Interleucina 4

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interleucina 4
Estructuras Disponibles
APBúsqueda de ortólogos: PDBe RCSB
Identificadores
simbolos IL4 , interleucina-4, factor de inducción IGG1, factor de diferenciación de IgG de células B, factor 1 estimulante de células B, factor 1 de crecimiento de células B, Il4, factor 1 estimulante de linfocitos
Identificaciones externas OMIM: 147780 MGI: 96556 HomoloGen: 491 GeneCards: 3565
perfil de expresión de ARN


Más información
ortólogos
Tipos Humano Ratón
Entrez

3565

16189

Conjunto

ENSG00000113520

ENSMUSG00000000869

UniProt

P05112

P07750

RefSeq (ARNm)

NM_172348
NM_000589
NM_001354990

NM_021283

RefSeq (proteína)

NP_000580
NP_758858
NP_001341919

NP_067258

Lugar geométrico (UCSC) Canal 5: 132,67 – 132,68 Mb Chr 11: 53.49 – 53.51 Mb
Búsqueda en PubMed [una] [2]
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interleucina 4

análisis de la estructura de una solución de interleucina 4 humana, determinada por métodos heteronucleares tridimensionales de resonancia magnética nuclear
Identificadores
Símbolo IL4
Pfam PF00727
clan pfam CL0053
Interpro IPR002354
PROSITO PDOC00655
SCOP 2int
SUPERFAMILIA 2int
Estructuras proteicas disponibles
Pfam estructuras
AP RCSB AP ; PDBe ; PDBj
PDBsum modelo 3d
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La interleucina 4 ( IL4 , IL-4 ) es una citocina que induce la diferenciación de las células auxiliares T vírgenes ( células Th0 ) en células Th2 . Como resultado de la activación por la interleucina 4, la propia célula Th2 produce IL-4 adicional en un ciclo de retroalimentación positiva . La IL-4 es producida principalmente por mastocitos , células Th2, eosinófilos y basófilos [1] . Está relacionado con la interleucina 13 y tiene funciones similares.

Función

La interleucina 4 desempeña muchas funciones biológicas, incluida la mejora de la proliferación de linfocitos B y linfocitos T , así como la diferenciación de células B en células plasmáticas . Es un regulador clave de la inmunidad humoral y adaptativa . IL-4 provoca el cambio de la clase de células B a IgE y aumenta la producción de MHC clase II . IL-4 reduce la producción de células Th1 , macrófagos, IFN-gamma y células dendríticas IL-12 .

La hiperproducción de IL-4 está directamente relacionada con la alergia [2] .

Inflamación y cicatrización de heridas

Los histiocitos juegan un papel importante en la inflamación crónica y la cicatrización de heridas . La presencia de IL-4 en tejidos extravasculares promueve la activación alternativa de macrófagos en células M2 e inhibe la activación clásica de macrófagos en células M1. Un aumento en el número de macrófagos reparadores (M2) se acompaña de la secreción de IL-10 y TRF-β , lo que conduce a una disminución de la inflamación patológica. La liberación de arginasa , prolina , poliaminasas y TRF-β por parte de la célula M2 activada se asocia con la reparación de heridas y la fibrosis [3] .

Receptor

El receptor de interleucina-4 se conoce como IL-4Ra . Este receptor existe en 3 complejos diferentes en todo el cuerpo. Los receptores de tipo 1 consisten en una subunidad IL-4Rα con una cadena γ común y se unen específicamente a IL-4. Los receptores de tipo 2 consisten en una subunidad IL-4Rα unida a otra subunidad conocida como IL-13Rα1 . Estos receptores de tipo 2 tienen la capacidad de unirse tanto a la IL-4 como a la IL-13, dos citocinas con funciones biológicas estrechamente relacionadas [4] [5] .

Estructura

IL-4 tiene un pliegue globular compacto (similar a otras citocinas ) estabilizado por 3 enlaces disulfuro [6] . La mitad de la estructura está dominada por un haz de 4 hélices alfa con torsión hacia la izquierda [7] . Las hélices son antiparalelas , con 2 uniones abombadas que forman una hoja beta antiparalela de doble cadena [7] .

Descubrimiento

Esta citoquina fue descubierta en 1982 por Maureen Howard, William E. Paul [8] y Ellen Vitetta y su equipo de investigación.

Cuatro años más tarde, se aisló la secuencia de nucleótidos de la IL-4 humana, lo que confirmó su similitud con una proteína de ratón llamada factor estimulante de células B 1 (BCSF-1) [9] .

Estudios en animales

Se ha descubierto que la IL-4 media en la diafonía entre las células madre neurales y las neuronas que experimentan neurodegeneración e inician una cascada de regeneración a través de la fosforilación de su efector intracelular STAT6 en un modelo experimental de la enfermedad de Alzheimer en el cerebro del pez cebra adulto [10] .

Relevancia clínica

También se ha descubierto que la IL-4 estimula los mitógenos , la desdiferenciación y la metástasis en el rabdomiosarcoma . [11] La IL-4, junto con otras citocinas Th2, participa en la inflamación de las vías respiratorias que se observa en los pulmones de los pacientes con asma alérgica . [12]

Enfermedades asociadas a la IL-4

La IL-4 juega un papel importante en el desarrollo de ciertos trastornos inmunológicos, especialmente alergias y algunas enfermedades autoinmunes.

Enfermedades alérgicas

Las enfermedades alérgicas son un conjunto de trastornos que se manifiestan por una respuesta desproporcionada del sistema inmunitario a un alérgeno y reacciones Th2. Estas patologías incluyen, por ejemplo, dermatitis atópica, asma o anafilaxia sistémica. La interleucina 4 interviene en importantes funciones proinflamatorias en el asma, incluida la inducción del reordenamiento del isotipo IgE, la expresión de moléculas VCAM-1 (molécula de adhesión de células vasculares 1) que promueven la transmigración de eosinófilos a través del endotelio, la secreción de moco y la conducción de T-helper tipo 2 (Th2). para liberar citocinas. El asma es un trastorno genético complejo asociado con un polimorfismo del promotor del gen IL-4 y proteínas involucradas en la señalización de IL-4. [13]

Tumores

IL-4 tiene un efecto significativo sobre la progresión tumoral. Se ha encontrado una mayor producción de IL-4 en células cancerosas de mama, próstata, pulmón, riñón y otras. Se han encontrado muchas sobreexpresiones de IL-4R en la mayoría de los tipos de cáncer. Las células renales y el glioblastoma modifican entre 10 000 y 13 000 receptores por célula, según el tipo de tumor. [catorce]

IL-4 puede motivar primitivamente a las células tumorales y aumentar su resistencia a la apoptosis aumentando el crecimiento tumoral. [quince]

Sistema nervioso

Los tumores del tejido cerebral como el astrocitoma , el glioblastoma , el meningioma y el meduloblastoma sobreexpresan varios receptores del factor de crecimiento, incluido el receptor del factor de crecimiento epidérmico , FGFR-1 ( receptor 1 del factor de crecimiento de fibroblastos ), receptor de angiotensina transferrina TfR, IL-13R. La mayoría de los meningiomas humanos expresan masivamente receptores de IL-4, lo que indica su papel en la progresión del cáncer. Expresan IL-4Ra e IL13Ra-1-1, pero no la cadena γc de superficie, lo que sugiere que la mayoría de los meningiomas humanos expresan IL-4 de tipo II. [dieciséis]

VIH

La IL-4 puede desempeñar un papel en la infección y el desarrollo de la infección por VIH . Los linfocitos T auxiliares son un elemento clave de la infección por VIH-1. Varias características de la desregulación inmunitaria, como la inicialización de células B policlonales, la respuesta inducida por antígenos mediada por células antecedentes y la hipergammaglobulinemia, ocurren en la mayoría de los pacientes infectados por VIH y se asocian con citocinas producidas por células Th2. Se ha encontrado una mayor producción de IL-4 por parte de las células Th2 en personas infectadas con el VIH. [17]

Notas

  1. ↑ Gadani, Sachin P.; Cronk, James C.; Norris, Geoffrey T.; Kipnis, Jonathan (2012-11-01). "Interleucina-4: una citoquina para recordar" . Revista de inmunología (Baltimore, Md.: 1950) . 189 (9): 4213-4219. DOI : 10.4049/jimmunol.1202246 . ISSN  0022-1767 . PMC  3481177 . PMID23087426  . _ Archivado desde el original el 30 de enero de 2021 . Consultado el 02-01-2021 . Parámetro obsoleto utilizado |deadlink=( ayuda )
  2. ↑ Hershey GK, Friedrich MF, Esswein LA, Thomas ML, Chatila TA (diciembre de 1997). "La asociación de atopia con una mutación de ganancia de función en la subunidad alfa del receptor de interleucina-4". N. ingl. J. Med . 337 (24): 1720-5. DOI : 10.1056/NEJM199712113372403 . IDPM  9392697 . Resumen Lay-eurekalert.org . _
  3. ↑ Jon Aster. Robbins y Cotran Bases patológicas de la enfermedad / Jon Aster, Vinay Kumar, Abul K. Abbas … [ y otros ] . — 8o. - Filadelfia: Saunders, 2009. - Pág. 54. - ISBN 978-1-4160-3121-5 .
  4. ↑ Maes T, Joos GF, Brusselle GG (septiembre de 2012). "Dirigirse a la interleucina-4 en el asma: ¿perdido en la traducción?". Soy. J. Respir. Mol celular. biologico _ 47 (3): 261-70. DOI : 10.1165/rcmb.2012-0080TR . PMID  22538865 .
  5. ↑ Chatila TA (octubre de 2004). “Vías de señalización del receptor de interleucina-4 en la patogénesis del asma”. Tendencias Mol Med . 10 (10): 493-499. DOI : 10.1016/j.molmed.2004.08.004 . PMID  15464449 .
  6. ↑ Carr C, Aykent S, Kimack NM, Levine AD (febrero de 1991). "Asignaciones de disulfuro en interleucina 4 humana y de ratón recombinante". bioquímica _ 30 (6): 1515-1523. DOI : 10.1021/bi00220a011 . PMID  1993171 .
  7. ↑ 1 2 Walter MR, Cook WJ, Zhao BG, Cameron RP, Ealick SE, Walter RL, Reichert P, Nagabhushan TL, Trotta PP, Bugg CE (octubre de 1992). "Estructura cristalina de la interleucina-4 humana recombinante" . J Biol. quimica _ 267 (28): 20371-6. DOI : 10.2210/pdb2int/pdb . PMID  1400355 . S2CID  2310949 .
  8. ↑ Howard M, Paul WE (1982). "Interleucinas para linfocitos B". Linfocina Res . 1 (1): 1-4. PMID  6985399 .
  9. ↑ Yokota T, et al. (1986). “Aislamiento y caracterización de un clon de ADNc de interleucina humana, homólogo al factor 1 estimulante de células B de ratón, que expresa actividades estimulantes de células B y células T” . proc. nacional Academia ciencia Estados Unidos . 83 (16): 5894-8. DOI : 10.1073/pnas.83.16.5894 . PMC  386403 . PMID  3016727 .
  10. ↑ Bhattarai P, Thomas AK, Cosacak MI, Papadimitriou C, Mashkaryan V, Froc C, Reinhardt S, Kurth T, Dahl A, Zhang Y, Kizil C (2016). "La señalización de IL4/STAT6 activa la proliferación de células madre neurales y la neurogénesis tras la agregación de amiloide-β42 en el cerebro de pez cebra adulto". Informes de celda . 17 (4): 941-8. DOI : 10.1016/j.celrep.2016.09.075 . PMID  27760324 .
  11. ↑ Hosoyama T, Aslam MI, Abraham J, Prajapati SI, Nishijo K, Michalek JE, Zarzabal LA, Nelon LD, Guttridge DC, Rubin BP, Keller C (mayo de 2011). "IL-4R impulsa la desdiferenciación, la mitogénesis y la metástasis en el rabdomiosarcoma" . Res. Clínica de Cáncer . 17 (9): 2757-2766. DOI : 10.1158/1078-0432.CCR-10-3445 . PMC  3087179 . PMID  21536546 .
  12. ↑ Gour N, Wills-Karp M (2015). “Señalización de IL-4 e IL-13 en la enfermedad alérgica de las vías respiratorias” . Citocina . 75 (1): 68-78. DOI : 10.1016/j.cyto.2015.05.014 . PMC  4532591 . PMID26070934  ._ _
  13. ↑ Steinke, John W.; Borish, Larry (19 de febrero de 2001). "Citocinas Th2 y asma: interleucina-4: su papel en la patogenia del asma y su orientación para el tratamiento del asma con antagonistas de los receptores de interleucina-4" . Investigaciones Respiratorias . 2 (2): 66-70. DOI : 10.1186/rr40 . CMP 59570  . PMID 11686867 . 
  14. ↑ Ul-Haq, Zaheer; Naz, Sehrish; Mesaik, M. Ahmed (2016). "Señalización del receptor de interleucina-4 y su mecanismo de unión: una visión terapéutica de la caja de herramientas de inhibidores". Revisiones de citocinas y factores de crecimiento . 32 :3-15. DOI : 10.1016/j.cytogfr.2016.04.002 . PMID27165851  ._ _
  15. ↑ Li, Z.; Jiang, J.; Wang, Z.; Zhang, J.; Xiao, M.; Wang, C.; Lu, Y.; Qin, Z. (1 de noviembre de 2008). “La interleucina-4 endógena promueve el desarrollo tumoral al aumentar la resistencia de las células tumorales a la apoptosis” . investigación del cáncer . 68 (21): 8687-8694. DOI : 10.1158/0008-5472.CAN-08-0449 . PMID  18974110 .
  16. ↑ Puri, Sachin; Joshi, Bharat H.; Sarkar, Chitra; Mahapatra, Ashok Kumar; Hussain, Ejaz; Sinha, Subrata (15 de mayo de 2005). “Expresión y estructura de los receptores de interleucina 4 en tumores meníngeos primarios” . cáncer _ 103 (10): 2132-2142. DOI : 10.1002/cncr.21008 . PMID  15830341 . S2CID  42324572 .
  17. ↑ Meyaard, L; Hovenkamp, ​​E; Keet, IP; Hooibrink, B; deJong, IH; Otto, S.A.; Miedema, F (15 de septiembre de 1996). "Análisis de células individuales de la producción de IL-4 e IFN-gamma por células T de individuos infectados por el VIH: disminución de IFN-gamma en presencia de producción de IL-4 conservada" . Revista de Inmunología . 157 (6): 2712-8. IDPM  8805678 .

Véase también