Glutamato descarboxilasa

La glutamato descarboxilasa ( eng.  Glutamato descarboxilasa, GAD, GAD65, GAD67, código CF 4.1.1.15 ) es una enzima que cataliza la conversión de glutamato en GABA mediante descarboxilación según la siguiente reacción:

El cofactor del GAD es el fosfato de piridoxal .

En los mamíferos, GAD existe como dos isoformas, GAD67 y GAD65, codificadas por dos genes , GAD1 y GAD2 (localizados en el segundo (GAD1) ​​y el décimo cromosoma (GAD2), respectivamente). Los códigos 67 y 65 indican el peso molecular de las isoformas: 67 kDa y 65 kDa. Ambos genes se expresan en el cerebro usando GABA como neurotransmisor , GAD2 también se expresa en el páncreas . GAD65 se encuentra principalmente en terminales sinápticas, mientras que GAD67 también se encuentra en el cuerpo neuronal y los axones. [3]

Se conocen al menos dos transcritos adicionales de GAD1, I-80 e I-86, que se encuentran en el cerebro en la etapa de desarrollo embrionario ( EGAD  ; embrionario GAD ). Ambos transcritos codifican una proteína de 25 kDa enzimáticamente inactiva (GAD25) y el I-80 también codifica una proteína GAD44 enzimáticamente activa . [4] Según un estudio en ratas , las formas embrionarias de GAD67 se encuentran después del nacimiento en áreas de neurogénesis activa , neuromigración e integración de nuevas neuronas: la zona subventricular , el tracto de migración rostral y el bulbo olfativo . [una]

Estudios en animales

Los ratones knockout para GAD65 no mostraron cambios en las concentraciones cerebrales de GABA ni anomalías en el comportamiento, excepto por una tendencia ligeramente mayor a las convulsiones . Por el contrario, la inactivación de GAD-67 provoca trastornos del desarrollo y la muerte en roedores poco después del nacimiento. Los ratones GAD67-knockout muestran paladar hendido , pero no hay defectos evidentes en la estructura del cerebro. [5] [6]

Tras la inducción de convulsiones en roedores, hay un aumento en la expresión de GAD67 en la circunvolución dentada del hipocampo . [7]

Papel en la patología

La aparición de autoanticuerpos contra GAD65 y GAD67 a veces precede al desarrollo de diabetes mellitus insulinodependiente . [8] pies , pies . Existe una similitud de GAD65 con las secuencias de aminoácidos de algunos virus (por ejemplo, la proteína P2-C del coxsackievirus ), y esto hipotéticamente puede desempeñar un papel en el desarrollo de una reacción autoinmune; sin embargo, existen pruebas sólidas de la existencia de aún no se ha recibido tal mecanismo para el desarrollo de diabetes en humanos. [9] Se está investigando el GAD65 recombinante ( Diamyd ) para retrasar o prevenir el desarrollo de la diabetes autoinmune .

Se observa una disminución significativa en la expresión de GAD67 en las interneuronas GABAérgicas del cerebro en la esquizofrenia y la forma psicótica del trastorno bipolar . [10] [11] Una hipótesis de trabajo ("epigenética") vincula esto con niveles elevados de ADN metiltransferasa-1 . [12] El nivel de DMNT1 varía en diferentes capas de neuronas GABAérgicas y, junto con GAD67, presumiblemente puede reducir la expresión de la proteína reelina . [13] Al mismo tiempo, cabe señalar que estos resultados se obtuvieron en el análisis de muestras de cerebro de pacientes que recibieron terapia antipsicótica durante mucho tiempo, lo que puede alterar la función cerebral y la expresión de GAD, [14] así como en modelos animales

Además , los anticuerpos anti-GAD a menudo se encuentran en pacientes con síndrome de rigidez poco común . [quince]

Una familia con tetraplejía espástica rara ( OMIM 603513) tiene una mutación sin sentido en el gen GAD1. [dieciséis]

Basado en datos sobre paladar hendido inducido por GAD67-knockout en ratones , [5] [6] Kanno et al. realizó un análisis genético de las variaciones del gen GAD1 en una población japonesa , y los resultados indicaron que los haplotipos del gen pueden desempeñar un papel en el labio leporino y el paladar hendido en humanos. [17]

Literatura

• B.S.Sukhareva, E.L.Dariy, R.R.Khristoforov Glutamato descarboxilasa: estructura y propiedades catalíticas - "Avances en química biológica", 2001

Enlaces

• Medios relacionados Glutamato descarboxilasa en Wikimedia Commons
• La genética, el perfil de expresión respaldan los déficits de GABA en la esquizofrenia - Foro de investigación de esquizofrenia . Revisión de tres publicaciones relacionadas con GAD. Traducción: Evidencia de deficiencia de GABA en la esquizofrenia  (enlace no disponible)
• La interferencia epigenética del promotor GAD1 puede contribuir a la esquizofrenia - Foro de investigación de esquizofrenia , revisión de publicación. Traducción: Regulación a la baja epigenética de la expresión de GAD1 en la esquizofrenia  (enlace no disponible)

Notas

1. ↑ 1 2 3 Popp A., Urbach A., Witte OW, Frahm C. Las transcripciones de GAD adultas y embrionarias se regulan espaciotemporalmente durante el desarrollo posnatal en el cerebro de rata  // PLoS ONE  : revista  . - 2009. - Vol. 4 , núm. 2 . — P.e4371 . - doi : 10.1371/journal.pone.0004371 . — PMID 19190758 .
2. ↑ Expresión dinámica de un gen de glutamato descarboxilasa en múltiples tejidos no neurales durante el desarrollo del ratón. Maddox DM, Condie BG. BMC Dev Biol. 2001;1:1. Epub 2001 8 de enero. PMID 11178105
3. ↑ Kaufman DL, Houser CR, Tobin AJ. Dos formas de la enzima sintética glutamato descarboxilasa del ácido gamma-aminobutírico tienen distintas distribuciones intraneuronales e interacciones cofactoriales. J Neurochem. 1991;56:720–723. PMID 1988566
4. ↑ Szabo G, Katarova Z, Greenspan R. Se producen distintas formas de proteínas a partir de ARNm de descarboxilasa de ácido glutámico bicistrónico empalmados alternativamente durante el desarrollo . Mol Cell Biol. 1994;14:7535–7545. PMID 7935469
5. ↑ 1 2 Asada, H.; Kawamura, Y.; Maruyama, K.; Kume, H.; Ding, R.-G.; Kanbara, N.; Kuzume, H.; Sanbo, M.; Yagui, T.; Obata, K.: Paladar hendido y disminución del ácido gamma-aminobutírico en el cerebro en ratones que carecen de la isoforma de 67 kDa de la descarboxilasa del ácido glutámico. proc. Nat. Academia ciencia 94: 6496-6499, 1997. PMID 9177246
6. ↑ 1 2 Condie, BG; Baín, G.; Gottlieb, DI; Capecchi, MR: paladar hendido en ratones con una mutación dirigida en la enzima productora de ácido gamma-aminobutírico ácido glutámico descarboxilasa 67. Proc. Nat. Academia ciencia 94: 11451-11455, 1997. PMID 9326630
7. ↑ Szabo G, Kartarova Z, Hoertnagl B, Somogyi R, Sperk G. Regulación diferencial de glutamato descarboxilasas embrionarias y adultas en células granulares dentadas de rata después de convulsiones límbicas inducidas por kainato. neurociencia 2000;100:287-295. PMID 11008167
8. ↑ Baekkeskov S, Aanstoot HJ, Christgau S, Reetz A, Solimena M, Cascalho M, Folli F, Richter-Olesen H, De Camilli P. (1990) Identificación del autoantígeno 64K en la diabetes insulinodependiente como enzima sintetizadora de GABA descarboxilasa del ácido glutámico. Naturaleza. 347 (6289): 151-6. PMID 1697648
9. ↑ Albert LJ, Inman RD Mímica molecular y autoinmunidad  //  The New England Journal of Medicine  : revista. - 1999. - diciembre ( vol. 341 , n. 27 ). - Pág. 2068-2074 . —PMID 10615080 .
10. ↑ Woo TU, Walsh JP, Benes FM. (2004) Psiquiatría Arch Gen. 61(7):649-57. Densidad de neuronas que contienen ARN mensajero de ácido glutámico descarboxilasa 67 que expresan la subunidad NR2A del receptor de N-metil-D-aspartato en la corteza cingulada anterior en esquizofrenia y. PMID 15237077
11. ↑ Guidotti, A., Auta, J., Davis, JM, DiGiorgi-Gerenini, V., Dwivedi, J., Grayson, DR, Impagnatiello, F., Pandey, GN, Pesold, C., Sharma, RF, et. Alabama. (2000) Disminución de la expresión de reelina y ácido glutámico descarboxilasa67 (GAD67) en la esquizofrenia y el trastorno bipolar: un estudio cerebral post mórtem. Arco. general Psiquiatría 57, 1061-1069. PMID 11074872
12. ↑ Ruzicka WB, Zhubi A, Veldic M, Grayson DR, Costa E, Guidotti A. (2007) Alteración epigenética selectiva de neuronas GABAérgicas de capa I aisladas de la corteza prefrontal de pacientes con esquizofrenia mediante microdisección asistida por láser. Mol Psiquiatría. PMID 17264840 doi:10.1038/sj.mp.4001954.
13. ↑ Kundakovic M, Chen Y, Costa E, Grayson DR. (2006) Los inhibidores de la ADN metiltransferasa inducen coordinadamente la expresión de los genes humanos Reelin y GAD67. Mol Pharmacol. PMID 17065238 [https://web.archive.org/web/20070926235405/http://molpharm.aspetjournals.org/cgi/reprint/mol.106.030635v1 Archivado el 26 de septiembre de 2007 en Wayback Machine Archivado el 26 de septiembre de 2007 Gratis acceso al texto completo en Wayback Machine (PDF  ) ]
14. ↑ Fatemi SH, Reutiman TJ, Folsom TD El tratamiento crónico con drogas psicotrópicas provoca la expresión diferencial del sistema de señalización Reelin en la corteza frontal de ratas   // Schizophr . Res. : diario. - Elsevier , 2009. - Abril. -doi : 10.1016/ j.schres.2009.03.002 . — PMID 19359144 .
15. ↑ Lohmann T., Hawa M., Leslie RD, Lane R., Picard J., Londei M. Reactividad inmune al ácido glutámico descarboxilasa 65 en el síndrome de Stiffman y diabetes mellitus tipo 1  //  The Lancet  : revista. - Elsevier , 2000. - Julio ( vol. 356 , no. 9223 ). - Pág. 31-5 . - doi : 10.1016/S0140-6736(00)02431-4 . — PMID 10892762 .
16. ↑ Lynex CN, Carr IM, Leek JP, Achuthan R., Mitchell S., Maher ER, Woods CG, Bonthon DT, Markham AF Homocigosidad para una mutación sin sentido en la isoforma de 67 kDa de glutamato descarboxilasa en una familia con cerebro espástico autosómico recesivo parálisis: paralelismos con el síndrome de la persona rígida y otros trastornos del movimiento  (inglés)  // BMC Neurol : diario. - 2004. - noviembre ( vol. 4 , no. 1 ). — Pág. 20 . -doi : 10.1186/ 1471-2377-4-20 . —PMID 15571623 .
17. ↑ Kanno, K.; Suzuki, Y.; Yamada, A.; Aoki, Y.; Kure, S.; Matsubara, Y.: Asociación entre labio hendido no sindrómico con o sin paladar hendido y el gen del ácido glutámico descarboxilasa 67 en la población japonesa. Soy. J.Med. Gineta. 127A: 11-16, 2004. PMID 15103710