Proquibitina

La prohibitina ( en inglés  Prohibitin , PHB ) es una proteína multifuncional [1] codificada en humanos por el gen PHB [2] . El gen Phb se ha encontrado en animales , hongos , plantas y eucariotas unicelulares . Según su similitud con la levadura PHB1 y PHB2, respectivamente, las prohibitinas se dividen en dos clases, prohibitinas de tipo I y tipo II. Todos los organismos, con la excepción de primates y roedores , tienen una sola copia del gen prohibitin [3] [4] [5] . El nombre proviene de la suposición original sobre el papel inhibidor de la proteína en el ciclo celular [6] .

Edificio

Las prohibitinas tienen los siguientes dominios: (1) hélice α transmembrana N-terminal (residuos 2-24), (2) dominio PHB conservado evolutivamente (residuos 55-172), (3) dominio superenrollado C-terminal (residuos 175-252), (4) señal de exportación nuclear (NES, residuos 257-270) [7] . El dominio PHB también es característico de otras proteínas de andamiaje de la familia SPFH ( estomatina / prohibitina/ flotilina / H flK /C) [1] [7] . El dominio C-terminal está involucrado en la interacción entre PHB1 y PHB2 [1] . Más del 50 % de los residuos de aminoácidos de PHB1 y PHB2 son idénticos entre sí [8] .

PHB1 y PHB2 forman heterodímeros que forman estructuras ancladas a la membrana en forma de anillo con un diámetro de 20 a 25 nm y una masa de alrededor de 1,2 MDa a partir de subunidades alternas [1] [8] [9] . La estequiometría de estas estructuras no se ha establecido de forma fiable [8] .

No se ha establecido la estructura de las prohibitinas [1] . La estructura fue modelada por varios métodos [10] [11] .

Localización

Los genes de prohibitina se conservan evolutivamente , se encuentran en todas las especies eucariotas estudiadas y se expresan de manera ubicua [3] . El gen Phb (alrededor de 11 kb, 7 exones ) está ubicado en el locus BRCA1 de la región cromosómica 17q21 [12] y codifica una proteína de alrededor de 30 kDa [3] ; el gen Phb2 (alrededor de 7 kb, 10 exones) está ubicado en la región cromosómica 12p13 y codifica una proteína de alrededor de 37 kDa [13] . Se han identificado cuatro pseudogenes en humanos [3] . La violación de la expresión de un gen no afecta la expresión de otro, sino que conduce a la destrucción de la proteína [9] .

Las prohibitinas se localizan en varios orgánulos celulares: mitocondrias [14] , núcleo [15] [16] [6] , membrana plasmática [3] [6] , retículo endoplásmico [1] , fagosomas de macrófagos [1] . La mayor concentración de PHB se observa en la membrana mitocondrial interna [17] ; su ausencia en la fracción citosólica indica la insolubilidad de la proteína [3] . La localización de las prohibitinas determina su función, especialmente en las células tumorales [1] . En particular, la sobreexpresión de PHB1 en la superficie de dichas células es un factor importante en la resistencia a los medicamentos [1] . En las células mamarias normales, PHB1 se localiza predominantemente en las mitocondrias, mientras que en el cáncer de mama se localiza en el núcleo; en este caso, la acción del fármaco anticancerígeno camptotecina conduce al transporte de prohibitina desde el núcleo hasta las mitocondrias [1] .

Funciones

Originalmente se consideró un supresor de la proliferación celular y tumores [3] . Esta actividad antiproliferativa se manifiesta de varias formas, en particular, la región 3' no traducida (3'-UTR) del gen PHB tiene actividad antiproliferativa independiente [6] . Las mutaciones del PHB humano están asociadas con el cáncer de mama esporádico [18] [19] . La prohibitina se transcribe como dos ARNm con diferentes longitudes 3'-UTR. Se plantea la hipótesis de que la región no traducida 3' más larga puede funcionar como un ARN no codificante regulador trans [2] [20] .

En la levadura , es un factor importante que influye en la vida útil [21] .

El papel protector del PHB en la deficiencia de colesterol está asociado con la activación del promotor dependiente del colesterol [22] . La expresión de PHB en el útero es inducida por estrógenos [22] .

Juega un papel importante en el correcto desarrollo del hígado , sin embargo, el aumento de la expresión de PHB puede ser un factor de riesgo en el desarrollo de cáncer de hígado [22] . Las violaciones de la actividad de PHB1 en el hígado conducen a la obesidad [7] .

A nivel celular, la prohibitina puede tener varias funciones.

Función y morfología mitocondrial

Las prohibitinas mitocondriales experimentan una modificación postraduccional [21] . Actúan como acompañantes de las proteínas de la cadena respiratoria o como marco estructural para una morfología mitocondrial óptima [6] [1] . Recientemente se ha demostrado que las prohibitinas tienen un efecto regulador positivo en lugar de negativo sobre la proliferación celular tanto en plantas como en ratones . Las prohibitinas están implicadas en la regulación de la actividad respiratoria de las mitocondrias [23] y son responsables de la estabilidad de la organización y del número de copias del ADN mitocondrial [9] .

Los PHB mitocondriales protegen a las células del estrés oxidativo y los procesos inflamatorios asociados [7] [1] .

La ausencia de prohibitina conduce a alteraciones en la formación de crestas mitocondriales debido a alteraciones en el procesamiento de OPA1 [8] . La integridad de la membrana mitocondrial interna a una concentración reducida de fosfatidiletanolamina y cardiolipina también se mantiene mediante prohibitina debido a la formación de microdominios de lípidos funcionales [9] .

Modulación transcripcional

Ambas prohibitinas humanas se localizan en el núcleo [6] y modulan la actividad transcripcional al interactuar directa o indirectamente con varios factores de transcripción , incluidos los receptores nucleares . Sin embargo, se ha encontrado poca evidencia de la localización nuclear de las prohibitinas y su unión a factores de transcripción en otros organismos (levadura, plantas, Caenorhabditis elegans , etc.), por lo que es posible que la modulación de la transcripción sea una función exclusiva de las prohibitinas de mamíferos . 24] [25] [ 26] [27] .

La prohibitina inhibe la transcripción mediada por factores de la familia E2F [16] . En la mayoría de los casos, tiene un efecto antiproliferativo, pero en algunos casos presenta un efecto antiapoptótico [6] .

Linfocitos B

La prohibitina está anclada en la membrana plasmática de los linfocitos B mediante un fragmento N-terminal; el resto de la proteína se expone al citoplasma [3] . Asociado con el receptor del antígeno IgM , como una proteína similar a la prohibitina [3] .

Papel en la migración y adhesión celular

A través de la interacción con C-Raf , actúa como un modulador de la adhesión y migración de células epiteliales [28] . La supresión de la expresión de PHB conduce a un aumento de la adhesión ya la formación de grupos en líneas celulares de tumores malignos [28] .

Función del receptor y papel en la patogenia de las enfermedades infecciosas

En las células del epitelio del tracto gastrointestinal , se une al polisacárido capsular Vi de Salmonella typhi , el agente causal de la fiebre tifoidea [28] .

La prohibitina puede actuar como un receptor cuando los virus ingresan a la célula . En particular, el PHB1 humano puede actuar como receptor del virus chikungunya (CHIKV) [29] . La penetración del virus del dengue de serotipo 2 en las células de los mosquitos Aedes aegypti y A. albopictus también está mediada por prohibitinas [30] . Poco se sabe sobre el papel de las prohibitinas en la patogénesis viral .

Se ha demostrado la interacción de prohibitin con la glicoproteína del VIH-1 , la proteína no estructural nsp2 del SARS-CoV , la proteína de la cápside VP1 del virus de la fiebre aftosa y la oncoproteína viral SV40Tag [1] .

Con la persistencia del virus de la hepatitis C , la expresión de la proteína del núcleo viral conduce a una disminución de la concentración de prohibitina, a la interrupción de su interacción con la citocromo c oxidasa y, como resultado, al estrés oxidativo, que es la causa de oncogénesis en la hepatitis C [31] [7] .

Reglamento

La regulación de las prohibitinas se lleva a cabo mediante modificaciones postraduccionales: fosforilación de residuos de serina , treonina y tirosina ( en particular, por la proteína quinasa Akt ), glicosilación , transamidación , nitrosilación de residuos de tirosina [1] .

La palmitación de PHB en el residuo de cisteína -69 mejora su interacción con la membrana, la translocación, la fosforilación en el residuo de tirosina y la unión a la proteína balsa lipídica Eps 15 homología dominio proteína 2 [32]

PHB2 está regulado por el segundo mensajero esfingosina-1-fosfato [1] .

Las prohibitinas como diana biológica para la acción de compuestos de bajo peso molecular

Los moduladores de prohibitina más estudiados pertenecen a la clase de flavaglins [1] originalmente identificados en plantas del género Aglaya [33] . Su acción sobre las prohibitinas conduce a la inhibición de la vía de señalización Ras - C-Raf - MEK - ERK [1] , que es fundamental para la supervivencia de las células cancerosas. Flavaglin FL3 sintético tiene un efecto citoprotector sobre los cardiomiocitos [1] . El efecto positivo de las flavaglinas se ha demostrado en modelos de cáncer, enfermedades inflamatorias y cardiovasculares, pero no se han realizado ensayos clínicos [1] .

La interacción de PHB1 con melanogenina afecta la pigmentación en los mamíferos [1] .

El aumento de la expresión de PHB localizado en la membrana plasmática conduce a la resistencia de las células cancerosas a la acción del paclitaxel [22] .

La interacción de PHB2 con capsaicina conduce a la interrupción de la interacción entre prohibitina y ANT2 , liberación de prohibitina de las mitocondrias y su translocación al núcleo, destrucción de las mitocondrias, liberación de citocromo c en el citoplasma e inducción de apoptosis [34] .

Interacciones con otras proteínas

Se han identificado interacciones de prohibitinas con más de 60 [1] proteínas:

• ANXA2 [35] ,
• C-Raf [36] ,
• E2F1 [36] [37] [15] [38] ,
• HDAC1 [37] [16] no en
• P53 [15] ,
• RB1 [36] [39] ,
• RBL1 [39] ,
• RBL2 [39] ,
• SMARCA2 [38] ,
• SMARCA4 [38] ,
• MLK2 [40] .

Referencias

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