La morfogénesis sintética es el desarrollo controlado de órganos, sistemas y partes del cuerpo de organismos a través de la activación de mecanismos moleculares específicos, incluida la creación de tejidos y órganos programables, biomateriales sintéticos y materia viva programable , así como la ingeniería de novo de sistemas morfogénicos complejos . 1] .
La primera consideración de los posibles mecanismos de la morfogénesis fue el trabajo del matemático inglés Alan Turing , publicado en 1952, "Los fundamentos químicos de la morfogénesis", que describía los mecanismos de la biología del desarrollo en sistemas de ecuaciones diferenciales [2] . Los sistemas morfológicos naturales, por regla general, tienen una estructura jerárquica modular. Esta característica es el resultado de la evolución de los sistemas biológicos, dentro de los cuales se fijaron los principales procesos moleculares, seguidos de una combinación de regulación dinámica de las interacciones intracelulares e intercelulares. La morfogénesis sintética es un enfoque para reemplazar tejidos, órganos y funciones celulares perdidas por un organismo adulto mediante la inducción de una repetición local de la ontogénesis normal, o mediante la formación de órganos con funciones fundamentalmente nuevas [1] . Sin embargo, en la actualidad, los campos de aplicación por parte de los especialistas clínicos suelen estar limitados por las posibilidades de transdiferenciación y moldeo celular [3] , lo que se asocia a tres grandes problemas: a) la falta de completitud de los elementos del bioconstructor utilizado; b) asegurar la estabilidad de las bioconstrucciones creadas al ruido; c) métodos limitados para implementar soluciones de bioingeniería.
El uso de enfoques de biología sintética permite resolver el problema de la integridad de los elementos como uno de diseño, ensamblando un biosistema a partir de los elementos de un "bioconstructor". Recientemente han aparecido trabajos sobre la sistematización de bibliotecas de biobloques para la construcción de propiedades y funciones de los componentes de órganos y tejidos [4] para su posterior uso en la práctica clínica [5] . Una de esas áreas de uso es la creación de "órganos en blanco" a partir de células pluripotentes de diversa naturaleza para completar la morfogénesis en el cuerpo humano [6] . Actualmente, se han implementado construcciones de genes sintéticos para reconocer el tipo de célula, el estado metabólico, las señales bioquímicas y la luz para cambiar la forma celular, la motilidad y el programa de diferenciación, o para inducir la muerte celular. La señalización intercelular sintética permite que una población de células tome decisiones y coordine el comportamiento tanto a nivel local como global [1] . La ingeniería celular proporcionará una poderosa herramienta de ingeniería de tejidos para aplicaciones clínicas en cirugía y medicina reparadora. La construcción de nuevos sistemas sencillos de acuerdo con las teorías de la morfología derivadas del estudio de embriones reales servirá como medio para contrastar rigurosamente estas teorías, algo que es muy difícil de hacer con la manipulación de embriones complejos (la biología de sistemas como caja de herramientas ). Los requisitos de ingeniería para la morfología sintética incluyen el desarrollo de una biblioteca de módulos sensoriales, módulos reguladores y módulos efectores que pueden vincularse funcionalmente dentro de las células. Ya existe un número significativo de módulos sensoriales y reguladores y, como tal, la biblioteca necesaria para diseñar células humanas modificadas ya está al alcance de la mano [7] .
La biología del desarrollo considera el fenómeno de la complejidad organizacional y la resistencia al ruido en la expresión de genes en una célula. Actualmente, existen varios modelos de tales procesos, pero estamos lejos de comprender el cuadro completo, en particular, la morfogénesis, en la que la expresión génica debe estar estrictamente regulada. Es necesario estudiar fundamentalmente los temas de regulación de la expresión génica mediante el control del desarrollo de un organismo que pueda soportar diversas influencias externas y la estocasticidad interna [8] . Para este propósito, actualmente se utilizan varios métodos de modelado de procesos metabólicos en las células [9] . Las comunidades de células modificadas diferirán en sus perfiles transcripcionales y los patrones de expresión génica cambiarán como resultado de la dinámica colectiva de las comunidades celulares. Esto sugiere que, en una amplia gama de contextos biológicos, la expresión génica refleja un proceso de autoorganización asociado con la población y la dinámica ambiental [10] . Este fenómeno se puede utilizar en el diseño de tejidos multicomponentes complejos, algunos de los cuales pueden compensarse mediante comunidades celulares autoorganizadas y adaptadas.
En la actualidad, los métodos de morfogénesis sintética están representados por tecnologías de biología molecular para la síntesis y secuenciación de ácidos nucleicos, cultivo celular en biorreactor , diferenciación o transdiferenciación, dentro de las cuales las células son capaces de pasar por un proceso directo (de pluripotente a somático) o camino inverso (de somático a multi o pluripotente). La integración de datos ómicos heterogéneos junto con métodos de imágenes celulares hizo posible modelar la funcionalidad de las células endoteliales de los vasos sanguíneos [11] . Nuevas direcciones en la construcción de organizaciones intercelulares también encuentran su lugar en la creación de nuevas simbiosis [12] .
El enfoque de yemas de órganos es un conjunto de métodos para fabricar construcciones de ingeniería tisular en las que las cavidades corporales humanas o animales se utilizan como biorreactor en la última etapa de la morfogénesis [13] . La prefabricación de dichos espacios en blanco puede llevarse a cabo mediante varios métodos de moldeo (bioimpresión 3D; colonización de la matriz extracelular con células en un biorreactor rotatorio; etc.) seguida de incubación in vivo o in vitro , por ejemplo, la creación de una fascia artificial. blanco de células y un portador en una bioimpresora 3D y "entrenamiento" adicional de la pieza de trabajo en condiciones in vivo [14] .
La regeneración de las funciones de órganos y tejidos mediante el uso de métodos de biología de ingeniería (sintética) es un enfoque sistemático prometedor, cuyos resultados pueden utilizarse en la práctica clínica. Se necesita investigación para definir con precisión las condiciones que imitan la organogénesis , lo que eventualmente puede conducir a la creación de órganos funcionales y comunidades microbiológicas. La morfogénesis sintética es un enfoque alternativo a la bioingeniería de órganos y tejidos humanos in vitro . La limitación del uso del método es la capacidad del cuerpo para reparar daños, eliminar productos metabólicos, etc. Los animales modificados genéticamente, como minipigs con partes de retrovirus endógenos porcinos eliminados y reemplazados por el complejo MHC en las células [15] , pueden usarse cuando es imposible hacer crecer un órgano en el cuerpo del paciente por razones médicas.