Mitógenos

Los mitógenos  son péptidos o pequeñas proteínas que inducen la división celular ( mitosis ). La mitogénesis es la entrada de una célula en el proceso de división, generalmente bajo la acción de un mitógeno. El mecanismo de acción de los mitógenos está mediado por vías de transducción de señales que involucran proteínas quinasas activadas por mitógenos ( MAPK ) y que conducen a la mitosis.

Ciclo celular

Los mitógenos actúan principalmente a través de una serie de proteínas que están implicadas en la limitación del proceso del ciclo celular . Los mitógenos actúan sobre la fase G1 como punto de control del ciclo celular. Una vez que se pasa este punto de control, la célula ya no necesita el mitógeno para continuar dividiéndose. El punto de la fase G1 en el que la célula ya no está controlada por el mitógeno se denomina punto de restricción . Después del punto de restricción, la división celular depende de las ciclinas [1] . Uno de los más importantes es el gen TP53 , que produce varias proteínas p53 . Junto con la familia de genes y proteínas de Ras y las vías de señalización dependientes de Ras, suprime la ciclina D1 en ausencia de un mitógeno. En presencia de un mitógeno, se forma una cantidad suficiente de ciclina D1, lo que desencadena cascadas de formación de otras ciclinas que estimulan a la célula a la división celular. En el cuerpo, los mitógenos se forman como moléculas señalizadoras endógenas que estimulan a la célula a entrar en mitosis. Sin embargo, los mitógenos externos exógenos también pueden conducir a este proceso sin señales internas [2] .

Mitógenos endógenos

Los mitógenos pueden ser factores tanto endógenos como exógenos. La función de los mitógenos internos es controlar la división celular como parte normal y necesaria del ciclo celular en los organismos multicelulares. Por ejemplo, en el pez cebra, el mitógeno endógeno Nrg1 se produce en respuesta al daño cardíaco. Provoca un aumento en la división celular en las capas externas del corazón, lo que conduce a la formación de nuevas capas de músculo cardíaco para reemplazar las dañadas. Sin embargo, esta vía de señalización también puede tener consecuencias adversas si Nrg1 se forma sin daño cardíaco, ya que puede provocar un agrandamiento del corazón [3] . Algunos factores de crecimiento , como los factores de crecimiento del endotelio vascular ( VEGF ), pueden actuar como mitógenos, induciendo directamente el crecimiento celular al inducir la replicación celular. Otros factores de crecimiento actúan indirectamente, provocando la secreción de mitógenos. Dichos factores de crecimiento no son capaces de conducir por sí mismos a la proliferación celular, por ejemplo, cuando se agregan in vitro , a diferencia del VEGF [4] . Otros factores de crecimiento mitógenos comunes incluyen el factor de crecimiento derivado de plaquetas ( PDGF ) y el factor de crecimiento epidérmico ( EGF ) [5] .

Mitógenos y tumores malignos

Los mitógenos juegan un papel importante en los estudios oncológicos de la aparición de tumores malignos debido a su influencia en el ciclo celular. La principal característica de un tumor maligno es la ausencia o alteración del control del ciclo celular. Por regla general, esto es el resultado de una combinación de dos trastornos: las células cancerosas pierden su dependencia de los mitógenos y se vuelven insensibles a los antimitógenos.

Independencia de los mitógenos

A diferencia de las células normales, que requieren mitógenos intrínsecos o extrínsecos para proliferar, las células cancerosas pueden crecer, multiplicarse y replicarse sin mitógenos. Esta situación puede presentarse de varias formas.

En primer lugar, las células cancerosas pueden comenzar a producir sus propios mitógenos, es decir, multiplicarse debido a los llamados. estimulación autocrina [5] . Esto da como resultado un circuito de retroalimentación positiva en el que las células cancerosas sintetizan sus propios mitógenos, lo que hace que proliferen, lo que a su vez conduce a un aumento en el número de células y, por lo tanto, a un aumento aún mayor en la producción de mitógenos. Un ejemplo de este tipo de vía para la aparición de tumores malignos es uno de los primeros mitógenos descubiertos, la proteína p28sis del virus SSV , que provoca la tumorigénesis en animales. La proteína p28sis es casi idéntica en composición de aminoácidos al PDGF humano [6] . Por lo tanto, las células infectadas con el virus comienzan a sintetizar la proteína viral mitogénica y ya no son controladas por el cuerpo. Si el nivel de p28sis sintetizado por las células es suficiente para la proliferación descontrolada, esto conduce a la formación de un tumor maligno.

En segundo lugar, la independencia de las células cancerosas de los mitógenos puede surgir como resultado de mutaciones en los receptores mitógenos. El dominio de la proteína quinasa de los receptores mitógenos en las células cancerosas a menudo se vuelve hiperactivo y permanece encendido en ausencia de un mitógeno intrínseco. Además, en algunos casos, el cáncer se asocia con una mayor producción del receptor mitógeno en la superficie celular. En este último caso, las células pueden proliferar incluso en presencia de una pequeña cantidad de mitógeno, lo que no conduce a la proliferación de células normales. Un ejemplo de tal vía es el receptor de tirosina quinasa HER2 , que responde a la estimulación por el factor de crecimiento mitógeno EGF . Se encuentran niveles anormalmente altos de HER2 en el 15-30% de los cánceres de mama [7] , lo que da como resultado una estimulación del ciclo celular incluso en presencia de niveles extremadamente bajos de EGF . Este tipo de cáncer de mama se clasifica como dependiente de hormonas, ya que la actividad quinasa en dichas células está asociada con la exposición tanto del factor de crecimiento como del estradiol [8] .

Finalmente, la tercera vía para el surgimiento de la independencia mitogénica en las células cancerosas es a través de mutaciones en los componentes efectores de las vías de señalización mitogénica. En humanos, una importante vía de señalización mitogénica es la vía Ras-Raf-MAPK . Por regla general, la estimulación mitogénica activa las proteínas Ras , lo que conduce a la activación de las vías de señalización de las proteínas quinasas MAPK activadas por mitógenos con la expresión posterior de las proteínas responsables de la estimulación del ciclo celular. La mayoría, si no todas, las células cancerosas tienen alguna mutación en la vía de señalización Ras-Raf-MAPK , más comúnmente en las proteínas Ras [5] . Estas mutaciones pueden dar lugar a una actividad permanente de esta vía de señalización independientemente de la presencia de mitógenos.

Resistencia a los antimitógenos

La proliferación celular a menudo está regulada no solo por mitógenos, sino también por inhibidores, antimitógenos, que bloquean el paso del ciclo celular a través de la fase G1 . En una célula normal, existen mecanismos antimitógenos, como señales de daño en el ADN , que impiden la replicación y la división. Las células cancerosas en las que se interrumpe este mecanismo de defensa continúan dividiéndose incluso cuando el mecanismo antimitógeno debería bloquear la división. La resistencia a los antimitógenos puede surgir en las células cancerosas como resultado de una estimulación demasiado fuerte con mitógenos o como resultado de mutaciones en las proteínas responsables del funcionamiento normal de los mecanismos antimitógenos. Por ejemplo, uno de los antimitógenos mejor estudiados , el factor de crecimiento transformante beta ( TGF-β ), funciona uniéndose a receptores celulares y activando genes para proteínas reguladoras de la familia Smad . Las proteínas Smad aumentan la expresión de la proteína p15 , que inhibe la ciclina D1 y bloquea la división celular. En muchos casos, una mutación de Smad con pérdida de función da como resultado la interrupción de este mecanismo antimitógeno [5] .

En inmunología

Los linfocitos entran en mitosis después de ser estimulados por mitógenos o antígenos . En particular, los linfocitos B pueden comenzar a dividirse después de encontrar un antígeno que interactúa específicamente con un anticuerpo de inmunoglobulina β en la superficie celular. Los linfocitos T entran en proceso de división cuando son estimulados por un mitógeno y forman linfocitos que producen linfoquinas encargadas de optimizar y mejorar la inmunidad. Los linfocitos B estimulados por mitógenos después de la división forman células plasmáticas que producen anticuerpos contra el antígeno correspondiente [9] . En estudios clínicos, los mitógenos se utilizan para estimular los linfocitos y evaluar su función inmunitaria.

Los mitógenos más utilizados en los laboratorios clínicos se muestran a continuación:

mitógeno	linfocitos T	linfocitos B
Fitohemaglutinina (PHA)	Y	norte
Concanavalina A (conA)	Y	norte
Lipopolisacárido (LPS)	norte	Y
Mitógeno de Lakos (PWM)	norte	Y

Véase también

• lectinas

Notas

1. ↑ Böhmer et al. "La integridad del citoesqueleto es necesaria durante la fase de estimulación de mitógenos del ciclo celular y media la expresión dependiente de anclaje de la ciclina DI". Enero de 1996, Biología Molecular de la Célula, vol. 7, págs. 101-111.
2. ↑ Foijer et al. "Requisito de mitógeno para la progresión del ciclo celular en ausencia de actividad de proteína de bolsillo". Diciembre de 2005, Cancer Cell, vol. 8, págs. 455-466
3. ↑ Gemberling et al. "Nrg1 es un mitógeno de cardiomiocitos inducido por lesiones para el programa de regeneración endógena del corazón en el pez cebra". 1 de abril de 2015, eLifeSciences. [1] Archivado el 26 de abril de 2020 en Wayback Machine .
4. ↑ Leung et al. "Factor de crecimiento endotelial vascular es un mitógeno angiogénico secretado". 8 de diciembre de 1989, Science, vol. 246, págs. 1306-1309.
5. ↑ 1 2 3 4 Morgan, David (2007). "El ciclo celular: principios de control". Prensa de Nueva Ciencia.
6. ↑ Waterfield, M., Scrace, G., Whittle, N. et al. El factor de crecimiento derivado de plaquetas está estructuralmente relacionado con la supuesta proteína transformadora p28sis del virus del sarcoma de simio. Naturaleza 304, 35-39 (1983) doi:10.1038/304035a0
7. ↑ Mitri Z, Constantine T, O'Regan R (2012). "El receptor HER2 en el cáncer de mama: fisiopatología, uso clínico y nuevos avances en la terapia". Investigación y práctica de la quimioterapia. 2012: 743193
8. ↑ Santen et al. "El papel de la proteína quinasa activada por mitógeno (MAP) en el cáncer de mama". Febrero de 2002, Revista de bioquímica de esteroides y biología molecular, vol. 80, págs. 239-256
9. ↑ Barret, James. Inmunología básica y su aplicación médica  . - 2. - St. Louis: The CV Mosby Company, 1980. - P.  52 -3. - ISBN 978-0-8016-0495-9 .

Enlaces

• Mitógenos . Base de conocimiento para la biología humana. Recuperado: 8 de enero de 2020. (indefinido)