Las células de Kupffer son células especializadas ubicadas en la luz (espacio interno) de los sinusoides del hígado y unidas a las células endoteliales sinusoidales que forman las paredes de los vasos sanguíneos . Las células de Kupffer son los macrófagos residentes más numerosos en el hígado humano , forman parte del sistema de macrófagos mononucleares (sistema reticuloendotelial ). Las bacterias entéricas , las endotoxinas bacterianas , ingresan al hígado desde el tracto digestivo a través de la vena porta y primero se encuentran con las células de Kupffer en el hígado, que forman la primera línea de defensa inmunológica del hígado. La disfunción de las células de Kupffer acompaña a muchas enfermedades hepáticas, como la enfermedad hepática alcohólica , la hepatitis viral , la colestasis intrahepática , la esteatohepatitis , la cirrosis hepática , así como el rechazo del trasplante de tejido hepático [2] [3] .
Las células de Kupffer tienen forma ameboidea y están unidas a células endoteliales sinusoidales . En la superficie de las células de Kupffer hay microvellosidades , pseudópodos y lamellopodios ubicados en todas las direcciones. Las microvellosidades y los seudópodos están involucrados en la absorción de partículas. En el citoplasma de las células de Kupffer se encuentran ribosomas , aparato de Golgi , retículo endoplásmico (especialmente rugoso), centríolos , microtúbulos y microfilamentos . El núcleo es ovoide y puede subdividirse en lóbulos. La actividad de la peroxidasa está presente en los orgánulos de las células de Kupffer . Las células de Kupffer se localizan tanto en la parte centrolobulillar como en la periportal de los lóbulos hepáticos , pero sus funciones en estas regiones son diferentes. Las células de Kupffer periportales son más grandes, contienen más lisosomas y son más activas en términos de fagocitosis , mientras que las células de Kupffer centrolobulillares están especializadas en generar radicales superóxido . Dentro de las células de Kupffer hay receptores depuradores SR-AI/II. Están involucrados en el reconocimiento y la unión del lípido A dentro de las moléculas de lipopolisacárido y ácido lipoteicoico . El lipopolisacárido es una endotoxina que se encuentra en las paredes celulares de las bacterias Gram-negativas , mientras que los ácidos lipoteicoicos están presentes en las paredes celulares de las bacterias Gram-positivas [4] .
El desarrollo de las células de Kupffer comienza en el saco vitelino , donde se diferencian en macrófagos de la línea germinal. Después de ingresar al torrente sanguíneo, migran al hígado fetal , donde se asientan y completan la diferenciación en células de Kupffer [5] .
Hay dos grupos de macrófagos en el hígado: las células de Kupffer, derivadas de las células precursoras hematopoyéticas que se desarrollan en el saco vitelino, y los macrófagos, derivados de los monocitos , que se forman en la médula ósea roja a partir de las células madre hematopoyéticas y entran al hígado a través del sangre. Los macrófagos del segundo grupo se diferencian en macrófagos bajo la influencia del microambiente, y las células de Kupffer son una población diferenciada de células completamente independiente capaz de proliferación local . Se requieren muchos factores de crecimiento para la diferenciación de las células de Kupffer , los más importantes de los cuales son los factores estimulantes de colonias [6] [3] .
La vida media de las células de Kupffer es de 3,8 días. Su función principal es eliminar los desechos y partículas extrañas que ingresan al hígado a través de la vena porta . Las partículas grandes pueden ser absorbidas por las células de Kupffer por fagocitosis y las partículas pequeñas por pinocitosis [4] . Las células de Kupffer forman parte del sistema inmunitario innato y juegan un papel importante en la protección del organismo, además de metabolizar diversas sustancias de naturaleza lipídica , descomponer complejos proteicos y pequeñas partículas. También eliminan las células apoptóticas del torrente sanguíneo. El número de células de Kupffer en el hígado es constante y se mantiene a través de la apoptosis y la fagocitosis de las células de Kupffer vecinas. Tienen un potencial proliferativo y pueden restaurar su número, en contraste con los macrófagos derivados de los monocitos, que no pueden proliferar. Funcionalmente, las células de Kupffer son heterogéneas y las células de diferentes ubicaciones pueden diferir funcionalmente. Por ejemplo, las células de Kupffer de la zona 1 del lóbulo hepático son más activas que las de la zona 3, probablemente debido al hecho de que las células de la zona 1 encuentran más partículas y sustancias extrañas. Las células de Kupffer pueden producir citoquinas proinflamatorias , en particular factor de necrosis tumoral α (TNFα) en estado M1, y citoquinas antiinflamatorias , como IL-10 en estado M2, radicales de oxígeno y proteasas . La liberación de estos compuestos puede provocar daño hepático [4] . Además, las células de Kupffer portan la familia de inmunoglobulinas de los receptores del complemento (CRIg), y los ratones que carecen de CRIg no pueden destruir las células patógenas recubiertas con componentes del sistema del complemento . Los CRIg se conservan en humanos y ratones y juegan un papel importante en la inmunidad innata [7] .
Las células de Kupffer están involucradas en la patogenia de la enfermedad hepática alcohólica aguda y crónica, que puede manifestarse como esteatosis , esteatohepatitis , fibrosis y cirrosis . La activación de las células de Kupffer por el consumo excesivo de alcohol conduce a un daño hepático temprano, que a menudo se encuentra en el alcoholismo crónico . En este caso, los receptores TLR4 y CD14 se activan en las células de Kupffer , que están diseñadas para reconocer e internalizar la endotoxina . La activación de estos receptores da como resultado una captación excesiva de endotoxinas derivadas de bacterias intestinales [8] [4] y la posterior transcripción del gen que codifica el TNFα y la producción de superóxido. El TNFα producido por las células de Kupffer actúa sobre las células de Ito en el hígado, lo que conduce a la activación de la biosíntesis de colágeno y la fibrosis , lo que finalmente conduce al desarrollo de cirrosis hepática [9] .
En la sepsis , las células de Kupffer son responsables de gran parte del daño al hígado. Los macrófagos hepáticos se activan y producen IL-1 y TNFα, que a su vez activan leucocitos y células endoteliales sinusoidales para comenzar a expresar ICAM-1 . Como resultado, el endotelio de los vasos hepáticos se destruye bajo la acción de proteasas, radicales de oxígeno y otras sustancias producidas por los leucocitos [8] [4] .
Las células de Kupffer fueron descubiertas en 1876 por el anatomista alemán Karl Wilhelm Kupfer (1829-1902), de quien más tarde recibieron su nombre [10] . El propio Kupffer las llamó Sternzellen (células estrelladas), pero consideró que forman parte del endotelio de los vasos sanguíneos del hígado y proceden de los endoteliocitos. En 1898, Tadeusz Browicz demostró que las células de Kupffer son en realidad macrófagos [11] [12] .