Receptor de antígeno quimérico

Un  receptor de antígeno quimérico o CAR para abreviar es una proteína de fusión recombinante que combina un fragmento de anticuerpo que se puede unir muy selectivamente a antígenos específicos con dominios de señalización que pueden activar las células T [1] . Dado que dicha proteína de fusión consta de partes obtenidas de diferentes fuentes, se denomina quimérica [2] . Las células efectoras inmunitarias con CAR construidas de esta manera adquieren una alta selectividad debido a un receptor externo agregado de un anticuerpo monoclonal .

La tecnología CAR permite que las propias células inmunitarias del paciente se reprogramen fuera del cuerpo para crear un CAR que pueda cazar células cancerosas y destruir eficazmente los tumores del paciente. Las células CAR resultantes se utilizan luego para la llamada inmunoterapia adoptiva  , un tipo de inmunoterapia contra el cáncer [3] [4] [5] [6] .

Por lo general, los CAR consisten en un fragmento de reconocimiento de antígeno extracelular que está vinculado, a través de una bisagra espaciadora y un dominio transmembrana, a un dominio de señalización intracelular que puede consistir en un dominio coestimulador [7] [8] y una activación de células T. sitio.

Los CAR reconocen antígenos en más de antígenos básicos de histocompatibilidad , lo que los distingue de los receptores fisiológicos de células T (TCR). Por lo tanto, las células CAR-T pueden superar algunos de los principales mecanismos por los cuales los tumores logran evitar el reconocimiento por parte de las células T de los antígenos de histocompatibilidad [9]

Otra característica de los CAR es su capacidad para unirse no solo a proteínas, sino también a carbohidratos [10] , gangliósidos [11] [1] , proteoglicanos [12] y proteínas glicosiladas [13] , ampliando así el rango de objetivos potenciales.

Además de la unión específica de antígeno, se han desarrollado los denominados "sistemas CAR universales". Por ejemplo, se han desarrollado CAR que se unen a avidina [15] , lo que hizo posible utilizar un CAR obtenido una vez no contra un único antígeno asociado a un tumor, sino contra innumerables antígenos diferentes reconocidos por varios anticuerpos modificados con biotina [15] , lo que permite detectarlos avidina ( reacción avidina-biotina ). El sistema CAR universal que se une al isotiocianato de fluoresceína (FITC) [16] [17] tiene una estructura similar. El sistema CAR universal denominado "SUPRA CAR" consta de dos módulos: un receptor universal (zipCAR) y un módulo adaptador scFv que reconoce el tumor. antígeno (zipFv). El receptor universal zipCAR está formado por la fusión de dominios de señalización intracelular y la cremallera de leucina como dominio extracelular. La molécula adaptadora zipFv consta de un dominio de unión y reconocimiento de cremallera de leucina y un dominio scFv. El ScFv de la molécula zipFv se une al antígeno tumoral, y la cremallera de leucina se une y activa zipCAR en las células inmunitarias . El módulo receptor universal zipCAR se puede ubicar en varios tipos de células: linfocitos T con correceptores de receptores de células T CD4 + y CD8 + ; sobre las células T reguladoras , así como sobre las células NK . La multitud de diferentes moléculas zipFv permite que el sistema se reconfigure fácil y rápidamente a nuevos antígenos sin necesidad de rediseñar las células CAR T. [Dieciocho]

Durante la terapia con células CAR-T, las complicaciones son posibles en forma de síndrome de liberación de citocinas, en particular, un aumento en el nivel de interleucina 6 e interleucina 2 [19] . El sistema SUPRA CAR permite detener rápidamente el desarrollo del síndrome de liberación de citoquinas, ya que le permite agregar zipFv competitivos si es necesario, lo que protegerá zipCAR de la activación [18]

Uso de células modificadas con CAR para la terapia del cáncer

Durante muchas décadas, la mayoría de los cánceres se trataron con un conjunto estándar de enfoques terapéuticos, que incluían cirugía, radioterapia y quimioterapia. Ahora esta lista la completa la inmunoterapia, un tipo de tratamiento que utiliza el sistema inmunitario del paciente para combatir enfermedades. El desarrollo de células T modificadas con CAR dirigidas a antígenos del cáncer ha contribuido al aumento de la importancia de la inmunoterapia para el tratamiento del cáncer. Por ejemplo, se han desarrollado CAR que se dirigen a la podoplanina (PDPN), una proteína que suele ser abundante en los tumores sólidos, incluidas las células de glioblastoma [20] , junto con una forma mutante inducida por deleción del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR)  - EGFRvIII proteína [21] [22] , así como contra el epítopo de mucina Tn MUC1 del antígeno tumoral que se encuentra en varios carcinomas [23] , lo que hizo posible (hasta ahora en experimentos con ratones) tratar con éxito estas enfermedades.

Desafortunadamente, cuando los tejidos sanos tienen los mismos antígenos diana que las células tumorales, la terapia CAR dirigida a un antígeno similar puede causar efectos tóxicos significativos. Además, las células Treg CD4 + suprimen la eficacia de la terapia con células CAR-T. Por lo tanto, los clones CAR-T deben seleccionarse cuidadosamente [24] . Los productos de células T CAR derivados de clones de células T bien seleccionados son significativamente más efectivos que los productos derivados de células T no seleccionadas, que difieren en la composición fenotípica. Por lo tanto, la selección y el descarte son importantes para el desarrollo de CAR-T, donde se combina sinérgicamente el efecto antitumoral de los fenotipos más potentes de los clones CD4 + y CD8 + [25] ..

El efecto tóxico de los CAR en los tejidos sanos también se puede reducir mediante el uso de CAR diseñados de modo que un receptor Notch sintético para un antígeno induzca la expresión de un CAR para un segundo antígeno. Estas células T con una "puerta de bloqueo" de dos receptores pueden activarse solo contra las células tumorales que tienen ambos antígenos, lo que aumenta su selectividad específicamente para las células tumorales [26].

Dado que aproximadamente el 50 % de los tumores sólidos se caracterizan por un ambiente hipóxico , las células CAR T se diseñaron para responder a un ambiente hipóxico; son ineficaces a menos que estén en un ambiente hipóxico. Para ello, se les añadió el subdominio HIF1α (hypoxia-inducible factor 1-alpha) . La introducción de un "sensor de microambiente tumoral" proporciona un nivel adicional de seguridad al minimizar la actividad fuera del objetivo de la célula CAR T [27] . Otra forma de minimizar la actividad fuera del objetivo de la célula CAR T (llamada tecnología CytomX Probody) es "enmascarar" (bloquear) la región del anticuerpo que reconoce el objetivo hasta que la célula CAR T ingrese al tumor, donde su enmascaramiento se elimina una proteasa exclusiva del microambiente tumoral [28] .

En los últimos años, las células CAR T se han utilizado para tratar a aproximadamente 1000 pacientes con leucemias y linfomas avanzados. Más de la mitad de ellos todavía están vivos y cientos se han recuperado por completo [29] .

Uso de células modificadas con CAR para prevenir reacciones autoinmunes

Prevención del rechazo de trasplantes

El uso de la terapia con anticuerpos quiméricos anti - CD40 , evitando la activación de los mecanismos de rechazo humoral y la desregulación de las vías de regulación de la coagulación sanguínea, permitió que el xenoinjerto de corazón porcino funcionara en el cuerpo de un primate ( babuino ) durante 945 días. En última instancia, estos enfoques se pueden utilizar para el trasplante de órganos en el cuerpo humano, lo cual es muy importante dada la grave escasez de órganos aptos para el trasplante [30] .

Las células T reguladoras (Tregs) juegan un papel esencial en la prevención de la autoinmunidad y, en particular, en la prevención del rechazo de trasplantes que impide el éxito del trasplante de órganos [31] [32] . El uso de células T reguladoras en la práctica clínica estuvo limitado por el número extremadamente bajo de estas células en la sangre periférica y la policlonalidad  : la falta de un enfoque estrecho en su población (debido a lo cual podría causar una disminución general indeseable en la inmunidad humana) . Se ha desarrollado un método para transducir células T reguladoras humanas con CAR que se dirigen a la molécula de antígeno leucocitario humano A2 de clase I. - El fragmento variable de cadena única ) de los dominios de unión al antígeno ayudará a proteger los tejidos y órganos trasplantados del rechazo por parte del sistema inmunitario del paciente. sistema [33] [34] [35] .

Terapia para enfermedades autoinmunes

Se ha desarrollado una estrategia para el tratamiento de enfermedades autoinmunes utilizando el receptor de autoanticuerpos quiméricos CAAR ( receptor de autoanticuerpos quiméricos ), que se dirige a las células T para destruir las células B autorreactivas .  Por ejemplo, las células T humanas se diseñaron para sintetizar CAAR que consta de un autoantígeno (en este caso, desmogleína Dsg3) fusionado con un dominio de señalización CD137-CD3ζ que activa las células T. Estas células Dsg3-CAAR-T exhiben citotoxicidad selectiva contra las células B que expresan anti-Dsg3 y, por lo tanto, pueden eliminar selectivamente las células B específicas de Dsg3 in vivo sin afectar a otras células B [36] .

CAR Tecnología de Crecimiento Acelerado

La introducción de la secuencia Strep-tag II (una secuencia peptídica de ocho residuos (Trp-Ser-His-Pro-Gln-Phe-Glu-Lys) que exhibe afinidad por la estreptavidina [37] ) en una determinada región del CAR hizo posible utilizar esta secuencia como marcador de identificación y selección rápida. Usando un anticuerpo especial que se une a Strep-tag, las células diseñadas pueden expandirse rápidamente 200 veces. Al mismo tiempo, el 95 % de las células contienen CAR (mientras que, por lo general, el número de dichas células no supera el 43 %) [38]

Células CAR T que secretan IL-18

La citocina proinflamatoria interleucina 18 (IL-18) tiene la capacidad de aumentar la actividad de las células NK en el bazo , inducir la expresión de interferón -γ (IFN-γ) y activar linfocitos y monocitos sin causar una fuerte dependencia de la dosis. toxicidad [39] . Por lo tanto, se crearon células T secretoras de IL-18 con un receptor de antígeno quimérico (IL-18-CAR T), que aumentaron significativamente la proliferación de células T CAR y la actividad antitumoral del cuerpo [40] [41] .

Células CAR T genéricas resistentes a la inhibición de PD1

Con la ayuda de la edición triple del genoma , fue posible crear células CAR-T que tienen una " alorreactividad " reducida: no causan la enfermedad de injerto contra huésped y tienen una mayor actividad antitumoral, ya que son resistentes a la inhibición por parte del tumor. efectos sobre PD1 (proteína de muerte celular programada 1) . ) [42] [43] [44] . Como saben, los tumores, al actuar sobre el gen PD1, son capaces de evitar que las células inmunitarias los ataquen, por lo tanto, si las células inmunitarias carecen de PD1, entonces las células cancerosas no pueden manipularlas. Sin embargo, existe el riesgo de que estas células inmunitarias “sin freno” puedan comenzar a atacar también a las células sanas. Este desarrollo contribuirá a la introducción generalizada de la tecnología CAR en la clínica, porque si hasta ahora las células CAR-T se creaban individualmente para cada paciente, lo cual era muy costoso, difícil y lento, entonces con la introducción de la nueva tecnología, la El proceso de selección de células CAR-T será mucho más fácil.

También se ha desarrollado una tecnología que utiliza nanopartículas poliméricas para transferir ADN con genes dirigidos a CAR al núcleo de las células T. Estas nanopartículas poliméricas son fáciles de fabricar y bastante estables, lo que simplifica su almacenamiento y reduce su coste [45] [46] . Al tener una "biblioteca" preparada previamente de tales nanopartículas, es posible reprogramar rápidamente la especialización CAR. Además, los autores afirman que su tecnología permite la reprogramación in situ simplemente inyectando nanopartículas que se dirigen a las células T en el torrente sanguíneo [46] .

Células CAR-T-NKR-2

Celyad CAR-T ha creado células CAR-T-NKR-2 fundamentalmente nuevas. En contraste con el método de anticuerpos scFv utilizado por el CAR-T "clásico", Celyad CAR-T utiliza, como receptor primario en las células T, para el reconocimiento del antígeno tumoral un receptor que consiste en un producto del antígeno humano nativo de longitud completa. Gen NKG2D fusionado con el dominio CD3ζ humano nativo de señalización citoplasmática. NKG2D es una proteína humana normal que juega un papel importante en la protección del cuerpo humano contra infecciones y cáncer. Los ligandos para la proteína del receptor NKG2D normalmente no se sintetizan. Aparecen en la superficie celular solo en caso de situaciones estresantes, como infección viral, estrés oxidativo, fármacos genotóxicos, daño tisular, choque térmico, acción de citoquinas inflamatorias y principalmente durante la transformación maligna. Es importante señalar que este receptor reconoce alrededor del 80% de todas las células cancerosas (tanto tumores sólidos como varios tipos de cáncer de sangre), lo que amplía significativamente el rango de su uso. Los ensayos clínicos en fase 1a han demostrado que el fármaco es seguro para los humanos [47] [48]

Un recurso "listo" para el tratamiento del cáncer son las células NK optimizadas derivadas de iPSC humanas con un dominio transmembrana NKG2D (células NK-CAR-iPSC-NK). Se nota que son menos tóxicos que los CAR-T convencionales y al mismo tiempo viven más tiempo en el organismo [49]

Macrófagos CAR

Se sabe que los macrófagos pueden engullir y matar células a través del proceso de fagocitosis . Un enfoque novedoso para el tratamiento de tumores sólidos (del lat. solidus - sólido) que han respondido mal a la terapia con células CAR-T es tratar de usar macrófagos modificados genéticamente mediante la adición de un receptor de antígeno quimérico para dirigirlos específicamente a las células tumorales. Se supone que los macrófagos CAR - CARMA (macrófagos receptores de antígenos quiméricos) ayudarán a tratar tumores sólidos metastásicos. [cincuenta]

Células no inmunes reprogramadas en análogos de células T

Para simplificar y reducir el costo de obtener células T, los investigadores han creado células sintéticas que imitan a las células T. Para ello, reprogramaron células de riñón humano (que se pueden extraer de la orina ) y células madre obtenidas por liposucción [51] [52] [53] . Estas células sintéticas están equipadas con un mecanismo de señalización, que consiste en antenas moleculares y anticuerpos que pueden reconocer las estructuras diana de una célula cancerosa, y también tienen un mecanismo genético que genera un complejo enzimático que destruye la membrana de la célula diana, y un enzima que convierte la sustancia anticancerígena que ha penetrado en el interior de la célula tumoral de un precursor inactivo (un fármaco que debe añadirse al organismo desde el exterior) a un estado activo. Como resultado, las células cancerosas se rompen, la sustancia activa se libera y destruye otras células tumorales en la "zona de muerte" alrededor de la célula T sintética.

Ha surgido una tecnología que permite la producción de células CAR T a escala industrial a partir de células madre pluripotentes inducidas modificadas genéticamente ( iPSC ). Las líneas preparadas de tales células se pueden multiplicar indefinidamente como un medicamento económico. Antes de su uso, dichas células iPSC modificadas se convierten en células CAR T maduras mediante un organoide tímico artificial que actúa imitando el entorno del timo, el órgano en el que se desarrollan las células T a partir de células madre sanguíneas [54] [55] .

Véase también

Notas

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Literatura

 Bioingeniería
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