Factores de crecimiento del endotelio vascular
La versión actual de la página aún no ha sido revisada por colaboradores experimentados y puede diferir significativamente de la versión revisada el 2 de octubre de 2017; las comprobaciones requieren 5 ediciones .El factor de crecimiento endotelial vascular ( VEGF , inglés Vascular endothelial growth factor ) es una proteína señal producida por las células para estimular la vasculogénesis (formación del sistema vascular embrionario) y la angiogénesis (crecimiento de nuevos vasos en un sistema vascular existente). Actualmente se conocen varios factores diferentes de esta familia (que, a su vez, es una subclase de la clase de factores de crecimiento que hoy en día es bastante extensa ).
Las proteínas VEGF sirven como parte del sistema responsable de restaurar el suministro de oxígeno a los tejidos en una situación en la que la circulación sanguínea es insuficiente. La concentración de VEGF en el suero sanguíneo aumenta en el asma bronquial y la diabetes mellitus . Las funciones principales de VEGF son la creación de nuevos vasos sanguíneos en el desarrollo embrionario o después de una lesión, el aumento del crecimiento muscular después del ejercicio y la provisión de circulación colateral (la creación de nuevos vasos sanguíneos cuando los existentes están bloqueados).
El aumento de la actividad de VEGF puede conducir a diversas enfermedades. Por lo tanto, los tumores cancerosos sólidos no pueden crecer más allá de un tamaño limitado sin recibir un suministro de sangre adecuado; los tumores capaces de expresar VEGF pueden crecer y hacer metástasis . La sobreexpresión de VEGF puede causar enfermedad vascular en ciertas partes del cuerpo (en particular, la retina ). Algunos fármacos desarrollados en los últimos años (como el bevacizumab ) son capaces de controlar o ralentizar el curso de este tipo de enfermedades al inhibir el VEGF.
La investigación actual indica que las proteínas VEGF no son el único activador de la angiogénesis. En particular, FGF2 y HGF también son potentes factores angiogénicos.
Clasificación
El papel más importante en el cuerpo humano lo desempeña una proteína de la familia VEGF llamada VEGF-A . Esta familia también incluye el factor de crecimiento placentario ( PGF ) y las proteínas VEGF-B , VEGF-C , VEGF-D . Todos ellos fueron descubiertos más tarde que VEGF-A (antes de su descubrimiento, la proteína VEGF-A se llamaba simplemente VEGF). Junto a lo anterior, se descubrieron la proteína VEGF codificada por virus ( VEGF-E ) y la proteína VEGF contenida en el veneno de algunas serpientes ( VEGF-F ).
| Tipo de | Función |
|---|---|
| VEGF-A |
|
| VEGF-B | Angiogénesis embrionaria (en particular, tejidos miocárdicos) |
| VEGF-C | Angiogénesis de los vasos linfáticos |
| VEGF-D | Desarrollo de vasos linfáticos en los pulmones . |
| PIGF | Vasculogénesis (así como angiogénesis en isquemia, inflamación, cicatrización de heridas y cáncer) |
La actividad de la proteína VEGF-A ha sido estudiada (como su nombre indica) principalmente en células endoteliales vasculares , aunque tiene efecto sobre el funcionamiento de otros tipos celulares (p. ej., estimula la migración de monocitos /macrófagos, actúa sobre neuronas, células cancerosas , células epiteliales renales). Los estudios in vitro han demostrado que VEGF-A estimula la mitogénesis y la migración de las células endoteliales. VEGF-A también mejora y mejora la permeabilidad microvascular y originalmente se denominó "Factor de permeabilidad vascular".
Clasificación alternativa
El concepto de "proteínas VEGF" es un concepto amplio que abarca dos grupos de proteínas que resultan del empalme alternativo del ARN mensajero ( ARNm ) de un solo gen que contiene 8 exones . Estos dos grupos difieren en el sitio de corte y empalme del exón 8 terminal: las proteínas con un sitio proximal se denominan VEGFxxx y las que tienen un sitio distal se denominan VEGFxxxb. Además, el empalme alternativo de los exones 6 y 7 altera sus propiedades de unión a heparina y la composición de aminoácidos (en humanos: VEGF121, VEGF121b, VEGF145, VEGF165, VEGF165b, VEGF189, VEGF206; en roedores, los ortólogos de estas proteínas contienen un aminoácido menos ). Estas regiones tienen implicaciones funcionales importantes para las variantes de VEGF, ya que el sitio de empalme de la región terminal (exón 8) determina si las proteínas serán proangiogénicas (el sitio de empalme proximal usado durante la angiogénesis) o antiangiogénicas (el sitio de empalme distal usado en tejido normal). Además, la inclusión o exclusión de los exones 6 y 7 proporciona interacciones con los proteoglicanos de sulfato de heparán y los correceptores de neuropilina en la superficie celular, lo que aumenta su capacidad para unirse y activar los receptores VEGF ( VEGFR ). En ratones, la proteína VEGF-C ha demostrado recientemente ser un importante inductor de neurogénesis en las zonas subventriculares sin efectos angiogénicos.
receptor VEGF
Todos los miembros de la familia de proteínas VEGF estimulan la respuesta celular uniéndose a receptores con actividad de tirosina quinasa en la superficie celular; la activación de estas proteínas se produce por su transfosforilación. Todos los receptores de VEGF tienen una parte extracelular que consta de 7 regiones similares a inmunoglobulinas, una región transmembrana y una parte intracelular que contiene un dominio de tirosina quinasa.
Se conocen tres tipos de receptores, que se denominan VEGFR-1, VEGFR-2 y VEGFR-3. Además, dependiendo del corte y empalme alternativo, los receptores están unidos a la membrana y libres.
La proteína VEGF-A se une a los receptores VEGFR-1 (Flt-1) y VEGFR-2 (KDR/Flk-1); mientras que el receptor VEGFR-2 actúa como mediador en casi todas las reacciones celulares conocidas frente al VEGF. Las funciones del receptor VEGFR-1 están menos definidas (aunque se cree que modula las señales de VEGFR-2). Otra función de VEGFR-1 es que puede actuar como un receptor "vacío", aislando la proteína VEGF del receptor VEGFR-2 (que parece ser especialmente importante durante la angiogénesis durante el desarrollo embrionario).
Las proteínas VEGF-C y VEGF-D (pero no VEGF-A) son ligandos del tercer receptor (VEGFR-3), que media la linfangiogénesis .
Producción por células
La producción de proteínas VEGFxxx puede inducirse en células que no reciben suficiente oxígeno. Cuando una célula tiene deficiencia de oxígeno, produce uno de los factores de transcripción , el factor inducible por hipoxia ( HIF ). Este factor (además de otras funciones, en particular, la modulación de la eritropoyesis , es decir, el proceso de formación de glóbulos rojos en la médula ósea) estimula la liberación de proteínas VEGFxxx. La proteína VEGFxxx circulante luego se une al receptor de VEGF en las células endoteliales y activa la acción de la tirosina quinasa , desencadenando la angiogénesis.
Los factores de transcripción HIF-1α y HIF-1β son producidos constantemente por el cuerpo, pero el factor HIF-1α es extremadamente inestable en presencia de oxígeno (por lo que su contenido cae bruscamente en condiciones aeróbicas). Si la célula experimenta hipoxia , el factor HIF-1α se conserva y el complejo HIF-1α/HIF-1β estimula la liberación de proteínas VEGF.
Importancia clínica
El papel de VEGF en patología
El nivel de VEGFxxx se correlaciona con un mal pronóstico en el cáncer de mama . Numerosos estudios muestran una reducción de la supervivencia general y la recuperación con estos tumores cuando se sobreexpresa VEGF. La sobreexpresión de VEGFxxx puede ser el primer paso en el proceso de metástasis , el paso que enciende el interruptor "angiogénico". Aunque VEGFxxx se asocia con una supervivencia deficiente, su mecanismo de acción exacto en la progresión tumoral sigue sin estar claro.
Las proteínas VEGFxxx también se liberan en la artritis reumatoide en respuesta al TNF-α, lo que provoca un aumento de la permeabilidad vascular y el edema, y estimula la angiogénesis (formación de capilares).
VEGFxxx juega un papel importante en la retinopatía diabética . Los problemas de microcirculación en la retina de las personas con diabetes pueden provocar una isquemia retiniana, lo que conduce a la liberación de VEGFxxx, que comienza a dominar las isoformas antiangiogénicas de VEGFxxxb. La actividad de VEGFxxx, a su vez, puede conducir a la formación de nuevos vasos sanguíneos en la retina (presagiando cambios que pueden amenazar la visión).
Las proteínas VEGFxxx juegan un papel importante en la patología de la forma húmeda de la degeneración macular relacionada con la edad , que es la principal causa de ceguera en los ancianos de los países industrializados. La patología vascular de la degeneración macular relacionada con la edad tiene algunas similitudes con la retinopatía diabética, aunque difieren las causas de la enfermedad y la fuente típica de neovascularización.
El nivel sérico de proteína VEGF-D es significativamente mayor (en comparación con la norma promedio) en pacientes con angiosarcoma [1] .
En pacientes que sufren de enfisema pulmonar, se ha encontrado una disminución en el nivel de VEGF en las arterias pulmonares.
En el riñón, el aumento de la expresión de VEGFxxx en los glomérulos causa directamente hipertrofia glomerular asociada con proteinuria.
Los cambios en los niveles de VEGF pueden indicar las primeras etapas de la preeclampsia .
Terapia Anti-VEGF
La terapia anti-VEGF juega un papel importante en el tratamiento de ciertos tipos de cáncer (particularmente cáncer de riñón [2] [3] [4] ), retinopatía diabética , trombosis venosa retinal y degeneración macular húmeda relacionada con la edad . Esto puede incluir el uso de anticuerpos monoclonales (como bevacizumab - nombre comercial Avastin ), derivados de anticuerpos (como ranibizumab - Lucentis ) o inhibidores orales de tirosina quinasa de molécula pequeña estimulados por VEGF: lapatinib - Tykerb , sunitinib - Sutent , sorafenib - Nexavar , axitinib ( Inlyta) y pazopanib ( Votrient) (algunos de estos medicamentos actúan sobre los receptores de VEGF en lugar de las proteínas de VEGF). El THC y el cannabidiol suprimen el VEGF y ralentizan el crecimiento del glioma.
G. Bergers y D. Hananan concluyeron en 2008 que los fármacos que inhiben la proteína VEGF o los receptores de VEGF demuestran eficacia terapéutica en un modelo de cáncer en ratones y en un número creciente de tumores malignos humanos. Pero “el beneficio de su uso es transitorio y se acompaña de la reanudación del crecimiento y progresión del tumor” [5] .
Estudios más recientes sobre los efectos del uso de inhibidores de VEGF han demostrado que, si bien pueden ralentizar el crecimiento del tumor primario, en ocasiones pueden promover su metástasis .
Los estudios preclínicos han demostrado que las tiazolidinedionas (usadas para tratar la diabetes mellitus tipo 2 y enfermedades relacionadas) también reducen los niveles de VEGF, y este efecto sobre las células de la granulosa hace posible el uso de tiazolidinedionas en el síndrome de hiperestimulación ovárica.
Notas
- ↑ Amo Y., Masuzawa M., Hamada Y., Katsuoka K. Concentraciones séricas de factor de crecimiento endotelial vascular-D en pacientes con angiosarcoma // British Journal of Dermatology , 150 (1), 2004. - P. 160-161. - doi : 10.1111/j.1365-2133.2004.05751.x - PMID 14746640 .
- ↑ Alekseev, Shegay, 2007 , pág. 9.
- ↑ Alekseev, Kalpinsky, 2010 , pág. 16, 20.
- ↑ Nosov, 2012 , pág. 189.
- ↑ Bergers G., Hanahan D. Modos de resistencia a la terapia antiangiogénica // Nat. Rvdo. Cáncer , 8 (8), 2008 . - Pág. 592-603. Archivado el 24 de octubre de 2012 en Wayback Machine - doi : 10.1038/nrc2442 - PMID 18650835 .
Literatura
- Alekseev B. Ya., Shegay P. V. Terapia dirigida para el cáncer de riñón avanzado // Oncourología. - 2007. - Nº 4 . - S. 6-11 .
- Alekseev B. Ya., Kalpinsky A. S. El uso de fármacos dirigidos en el tratamiento del cáncer de riñón metastásico: administración secuencial o combinación // Oncourología. - 2010. - Nº 4 . - S. 16-23 .
- Nosov D. A. Cáncer renal diseminado: posibilidades modernas de tratamiento farmacológico // Oncología práctica. - 2012. - T. 15 , N º 3 . - S. 185-195 .
Enlaces
Factores de crecimiento del endotelio vascular en el índice de encabezados de temas médicos de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
 diccionarios y enciclopedias |
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