Clorambucilo

El clorambucilo  es un fármaco citostático con efecto alquilante. Derivado de bis-β-cloroetilamina.

Acción farmacológica

El clorambucilo es un derivado aromático de la mostaza nitrogenada y actúa como agente alquilante bifuncional. La alquilación ocurre a través de la formación de radicales de etilenimina altamente activos. Probablemente, se produce el entrecruzamiento de los radicales de etilenimina con la hélice del ADN y la subsiguiente interrupción del proceso de replicación del ADN.

Farmacocinética

El fármaco se absorbe bien en el tracto gastrointestinal. La Cmax (492±160 ng/ml) se alcanza entre 0,25 y 2 horas después de la ingestión. T1 / 2 promedia 1.3 ± 0.5 horas La comunicación con las proteínas plasmáticas es del 99%. Después de la ingestión de clorambucilo marcado con 14C, la radiactividad plasmática máxima se observa después de 40 a 70 minutos. El clorambucilo se excreta del plasma sanguíneo después de un promedio de 1,5 horas. Se metaboliza rápida y completamente en el hígado (el metabolismo está asociado con la S-oxidación de la cadena lateral del ácido butírico) al metabolito farmacológicamente activo de la mostaza fenilacética (ácido bis-2-cloroetil-2(4-aminofenil)-acetílico). Excretado por los riñones - 15-60%. T1/2 promedia 1,8 ± 0,4 horas El AUC del ácido bis-2-cloroetil-2 (4-aminofenil)-acetílico es aproximadamente 1,33 veces mayor que el AUC del clorambucilo, lo que confirma la actividad alquilante del metabolito. Penetra pobremente a través de la BBB . Atraviesa la barrera placentaria.

Indicaciones para el uso de clorambucilo

• linfogranulomatosis (enfermedad de Hodgkin);
• linfomas malignos (incluyendo linfosarcoma);
• leucemia linfocítica crónica;
• Macroglobulinemia de Waldenström.

Régimen de dosificación

Con infiltración linfocítica de la médula ósea o en caso de hipoplasia de la médula ósea, la dosis diaria de clorambucilo no debe exceder los 0,1 mg/kg de peso corporal.

El clorambucilo suele ser uno de los componentes de la terapia combinada y, por lo tanto, al elegir las dosis y el régimen de administración del medicamento, se debe consultar la literatura especial. El clorambucilo se toma por vía oral. Las tabletas no deben dividirse en partes.

Linfogranulomatosis

En forma de monoterapia, el clorambucil se suele utilizar a una dosis de 0,2 mg/kg durante 4-8 semanas.

Linfomas no Hodgkin

Como monoterapia, el clorambucilo se suele utilizar inicialmente a una dosis de 0,1-0,2 mg/kg durante 4-8 semanas; luego, la terapia de mantenimiento se lleva a cabo en una dosis diaria más pequeña o en ciclos intermitentes.

Leucemia linfocítica crónica

La dosis inicial de clorambucilo es de 0,15 mg/kg hasta que el recuento total de glóbulos blancos desciende a 10.000/µl. 4 semanas después de finalizar el primer ciclo de tratamiento, se puede reanudar el tratamiento con una dosis de mantenimiento de 0,1 mg/kg.

Macroglobulinemia de Waldenström

El clorambucilo es el fármaco de elección. La dosis inicial es de 6-12 mg/kg diarios, y tras el desarrollo de leucopenia se recomienda cambiar a terapia de mantenimiento a dosis de 2-8 mg/kg diarios por tiempo indefinido.

Enfermedades malignas del sistema linfoide en niños

El clorambucilo se puede usar para tratar la enfermedad de Hodgkin y los linfomas no Hodgkin en niños usando los mismos regímenes que en los adultos.

Efecto secundario

Determinación de frecuencia: muy a menudo (> 1/10), a menudo (de> 1/100 a <1/10), a veces (de> 1/1000 a <1/100) rara vez (de> 1/10000 a <1/ 10) 1000), extremadamente raro (<1/10000). Por parte del sistema hematopoyético: muy a menudo: leucopenia (reversible si el medicamento se suspende de manera oportuna), trombocitopenia, linfopenia, neutropenia, disminución de la hemoglobina; extremadamente raramente - inhibición irreversible de la función de la médula ósea. Del tracto gastrointestinal: a menudo - náuseas, vómitos, diarrea, ulceración de la mucosa oral; raramente - efecto hepatotóxico de génesis tóxico-alérgica (hepatonecrosis o cirrosis, colestasis, ictericia). Del sistema respiratorio: extremadamente raramente - fibrosis pulmonar intersticial (con uso prolongado de clorambucilo), neumonía intersticial. Reacciones alérgicas: a veces - erupción cutánea; raramente - erupción similar a la urticaria, angioedema; extremadamente raramente - eritema multiforme exudativo (síndrome de Stevens-Johnson), necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell). Del sistema nervioso: a menudo - convulsiones en niños con síndrome nefrótico; raramente - convulsiones locales y/o generalizadas en niños y adultos que reciben clorambucilo en dosis terapéuticas diarias o ciclos de terapia de pulso de dosis alta; extremadamente raramente: incertidumbre al caminar, temblor, espasmos musculares, neuropatía periférica, paresia, agitación, confusión, debilidad severa, ansiedad, alucinaciones. Del sistema urinario: extremadamente raramente - cistitis aséptica. Otros: hipertermia farmacológica, hiperuricemia o nefropatía por aumento de la formación de ácido úrico (resultado de la rápida descomposición celular), irregularidades menstruales, amenorrea secundaria, azoospermia, malignidad secundaria.

Contraindicaciones para el uso de clorambucilo

• el embarazo;
• el período de lactancia;
• hipersensibilidad a cualquier componente de este medicamento.

Con precaución (es necesario comparar el riesgo y el beneficio) - inhibición de la función de la médula ósea (leucopenia severa, trombocitopenia y anemia); varicela (actual o recientemente), herpes zoster, enfermedades infecciosas agudas de naturaleza viral, fúngica y bacteriana, infiltración de la médula ósea con células tumorales, gota (antecedentes), urolitiasis de urato, traumatismo craneoencefálico (antecedentes), epilepsia (antecedentes) ), enfermedades hepáticas y renales graves.

El uso de clorambucilo durante el embarazo y la lactancia

El clorambucilo está contraindicado durante el embarazo y la lactancia.

Solicitud de violaciones de la función hepática

Con precaución (es necesario comparar el riesgo y el beneficio) enfermedad hepática grave.

Solicitud de violaciones de la función renal

Con precaución (es necesario comparar el riesgo y el beneficio): enfermedad renal grave.

Uso en niños

El clorambucilo se puede usar para tratar la enfermedad de Hodgkin y los linfomas no Hodgkin en niños usando los mismos regímenes que en los adultos.

Instrucciones especiales

El clorambucilo es un agente citotóxico que solo debe usarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el uso de tales medicamentos. Con una cubierta exterior intacta, el contacto de las tabletas de clorambucilo con la piel es inofensivo. La división de tabletas está prohibida. Cuando se utilicen tabletas de clorambucilo, se deben seguir las recomendaciones para el uso de fármacos citotóxicos. Dado que el clorambucilo puede causar una inhibición irreversible de la función de la médula ósea, durante el tratamiento es necesario realizar sistemáticamente (al menos 2-3 veces por semana) un hemograma completo con recuento de células de sangre periférica. Cuando se usa en dosis terapéuticas, el clorambucilo inhibe la producción de linfocitos y afecta en menor medida el número de neutrófilos y plaquetas, así como el nivel de hemoglobina. No es necesario dejar de tomar clorambucilo ante el primer signo de disminución del número de neutrófilos, sin embargo, debe recordarse que la disminución del número de neutrófilos puede continuar durante 10 días o más después de la última dosis. Los pacientes tratados previamente con medicamentos citotóxicos o sometidos a radioterapia, el clorambucilo se prescribe no antes de 1,5 a 2 meses después del final del tratamiento anterior, siempre que no haya leucopenia grave, trombocitopenia y anemia. Los niños con síndrome nefrítico, los pacientes que reciben terapia de pulso de dosis alta con clorambucilo y los pacientes con antecedentes de convulsiones deben estar bajo estrecha supervisión médica durante el curso del tratamiento con clorambucilo, ya que pueden tener un mayor riesgo de desarrollar convulsiones. Los pacientes con alteración de la función excretora renal deben ser monitoreados de cerca, ya que pueden desarrollar una mielosupresión más pronunciada asociada con azotemia. Con un aumento en la concentración de ácido úrico en el suero sanguíneo, se recomienda el uso de agentes alcalinizantes de la orina. El desarrollo de nefropatía se puede prevenir con una ingesta adecuada de líquidos o con la administración de alopurinol cuando sea necesario. Los pacientes con insuficiencia hepática grave deben recibir dosis más bajas. Dado que el uso de agentes alquilantes se asocia con un aumento significativo en la incidencia de leucemia aguda, al prescribir clorambucilo, es necesario equilibrar el riesgo de leucemia aguda con el efecto terapéutico potencial de este fármaco. Los pacientes en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos fiables.

Sobredosis

Síntomas

Pancitopenia reversible, irritabilidad, ataxia, convulsiones recurrentes de gran mal. El antídoto específico no se conoce.

Tratamiento

Lavado gástrico inmediato, control y mantenimiento de las funciones corporales vitales, control estricto de los análisis de sangre y medidas generales de apoyo, incluida la transfusión de sangre o componentes sanguíneos cuando esté indicado. La diálisis no es efectiva.

Interacciones medicamentosas

Con el uso simultáneo con medicamentos que inhiben la hematopoyesis, es posible aumentar la mielotoxicidad. Con el uso simultáneo con agentes contra la gota, se requiere un ajuste de la dosis de este último (el clorambucilo puede aumentar la concentración de ácido úrico en la sangre). Los antidepresivos tricíclicos, así como el haloperidol, la maprotilina, los inhibidores de la monoaminooxidasa, las fenotiazinas y los tioxantenos pueden reducir el umbral de convulsiones y aumentar el riesgo de convulsiones. Los fármacos que se unen extensamente a las proteínas plasmáticas aumentan la toxicidad del clorambucilo (competencia a nivel de unión a proteínas). Con vacunas virales inactivadas: una disminución en la producción de anticuerpos en respuesta a la introducción de la vacuna; con vacunas de virus vivos: intensificación del proceso de replicación del virus de la vacuna, aumento de sus efectos secundarios/adversos y/o disminución de la producción de anticuerpos.