La carcinogénesis química es un proceso complejo de múltiples etapas de formación de tumores que ocurre bajo una exposición prolongada a sustancias químicas, carcinógenos , que se basa en el daño genético y los cambios epigenéticos.
Los carcinógenos químicos son responsables de hasta el 80-90% de todos los tumores malignos humanos.Aunque el proceso de carcinogénesis química a menudo se divide en tres etapas: iniciación, estimulación y progresión, se desconoce el número de cambios genéticos importantes.
Resultó que la mayoría de los carcinógenos "fuertes" (por ejemplo, DMBA ) tienen propiedades iniciadoras y promotoras, y todos los promotores , con raras excepciones, no muestran actividad cancerígena si se usan en dosis altas y durante mucho tiempo. La división en iniciadores y promotores corresponde en cierta medida a la división de carcinógenos en genotóxicos y no genotóxicos [1] .
En 1775, el Dr. Percival Pott se dio cuenta por primera vez de que la carcinogénesis química era la base de la etiología del cáncer . Describió las causas del cáncer de escroto en varios pacientes. Casi todos ellos eran deshollinadores, lo que llevó a Pott al hecho de que el contacto prolongado de la piel con el hollín podría provocar el desarrollo de cáncer.
Aproximadamente un siglo después, se encontró una alta incidencia de cáncer de piel en trabajadores alemanes que estuvieron expuestos a largo plazo al alquitrán de hulla , el ingrediente principal del hollín. Mucho más tarde, se estableció y probó experimentalmente que las sustancias cancerígenas contenidas en el alquitrán de hulla y el hollín son hidrocarburos aromáticos policíclicos (HAP).
En 1935 se llevaron a cabo numerosos experimentos que probaron la actividad cancerígena de varios colorantes azoicos. En 1937, en experimentos con perros, se pudo demostrar que las aminas aromáticas , y en particular la 2-naftilamina , son capaces de provocar tumores de vejiga. La alta incidencia de esta neoplasia en trabajadores expuestos a determinados tintes se puso de manifiesto ya en el siglo XIX.
Los compuestos de esta clase interactúan con los componentes del genoma celular , provocando mutaciones en el ADN . Las mutaciones conducen a un cambio en las propiedades de los productos génicos, lo que finalmente provoca un crecimiento no regulado de los descendientes de estas células. Las sustancias genotóxicas se pueden dividir en 2 grupos: carcinógenos de acción directa y compuestos que no son carcinógenos en su forma original, pero que se activan en la célula bajo la acción de las enzimas correspondientes: carcinógenos indirectos.
Los carcinógenos de acción directa o carcinógenos directos son compuestos químicos extremadamente reactivos, como lactonas , cloroetilaminas , epóxidos (particularmente epoxibenzantraceno ). Son capaces de interactuar directamente con las estructuras celulares y provocar el desarrollo de tumores . Estos compuestos no requieren ninguna transformación en el organismo para la manifestación de su efecto cancerígeno [2] .
El grupo electrofílico interactúa con los grupos cargados negativamente (nucleófilos) de la molécula de ADN , formando un enlace covalente estable . Cuando se replica , un nucleótido que está asociado con un residuo cancerígeno puede ser mal interpretado por la ADN polimerasa , lo que resulta en una mutación .
Los carcinógenos indirectos son compuestos no reactivos. El hecho de que los residuos de estos compuestos estén incluidos en macromoléculas celulares desconcertó a los investigadores hasta que, en 1956, los cónyuges Miller (J. y E. Miller) sugirieron que estas sustancias experimentan una activación enzimática durante el metabolismo con la formación de metabolitos electrofílicos altamente activos , capaces de interactuar con grupos nucleófilos de ADN .
Los carcinógenos indirectos incluyen:
Debido a su baja actividad química , estas sustancias tienen propiedades bioacumulativas , se acumulan en el medio ambiente y por lo tanto representan un gran peligro para los humanos.
Los carcinógenos no genotóxicos incluyen compuestos de diversas estructuras químicas y diferentes mecanismos de acción: promotores de la carcinogénesis en dos etapas , plaguicidas , hormonas , materiales fibrosos y otros compuestos (cabe señalar que tanto los plaguicidas como las hormonas pueden ser promotores de la carcinogénesis).
Los promotores provocan la proliferación celular , inhiben la apoptosis , interrumpen la interacción entre las células ( adhesión celular ).
Por primera vez, la interacción covalente de carcinógenos químicos con proteínas de los tejidos diana se observó a mediados del siglo XX. El primer informe sobre la reacción de ácidos nucleicos con agentes alquilantes in vivo apareció en 1957.
Uno de los carcinógenos más comunes, muchos de ellos son bastante fuertes. Forman parte del aire, del agua, contaminan mucho el medio ambiente, tienen propiedades de bioacumulación . Los compuestos como el benz[a]antraceno , el benzpireno y el ovaleno también tienen propiedades mutagénicas y teratogénicas . Casi todas las fuentes artificiales de HAP se basan en procesos térmicos asociados con la combustión y el procesamiento de materias primas orgánicas: productos derivados del petróleo , carbón , madera , basura, alimentos, tabaco , etc.
Las sustancias que tienen de 4 a 7 anillos de benceno fusionados tienen la mayor carcinogenicidad. En la estructura de los hidrocarburos aromáticos policíclicos se distinguen zonas que confieren al compuesto actividad cancerígena: las denominadas regiones de "bahía" y "fiordo".
Carcinogénesis y mutagénesis causadas por PAHs Teoría de la bahíaLa teoría de la "región de la bahía" sugiere que si los diolepóxidos de PAH están ubicados en los anillos de benceno de las esquinas y el grupo epoxi forma parte de la "región de la bahía" de un PAH cancerígeno, entonces deben tener una actividad biológica muy alta. La teoría fue propuesta por primera vez en 1980.
En los últimos años, se ha confirmado que la teoría de la "región de la bahía" es muy conveniente para predecir las estructuras de los carcinógenos finales de varios HAP [3] .
Formación de aductos con ADNSe demostró por análisis espectral de fluorescencia que el ADN modificado con benzo(a)pireno contiene 1-10 5 -10 6 bases. Se llevó a cabo la síntesis química de carcinógenos finales a partir de una serie de PAH , en particular, los dihidrodiolepóxidos de la región de la bahía de benzo (a) pireno y benzo (a) antraceno .
Muchas aminas y amidas aromáticas se producen ampliamente en la industria de los tintes y se utilizan en diversas industrias y en la vida cotidiana. Por ello es urgente el estudio de su posible carcinogenicidad [4] . La carcinogenicidad de las aminas aromáticas (la causa del cáncer de vejiga en los trabajadores involucrados en la producción de tintes) se estableció por primera vez a fines del siglo pasado en Alemania [4] .
Este grupo incluye los siguientes compuestos:
Ahora se ha demostrado que no todas las aminas aromáticas son cancerígenas. La formación de metabolitos cancerígenos de aminas aromáticas ocurre solo en una cierta posición del grupo amino en el anillo aromático, por ejemplo, la 2-naftilamina (2-HA) es uno de los carcinógenos más fuertes para el cuerpo humano, mientras que la 1-naftilamina tiene ninguna actividad cancerígena en absoluto [5] .
Efecto cancerígeno de las aminas aromáticasLas aminas aromáticas pertenecen a la categoría de carcinógenos que tienen un efecto de reabsorción [4] .
En cuanto a su peligro para la salud humana, esta categoría de productos químicos pasa a primer plano, junto con los omnipresentes hidrocarburos aromáticos policíclicos . Ahora se conocen más de 100 nitrosaminas cancerígenas.
Junto con la toxicidad y la carcinogenicidad, estos agentes también son teratogénicos [6] y mutagénicos y pueden afectar significativamente la síntesis de ADN , ARN y proteínas . Los intentos de explicar estos efectos biológicos y bioquímicos se han centrado en los mecanismos y productos de su descomposición y su posterior reacción con componentes celulares, especialmente macromoléculas . Como en el caso de todos los demás carcinógenos químicos , estos efectos están mediados por reacciones electrofílicas con constituyentes celulares [7] y, sobre esta base, los compuestos N-nitrosos se pueden dividir en grupos II: aquellos que producen electrófilos durante la descomposición espontánea (por ejemplo, nitrosamidas), y aquellas que son químicamente más estables y requieren activación metabólica para iniciar la escisión (como en el caso de las nitrosaminas ).
Las más estudiadas son las reacciones de alquilación de compuestos nitrosos con centros nucleofílicos en macromoléculas celulares, principalmente con ácidos nucleicos . También tiene lugar la alquilación de proteínas. Se conocen datos de que las grasas también pueden alquilarse . Las reacciones distintas de la alquilación han recibido relativamente poca atención, pero en algunos casos son posibles las reacciones de carbomoilación y otras.
Muchos compuestos N-nitroso son tan mutagénicos como cancerígenos . Los derivados de amida químicamente inestables , especialmente la N-metil-N'-nitro-N-nigrosoguanidina, son mutágenos muy efectivos en todos los sistemas de prueba microbianos comunes, pero las nitrosaminas químicamente más estables no lo son. Estos hechos pueden explicarse por la opinión generalizada de que los compuestos nitrosos no son biológicamente activos per se, sino que producen su efecto a través de intermediarios químicamente reactivos. Este último se puede formar tanto con la ayuda de enzimas como sin ellas.
Metabolismo
de los compuestos
nitrosos Los compuestos nitrosos químicamente estables se degradan en el cuerpo rápidamente después de la administración, y el metabolismo ocurre principalmente (aunque no exclusivamente) en el hígado . Las enzimas asociadas al intercambio de compuestos N-nitrosos tienen las mismas características que los conocidos grupos de enzimas ( hidroxilasas microsomales ) que son responsables del intercambio de la mayoría de los compuestos extraños al organismo. Estas reacciones reducen la toxicidad de las sustancias y, por lo tanto, son beneficiosas. Pero a veces, como en el caso de las nitrosaminas, ocurre lo contrario, a saber: los productos de escisión son más tóxicos y/o cancerígenos que los compuestos originales.
Algunos metales, en particular el cromo , el berilio , el níquel , el cobalto y el cadmio , tienen carcinogenicidad genotóxica. El grado de su actividad cancerígena y los órganos diana están determinados en gran medida por la solubilidad en los fluidos tisulares y las rutas de excreción del cuerpo [1] . Esta propiedad es especialmente pronunciada en el cromo hexavalente . La diferencia en la actividad cancerígena está determinada por la biodisponibilidad de los derivados metálicos: los compuestos más potencialmente activos contienen iones metálicos cancerígenos que pueden ingresar fácilmente a las células y reaccionar con una molécula de ADN .
Otro tipo de carcinogénesis está asociado con la exposición del cuerpo a silicatos naturales y sintéticos. Se diferencian en la estructura de la red cristalina, el contenido de iones metálicos, pero es común la presencia de óxidos de silicio. Las sustancias que tienen una estructura fibrosa tienen propiedades cancerígenas.