El envejecimiento celular es un fenómeno comúnmente asociado con la pérdida de la capacidad de división de la célula ( el límite de Hayflick ). Este proceso también se llama envejecimiento replicativo. En la literatura en idioma ruso, el término envejecimiento celular también se entiende como una disminución en la actividad funcional de las células a medida que aumenta su edad.
Las células que crecen en cultivo solo pueden dividirse un cierto número de veces, después de lo cual entran en la etapa de senescencia. Tales células se caracterizan por una disminución en la intensidad del intercambio de energía, una ralentización en la síntesis de ARN y proteínas , una disminución en la eficiencia de la reparación del ADN y la acumulación de mutaciones . A menudo hay un desequilibrio en la regulación celular. Los signos del envejecimiento celular son la acumulación de una lipofuscina glicolipoproteína específica y la activación de la beta-galactosidasa . La senescencia celular se ha dilucidado en células de varios tipos [1] .
Las células senescentes pueden permanecer viables durante mucho tiempo. A menudo, después de detener la división y la inhibición del ciclo celular , no experimentan la muerte celular programada . Por lo general, son destruidos por las células del sistema inmunitario . Con la edad, el cuerpo acumula células viejas, probablemente debido a un deterioro en el desempeño del sistema inmunológico de sus funciones.
Las células envejecidas pueden afectar tanto a las células vecinas como a todo el cuerpo al liberar ciertas moléculas de señalización. Esta influencia es diversa, insuficientemente estudiada y, en general, más bien negativa [2] . Parece que el envejecimiento celular es uno de los mecanismos del envejecimiento corporal.
El acortamiento de los telómeros , las secciones finales del ADN en los extremos de los cromosomas , es una de las principales razones para limitar el número de divisiones celulares y el envejecimiento celular. La función de los telómeros es proteger a los cromosomas de la degradación y "pegarlos" entre sí. El análisis de la longitud de las repeticiones teloméricas reveló que las células somáticas pierden de 50 a 200 nucleótidos con cada división celular [3] . Esto se debe a que la ADN polimerasa no puede replicar los extremos de las moléculas de ADN. En ausencia de telomerasa activa en las células, después de un cierto número de divisiones, se produce un fuerte acortamiento de los telómeros y la célula deja de dividirse. El número de divisiones celulares que se han producido hasta este punto se denomina límite de Hayflick . Para la mayoría de las células somáticas humanas, este límite es de unas cincuenta fases de división.
La idea misma de contar las fases de división y envejecimiento debido a la replicación insuficiente del ADN en los extremos de los cromosomas (regiones teloméricas) pertenece al científico ruso A. M. Olovnikov . La teoría se presentó en 1971 para explicar los datos experimentales de Leonard Hayflick y se denominó marginotomía .
Se cree que el acortamiento de los cromosomas a un cierto tamaño determina el proceso de envejecimiento celular, y la longitud de los telómeros, según estas ideas, puede servir como medida del potencial de división celular [4] .
Cabe señalar que en las células de pacientes con síndrome de Hutchinson-Gilford ( progeria infantil ), el límite de Hayflick se reduce significativamente. Se observa un cuadro similar en pacientes con síndrome de Werner (progeria adulta). En este caso, los pacientes normalmente viven hasta los 17-18 años, pero comienzan a envejecer rápidamente al cruzar esta línea. Los telómeros en tales pacientes tienen una longitud normal, pero debido a las mutaciones, su ADN es más susceptible a la destrucción que el ADN de una persona sana.
Según otro modelo, las células jóvenes todavía tienen telómeros largos en la región de la heterocromatina . A medida que los telómeros se acortan, la región de la heterocromatina incluye cada vez más ADN subtelomérico, donde, quizás, existe cierto gen supresor que suprime el programa de envejecimiento celular. La inactivación de este gen al incluirlo en la región de la heterocromatina conduce al inicio del proceso de envejecimiento [5] .
La fosfoinositida 3-quinasa (PI3K) controla la proliferación celular y la apoptosis . Hay datos sobre el efecto de PI3K en la regulación del envejecimiento celular.
El gen Age1 del nematodo Caenorhabditis elegans es un homólogo de mamífero de la subunidad catalítica PI3K. Las mutaciones en el gen Age1 aumentan significativamente la vida útil de los gusanos [6] .
La inhibición de PI3K en fibroblastos humanos cultivados conduce a la inhibición de su proliferación. Las células muestran signos característicos del envejecimiento de las células: activación de la beta-galactosidasa , aumento de la expresión del gen de la colagenasa y supresión de la expresión de un marcador específico de proliferación de fibroblastos, el gen EPC-1 ( nivel de duplicación de la población temprana cDNA 1 ) [7 ] .
A medida que las células envejecen, su capacidad para responder a ciertos estímulos externos disminuye. El efecto de los factores de crecimiento , hormonas y otros agentes estimulantes sobre las células viejas es mucho menor que sobre las células jóvenes capaces de una división activa. Las toxinas , los antibióticos , la radiación y el choque térmico, por el contrario, tienen un efecto más fuerte sobre ellos.
Se sabe que el cultivo celular de pacientes que padecen el síndrome de envejecimiento prematuro, como la progeria y el síndrome de Werner, da una respuesta significativamente menor a la estimulación con insulina , suero y otros factores que las células de personas sanas [8] .
El sistema receptor de las células no cambia significativamente con el envejecimiento. Así, una disminución de la respuesta celular a los factores de crecimiento no se asocia con una disminución del número de sus receptores.
Con el envejecimiento celular se observa un bloqueo irreversible del ciclo celular. Aún se desconoce el mecanismo exacto que evita que la célula entre en la fase S. Sin embargo, se observa que durante el envejecimiento celular proliferativo no hay expresión de algunos genes que aseguran el flujo del ciclo celular. En las células senescentes, se suprime la expresión de ciclinas , Cdk2 [9] , factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1) [10] y algunos otros factores. Al mismo tiempo, ningún factor exógeno, incluido el IGF-1, puede sacar a la célula "vieja" del estado de incapacidad para dividirse.
Existe la opinión de que la apoptosis y la transición de las células a la etapa de reposo son una reacción protectora alternativa a la acción de agentes dañinos y son necesarias para la prevención de la transformación celular oncogénica . Si, por una razón u otra, una célula dañada no sufre apoptosis o senescencia celular, puede volverse maligna [11] .
Las enfermedades asociadas con la vejez se dividen en dos amplias categorías. El primer grupo está formado por enfermedades asociadas a la pérdida de función, principalmente enfermedades degenerativas (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer , enfermedad de Parkinson , sarcopenia , degeneración macular , etc.). El segundo grupo está formado por enfermedades asociadas con un aumento de la función ( adenoma de próstata , aterosclerosis y otras). El más famoso y mortal de estos es el cáncer . El factor de riesgo para la formación de un tumor maligno es la influencia de factores genéticos y ambientales, pero el más importante de ellos es el factor de la edad madura . La probabilidad de formación de tumores aumenta casi exponencialmente después de los 50 años . En primer lugar, esto se debe al hecho de que las mutaciones que contribuyen a la oncogénesis se acumulan con la edad. Prueba de ello es, por ejemplo, que en personas con mutaciones en genes que provocan cáncer , la formación de tumores se produce a edades tempranas. Además, la inestabilidad genética (desestabilización de los cromosomas, intercambio de cromátidas hermanas, aneuploidía , mutaciones y amplificaciones de genes , heterogeneidad clonal, transformación neoplásica) puede afectar la oncogénesis . En segundo lugar, la acumulación de células senescentes crea un entorno favorable para la formación de tumores. El microentorno tisular normal puede inhibir la capacidad de las células cancerosas mutadas para proliferar y sobrevivir, por lo que las células tumorales a menudo deben poder modificar el entorno tisular. Sin embargo, el propio microambiente del tejido puede ser pro-cancerígeno independientemente de la presencia de células cancerosas. La edad puede contribuir a la aparición de esta condición . El mecanismo por el cual la edad induce un estado conducente a la oncogénesis es multifactorial y no se comprende completamente. Uno de estos factores es el envejecimiento celular. Por ejemplo, el daño o estrés que expone a una célula en proliferación al riesgo de transformación maligna provoca la senescencia celular, protegiendo a las células del cáncer . Esto se debe al trabajo de p53 y p16INK4a/pRB, que es el mecanismo antitumoral más significativo. Por lo tanto, la oncogénesis requiere la inactivación genética (mutagénica) o epigenética de este mecanismo eficaz [12] .
Un tumor puede formarse tanto a partir de células que expresan telomerasa (como las células madre ) como a partir de células que no la expresan. En las células que carecen de telomerasa , el acortamiento de los telómeros puede inducir la senescencia replicativa, que está diseñada para prevenir el desarrollo del cáncer . Por el contrario, los telómeros cortos pueden conducir a un aumento de la inestabilidad genética y, en consecuencia, a la formación de un tumor. Y en las células que expresan telomerasa , su bloqueo puede causar inestabilidad genética [13] .
Sin embargo, el envejecimiento celular también puede provocar el desarrollo de cáncer . En un principio, esta idea parece paradójica, pero la teoría evolutiva de la pleiotropía antagónica establece que un proceso biológico puede ser tanto beneficioso como perjudicial, según la edad . La mayoría de los animales se desarrollan en condiciones donde abunda el peligro externo mortal ( depredadores , infecciones , inanición , etc.). En estas condiciones, el individuo anciano es una rareza, por lo que la selección frente a los procesos que en etapas posteriores de la vida contribuyen a la aparición de la enfermedad es débil. Es decir, escapan a la influencia del proceso de selección natural . Por lo tanto, el proceso biológico que era necesario para el desarrollo de la resistencia en un organismo joven (por ejemplo, la supresión de la formación de tumores) puede ser perjudicial para un organismo maduro (causando enfermedades de edad avanzada, incluido el cáncer ) [14] .