investigadores [56] comenzaron a desarrollar una variante de una vacuna antipalúdica basada en un fragmento corto de la proteína MSP1 19 ubicada en la superficie de los merozoítos. La unión de anticuerpos específicos a la proteína MSP1 19 puede bloquear la penetración del patógeno de la malaria en los eritrocitos, activando su destrucción por los fagocitos humanos . Sin embargo, este escenario no siempre se realiza. La vacunación con la proteína MSP1 19 no siempre previene la enfermedad en la población humana, en ocasiones la exacerba. Los experimentos en modelos de ratones [57] ayudaron a comprender el problema. Los investigadores de animales modelaron la respuesta a la vacunación con la proteína MSP1 recombinante 19 . El modelado mostró de manera inesperada que la infección de eritrocitos de ratón con plasmodio palúdico puede promoverse mediante la formación de anticuerpos contra la proteína recombinante MSP1 19, que contenía la vacuna. El título de anticuerpos después de la malaria experimental en ratones podría incrementarse mediante la vacunación de refuerzo (proteína recombinante MSP1 19 ). Sin embargo, la acción realizada en el orden inverso, es decir, primero, una sola inyección de la proteína recombinante MSP1 19 (vacunación subóptima), y luego la infección con plasmodium palúdico condujo a la formación de anticuerpos contra MSP119 que no tuvieron un efecto protector. Por el contrario, estos anticuerpos contribuyeron a la infección de ratones con el agente causal de la malaria, ya que tenían una especificidad alterada. Resultados similares se obtuvieron en otro trabajo. Por lo tanto, se demostró que los anticuerpos contra las proteínas de superficie de los merozoítos mejoran su penetración en los eritrocitos in vitro e in vivo . [58] Esto se debe a la unión de anticuerpos al receptor del complemento 1 ( CR1 ) [58] , lo que indica una estrecha relación entre los fenómenos de impronta antigénica y el aumento de la infección dependiente de anticuerpos.
La fiebre del dengue es una enfermedad transmitida por vectores que se encuentra en el sur y sureste de Asia , África , Oceanía y el Caribe . Los brotes individuales de la enfermedad cubren a cientos de miles de personas. Cada año, al menos 50 millones de personas en el mundo enferman de dengue. El agente causal de la fiebre del dengue (virus de la fiebre del dengue, DENV) es un virus (+)ssRNA envuelto, de los cuales cuatro serotipos (DENV1-DENV4) pertenecen a los arbovirus de la familia Flaviviridae del género Flavivirus (arbovirus del grupo antigénico B). El genoma del DENV tiene una longitud de 11 kb. El ARN viral se traduce en una proteína compleja separada (poliproteína), que se disecciona en el citoplasma de la célula mediante proteasas celulares y virales en tres proteínas estructurales: cápside (cápside, C); premembrana (premembrana, prM); cubierta (envoltura, proteínas E); y 7 proteínas no estructurales (NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B y NS5) [59] .
La transmisión del agente infeccioso entre humanos la realizan los mosquitos Aedes aegypti , entre los monos- A. albopictus . La enfermedad suele ser leve y puede ser asintomática. En el 1-5% de los casos adquiere el carácter de fiebre hemorrágica (FHD). Una persona enferma desarrolla una diátesis hemorrágica y un estado de shock (síndrome de shock por dengue), que puede conducir a la muerte [60] . Las razones de esta complicación no estuvieron claras durante mucho tiempo, y su aclaración tiene su propia historia.
En 1983 S. B. Halstead et al. [61] encontraron que los niños tailandeses que fueron llevados a la clínica en estado de shock después de un nuevo desarrollo de la fiebre del dengue tenían principalmente anticuerpos en el suero sanguíneo que eran específicos para los virus del serotipo que causaron la fiebre del dengue hace unos meses. A los serotipos de virus detectados en pequeños pacientes por métodos virológicos de investigación, los anticuerpos se formaron lentamente y estaban presentes en el suero de pacientes en títulos bajos. Los investigadores explicaron este fenómeno por la estimulación de las células B de memoria que quedaron después de la primera infección, es decir, por la impronta antigénica.
Los principales antígenos del virus del dengue, en relación con los cuales las células plasmáticas sintetizan anticuerpos neutralizantes , son la proteína E de la envoltura y la proteína prM de la premembrana. La proteína E es necesaria para la unión de una partícula viral a un receptor en la superficie celular, su fusión con la membrana del endosoma y la penetración en la célula. La proteína prM consta de 166 aminoácidos . Actúa como acompañante en el plegamiento y ensamblaje de la proteína E, y evita la fusión prematura del virus con la membrana del interior de la célula. La proteína prM se puede escindir en el extremo C-terminal por la endopeptidasa furina, formando la llamada porción M asociada con la partícula viral. La parte N-terminal de prM incluye 91 aminoácidos y funciona como un péptido precursor (péptido pr). La proteína E se considera el objetivo principal para neutralizar los anticuerpos contra el DENV [62] .
Es más difícil comprender las propiedades inmunogénicas de la proteína prM. Se estableció una correlación positiva entre el nivel de anticuerpos prM que circulan en la sangre y la gravedad de la enfermedad. Los niveles séricos de anticuerpos anti-prM en pacientes con infección secundaria son significativamente más altos que en pacientes con infección primaria por DENV [63] . Esto permitió a Y. Wang et al. [64] sugieren que son los anticuerpos específicos de prM los que desempeñan un papel fundamental en las respuestas inmunitarias a la infección por DENV en ambos casos, infección primaria y secundaria.
En el virión maduro , la proteína E y prM forman 90 homodímeros (homodímeros)[1] en la superficie de la partícula viral. El análisis cristalográfico de la proteína E mostró la presencia de tres dominios distintos en su estructura: dominio I (dominio I, EDI), dominio II (dominio II, EDII) y dominio III (dominio III, EDIIII). EDI vincula EDII a EDIIII, organizado como una estructura cilíndrica beta central (barril β) de 8 hebras (ocho hebras) involucrada en cambios conformacionales. EDII es un dominio dimerizado alargado que contiene un bucle de fusión en la parte superior. EDIIII es una región similar a la inmunoglobulina que es el sitio de unión del receptor celular de la célula diana. Los anticuerpos monoclonales contra EDIIII son los más específicos de serotipo y bloquean el desarrollo de la infección [62] .
La glicoproteína no estructural secretada NS1 juega un papel indirecto en la patogénesis del DENV. Los anticuerpos contra NS1 pueden unirse a las células endoteliales e inducir su apoptosis [65] [66] . Los epítopos del tercer dominio de la proteína E (EDIII) desempeñan el papel principal en la impronta antigénica . En relación a ellos, se producen anticuerpos con amplia actividad cruzada a la proteína E de los virus Dengue de otros serotipos con baja avidez [35] [67] [68] . La impronta antigénica resultó ser solo una parte del mecanismo patogénico del desarrollo de la FHD, en el que está involucrado el sistema inmunitario . Los anticuerpos contra los virus del serotipo que causaron el primer proceso infeccioso, formados en respuesta a la reinfección con un virus de otro serotipo, tienen especificidad cruzada con la cepa del virus que provocó la reinfección del paciente, pero no lo hacen. neutralizarlo, pero promover la reproducción en el cuerpo humano mediante la unión de partículas virales a los receptores Fc- (FcR) en la superficie de los macrófagos / monocitos . El problema de la impronta antigénica para el virus del dengue descrito anteriormente hace que sea extremadamente difícil crear una vacuna segura contra este virus.