Ritmos circadianos (circadianos) (del latín circa "sobre, alrededor" + muere "día"): fluctuaciones cíclicas en la intensidad de varios procesos biológicos asociados con el cambio de día y noche . El período de los ritmos circadianos suele ser cercano a las 24 horas.
A pesar de la conexión con estímulos externos, los ritmos circadianos son de origen endógeno, representando así el reloj biológico del cuerpo [1] .
Los ritmos circadianos están presentes en organismos como las cianobacterias [2] , hongos , plantas , animales .
El ritmo circadiano más famoso es el ritmo de sueño - vigilia .
Por primera vez, Androsten , que describió las campañas de Alejandro Magno , menciona el cambio de posición de las hojas durante el día en el tamarindo ( Tamarindus indicus ) .
En tiempos modernos en 1729, el astrónomo francés Jean-Jacques de Meurant informó de los movimientos diarios de las hojas de la mimosa tímida ( Mimosa pudica ). Estos movimientos se repetían con cierta periodicidad incluso si las plantas se colocaban en la oscuridad, donde no existían estímulos externos tales como la luz, lo que permitía suponer el origen endógeno de los ritmos biológicos a los que obedecen los movimientos de las hojas de la planta. fueron cronometrados. De Meurant sugirió que estos ritmos pueden tener algo que ver con la alternancia del sueño y la vigilia en los humanos.
Decandol en 1834 determinó que el período con el que las plantas de mimosa realizan estos movimientos foliares es más corto que la duración del día y es de aproximadamente 22-23 horas.
En 1880, Charles Darwin y su hijo Francis propusieron la naturaleza hereditaria de los ritmos circadianos. La suposición de la naturaleza hereditaria de los ritmos circadianos fue finalmente confirmada por experimentos durante los cuales se cruzaron plantas de frijol , cuyos períodos de ritmos circadianos diferían. En los híbridos, la duración del período difería de la duración del período en ambos padres.
La naturaleza endógena de los ritmos circadianos se confirmó finalmente en 1984 durante experimentos con hongos Neurospora crassa llevados a cabo en el espacio. Estos experimentos mostraron la independencia de los ritmos circadianos de las señales geofísicas asociadas con la rotación de la Tierra alrededor de su eje.
En la década de 1970, Seymour Benzer y su alumno Ronald Konopka estudiaron si se podían identificar los genes que controlan el ritmo circadiano en las moscas de la fruta . Demostraron que las mutaciones en un gen desconocido alteran el reloj circadiano de la mosca. El gen desconocido se denominó gen del período - Per (del período inglés ).
En 1984, Geoffrey Hall y Michael Rosbash , trabajando en estrecha colaboración en la Universidad de Brandeis en Boston , y Michael Young de la Universidad Rockefeller en Nueva York, pudieron aislar el gen Per . Luego, Geoffrey Hall y Michael Rosbash descubrieron que la proteína PER codificada por el gen Per se acumula durante la noche y se degrada durante el día. Así, el nivel de proteína PER fluctúa durante el día en sincronía con el ritmo circadiano. Los científicos han sugerido que la proteína PER bloquea la actividad del gen Per . Ellos demostraron que con la ayuda de un circuito de retroalimentación inhibitorio, una proteína puede evitar su propia síntesis y, por lo tanto, regular su propio nivel en un ritmo cíclico continuo. Sin embargo, para bloquear la actividad del gen Per , la proteína PER, que se produce en el citoplasma, tenía que llegar de alguna manera al núcleo celular, donde se encuentra el material genético; esta cuestión quedó sin resolver.
En 1994, Michael Young descubrió un segundo "gen del reloj" para el ritmo circadiano, intemporal , que codifica la proteína TIM, que se requiere para un ritmo circadiano normal. Michael Young demostró que cuando la proteína TIM se une a la proteína PER, ambas proteínas pueden ingresar al núcleo celular, donde bloquean la actividad del gen Per , completando así un ciclo de retroalimentación inhibidora. Michael Young identificó otro gen, doubletime , que codifica la proteína DBT, que retrasó la acumulación de la proteína PER. La acción combinada de los genes descubiertos proporcionó información sobre cómo se ajusta el ritmo circadiano para que coincida más con el ciclo de 24 horas.
En años posteriores, se dilucidaron otros componentes moleculares del mecanismo, explicando su estabilidad y funcionamiento. Se han identificado proteínas adicionales necesarias para activar el gen Per , así como un mecanismo por el cual la luz puede sincronizar el ciclo.
En 2017, Jeffrey Hall, Michael Rosbash y Michael Young recibieron el Premio Nobel por descubrir los mecanismos moleculares que controlan el ritmo circadiano [3] .
Los ritmos circadianos de las plantas están asociados con el cambio de día y noche y son importantes para la adaptación de las plantas a las fluctuaciones diarias en parámetros tales como temperatura, iluminación y humedad. Las plantas existen en un mundo en constante cambio, por lo que los ritmos circadianos son importantes para que una planta responda adecuadamente al estrés abiótico . Cambiar la posición de las hojas durante el día es solo uno de los muchos procesos rítmicos de las plantas. Durante el día, fluctúan parámetros como la actividad enzimática, la tasa de intercambio de gases y la actividad fotosintética.
El sistema de fitocromos desempeña un papel en la capacidad de las plantas para reconocer la alternancia del día y la noche . Un ejemplo de tal sistema es el ritmo de floración de la planta Pharbitis nil . La floración de esta planta depende de la duración de las horas de luz: si el día es más corto que un intervalo determinado, la planta florece, si es más largo, vegeta. Durante el día, las condiciones de iluminación cambian debido al hecho de que el sol está en diferentes ángulos con respecto al horizonte, y la composición espectral de la luz cambia en consecuencia, lo que es percibido por varios fitocromos que son excitados por la luz con diferentes longitudes de onda. Entonces, en la noche hay muchos rayos rojos lejanos en el espectro, que activan solo el fitocromo A, lo que le da a la planta una señal sobre el acercamiento de la noche. Habiendo recibido esta señal, la planta toma las medidas apropiadas. La importancia de los fitocromos para la adaptación a la temperatura se aclaró durante los experimentos con álamos transgénicos Populus tremula , en los que se incrementó la producción de fitocromo A. Las plantas "sentían" constantemente que estaban recibiendo luz de alta intensidad, por lo que no podían adaptarse a las fluctuaciones de temperatura diurnas y sufrían heladas nocturnas.
En el estudio de los ritmos circadianos en Arabidopsis también se demostró la fotoperiodicidad del funcionamiento de tres genes para las proteínas CO, FKF1 y G1. El gen constante está involucrado en la determinación del tiempo de floración. La síntesis del producto génico, la proteína CO, es desencadenada por un complejo de proteínas FKF1 y G1. En este complejo, el producto del gen FKF1 desempeña el papel de un fotorreceptor. La síntesis de la proteína CO comienza 4 horas después del inicio de la iluminación y se detiene en la oscuridad. La proteína sintetizada se destruye durante la noche y, por lo tanto, la concentración de proteína necesaria para la floración de la planta se alcanza solo en las condiciones de un largo día de verano.
Casi todos los animales adaptan sus procesos fisiológicos y de comportamiento a las fluctuaciones diarias de los parámetros abióticos. Un ejemplo de ritmo circadiano en animales es el ciclo sueño-vigilia. Los humanos y otros animales tienen un reloj interno (a menudo se usa el término " reloj biológico ") que funciona incluso en ausencia de estímulos externos y proporciona información sobre la hora del día. El estudio de la naturaleza biológica molecular de estos relojes comenzó en las décadas de 1960 y 1970 [4] . Seymour Benzer y Ronald Konopka, trabajando en el Instituto de Tecnología de California, descubrieron tres líneas mutantes de moscas de la fruta cuyos ritmos circadianos diferían de los de las moscas de tipo salvaje . Un análisis posterior mostró que, en los mutantes, los cambios afectaron a los alelos de un locus , que los investigadores nombraron per (desde el período).
En ausencia de señales ambientales normales, el período de actividad circadiana en moscas de tipo salvaje fue de 24 horas, en mutantes per-s , 19 horas (período corto [ 5] ), en mutantes per-l , 29 horas (período largo) . 0 mutantes no mostraron ningún ritmo. Posteriormente, se encontró que los productos per gen están presentes en muchas células de Drosophila involucradas en la producción del ritmo circadiano del insecto. Además, en las moscas de tipo salvaje, se observan fluctuaciones circadianas en la concentración de ARN mensajero ( ARNm ) del y la proteína PER4][pergen las moscas per-0 , que no tienen un ritmo circadiano, la expresión génica no es observado.
En los mamíferos, los principales genes subyacentes al oscilador molecular circadiano del núcleo supraquiasmático (SCN) del hipotálamo son los genes mPer1 y mPer2 ("m" significa "mamífero", es decir, el gen del período de los mamíferos). La expresión de mPer1 y mPer2 está regulada por los factores de transcripción CLOCK y BMAL1. Los heterómeros CLOCK/BMAL1 se unen a los promotores de los genes mPer1 y mPer2 , lo que inicia su transcripción. Los ARNm resultantes se traducen en el citoplasma de las células SCN en proteínas mPER1 y mPER2. Estas proteínas penetran en los núcleos celulares y, al estar ahora asociadas a las proteínas mCRY1 y mCRY2, suprimen la transcripción de los genes mPer1 y mPer2 al unirse a las proteínas CLOCK/BMAL1. Así, según el mecanismo de retroalimentación negativa, se forma una alternancia de altibajos en la producción de mRNA, y luego las propias proteínas mPER1 y mPER2 con una fase de aproximadamente 24 horas, este ciclo se ajusta al ritmo de iluminación [7] .
Hay varios ciclos moleculares adicionales que regulan la expresión cíclica de los genes mPer1 y mPer2 . La proteína BMAL1 también se sintetiza cíclicamente, y su producción está en antifase con el ritmo de expresión de los genes mPer1 y mPer2 . La transcripción del gen Bmal1 es inducida por la proteína mPER2 e inhibida por la proteína REV-ERBα. Los promotores de los genes Cry1 y Cry2 contienen la misma secuencia de nucleótidos (E-box) que los promotores de los genes mPer1 y mPer2 , por lo que la transcripción de los genes Cry1 y Cry2 está regulada positivamente por el complejo CLOCK/BMAL1. Lo mismo ocurre con la transcripción del gen Rev-Erbα [7] .
Las oscilaciones generadas a nivel de estos genes y los productos proteicos de su expresión se amplifican y propagan más allá del SCN por todo el cuerpo. Por ejemplo, el gen de la vasopresina , uno de los neurotransmisores del SCN, también tiene un promotor que contiene una caja E, por lo que, debido a la vasopresina, la señal circadiana se transmite a otras partes del sistema nervioso. Otros sistemas de neurotransmisores bajo el control de SCN son el glutamato y los sistemas GABAérgicos, peptidérgicos y monoaminérgicos. También existe una vía neurohumoral para la distribución de la señal circadiana en todo el cuerpo con la participación de la hormona epifisaria melatonina [7] .
Según el tema de consideración, el reloj biológico como concepto relacionado con el sentido del tiempo y el mantenimiento de los ritmos circadianos se ubica en el SCN o en la epífisis [8] :261 , o se extrapola el concepto a todo el sistema [9] :11 .
Los primeros experimentos para aislar a las personas de las fuentes del tiempo, como los relojes y la luz solar, llevaron al hecho de que los sujetos desarrollaron un ritmo circadiano de aproximadamente 25 horas. El error del experimento fue que a los participantes se les permitía encender y apagar las luces como quisieran. El uso excesivo de iluminación artificial antes de acostarse provocó un aumento en la duración del ritmo. Un estudio posterior realizado de manera más correcta mostró que el período del ritmo circadiano endógeno tiene un promedio de 24 horas y 11 minutos [10] [11] . Otro estudio en un grupo de 157 personas mostró los siguientes resultados, mientras que el período circadiano fue ligeramente más corto en mujeres que en hombres:
Se observó un período de menos de 24 horas en el 35% de las mujeres y el 14% de los hombres [12] .
A. A. Putilov, refiriéndose a los datos de la mayoría de los experimentos realizados, indica el valor promedio del período de un ritmo de flujo libre en una persona que se encuentra en condiciones de iluminación tenue constante, en el rango de 23.47-24.64 horas [13] : 247 . K. V. Danilenko indica el límite superior del intervalo de 24,78 horas (la mitad del intervalo es de 24,12 horas) [14] .
El curso endógeno del reloj biológico en el cuerpo es proporcional al período de los ritmos circadianos en el cultivo de fibroblastos , estimado sobre la base de la expresión del gen Bmal1 , lo que confirma que el ritmo circadiano está determinado genéticamente [15] .
Una de las señales externas más efectivas ("sincronizadores" o "sensores de tiempo" [16] - alemán Zeitgeber , inglés time giver ), que soporta un ciclo de 24 horas, es la luz. La exposición a la luz en las primeras horas de la mañana contribuye al avance del ritmo, es decir, despertar más temprano y conciliar el sueño después del período de vigilia. La exposición a la luz en las últimas horas de la noche conduce a un retraso en el ritmo, más tarde se duerme y se despierta. Por lo tanto, el efecto de luz ajusta diariamente (entrains, English entrainment - passion, entrainment) un ritmo que fluye libremente por la mañana y por la tarde [13] :247 . Este proceso involucra tanto bastones como conos que interactúan con las células ganglionares de la retina y células ganglionares de la retina sensibles a la luz (ipRGC) que contienen el pigmento melanopsina , que perciben el color azul del espectro y envían directamente una señal al SCN. Gracias al segundo mecanismo, algunas de las personas invidentes con pérdida total de visión cromática y lumínica no tienen problemas para ajustar el ritmo al ciclo de luz de 24 horas [17] [13] :240 .
Entre otros posibles factores de sincronización, varios trabajos observaron variaciones solar-diurnas en el campo geomagnético [18] :85–87 , que alcanzan valores relativamente grandes en latitudes medias [19] [20] , así como variaciones diurnas en el campo eléctrico de la atmósfera terrestre [ 21] . Sin embargo, aún no se sabe cómo estos cambios afectan los procesos bioquímicos y biofísicos que ocurren en el cuerpo: cómo los receptores ( receptores ) de señales geomagnéticas y eléctricas (ver Magnetorrecepción , Electrorecepción ), si una persona reacciona a la exposición a todo el cuerpo, órganos individuales o a nivel celular. Los estudios muestran que, por ejemplo, las tormentas geomagnéticas provocan estrés adaptativo que interrumpe el ritmo circadiano de la misma manera que un cambio brusco en las zonas horarias [22] [18] :85-87 .
En las personas que se encuentran en entornos aislados, como los astronautas, el ritmo circadiano de 24 horas se mantiene mediante la iluminación [23] . Para un posible vuelo de personas a Marte, se realizaron estudios sobre el arrastre del ritmo circadiano humano por exposición a la iluminación con un período de 23,5 horas y 24,65 horas (este último corresponde al período del día solar marciano ). Se ha demostrado la posibilidad de tal arrastre por exposición a luz moderadamente brillante en la primera o segunda mitad de un episodio planificado de vigilia [24] .
En condiciones de poca luz (hasta 30 lux ), factores como un patrón estable de sueño y vigilia, la ingesta de alimentos, la posición del cuerpo, el conocimiento de la hora del día son ineficaces (en comparación con el ciclo de luz-oscuridad) para sincronizar las 24 horas. ritmo circadiano, por lo que las fases de los ritmos diurnos de secreción de melatonina y temperatura corporal se desplazan por igual hacia un momento anterior o posterior, lo que refleja el curso endógeno del reloj biológico central [14] . Por ejemplo, una persona no duerme por la noche y percibe la luz o, por el contrario, duerme durante el día y no percibe la luz; en tal situación, los procesos cíclicos en su cuerpo no reciben la señal externa correcta y no coinciden, la desincronización ocurre entre ellos [15] .
Para estudiar la respuesta del ritmo circadiano a las influencias externas, se introdujo en la práctica de la cronobiología una herramienta llamada “ Curva de respuesta de fase ” (PRC) . Por ejemplo, la exposición a la luz puede cambiar la fase del ritmo circadiano tanto tarde (luz al comienzo de la noche) como adelante (luz antes de despertar), que se utiliza en fototerapia . Cuanto más cerca esté la exposición a la luz del intervalo del día en que la temperatura corporal es mínima, mayor será el cambio de fase (que puede llegar a varias horas). La exposición a la luz en el intervalo diario del ritmo circadiano prácticamente no cambia su fase [13] :244-245 .
Dos ritmos circadianos con el mismo período de flujo libre pueden comportarse de manera diferente dependiendo de la fuerza de su proceso oscilatorio subyacente. El ritmo generado por el cuerpo se llama "fuerte" si el área de posible ajuste de su período es lo suficientemente estrecha, por ejemplo, dentro de las 23.5-24.5 horas. El grupo de ritmos "fuertes" incluye principalmente los ritmos de temperatura corporal y secreción de melatonina, así como, por ejemplo, el ritmo de vigor-somnolencia. Estos últimos no son un simple reflejo del ciclo sueño-vigilia, que pertenece al grupo de los ritmos "débiles". Para ritmos "débiles", es característico un área más amplia de ajuste de período. Así, una persona, aislada de las señales horarias externas, en condiciones de poca luz puede vivir bastante tiempo según el régimen de sueño-vigilia que se le impone con un período, por ejemplo, de 21 o 27 horas (y también de 20 o 28 horas [25] ). La mayoría de los procesos rítmicos, los más estables en condiciones de iluminación constante y los más estrictamente controlados por el reloj biológico, son incapaces de adaptarse a tal régimen [13] :242, 248 .
El sistema circadiano humano tiene diferencias individuales. Su manifestación más llamativa es el cronotipo. Es temprano ("alondras"), intermedio ("palomas") y tardío ("búhos"). Las personas pertenecientes al cronotipo precoz se acuestan y despiertan en promedio dos horas antes que los "búhos" y alcanzan el pico de actividad intelectual y física por la mañana. En las personas pertenecientes al cronotipo tardío, el máximo rendimiento mental y físico se produce en la segunda mitad del día. Entre los hombres y los jóvenes de veinte años predominan los “búhos”, mientras que los niños y los ancianos son más a menudo “alondras” [26] .
Por regla general (no estrictamente), la duración endógena del ritmo circadiano en las "alondras" es inferior a 24 horas, mientras que en los "búhos" es más larga: su sueño, especialmente en invierno, se retrasa [27] [ 13] :261 .
Algunos autores describen los ritmos diarios de los órganos internos de una persona [28] . Dado que los artículos con dicha información rara vez o no se citan en la literatura científica, su valor es dudoso.
Los trastornos del sueño como el jet lag , el trastorno del trabajo por turnos, el insomnio de fin de semana , etc. están estrechamente asociados con los trastornos del ritmo circadiano .