La vía clásica de activación del sistema del complemento es una de las tres vías de activación del sistema del complemento , junto con la vía alternativa y la vía de la lectina . La forma clásica es desencadenada por complejos antígeno - anticuerpo ( complejos inmunes ), y los anticuerpos deben pertenecer a la clase IgG o IgM . Tras la activación, se produce el ensamblaje del complejo proteico C3-convertasa (C4b2b), que escinde la proteína del complemento C3 . Uno de los fragmentos C3, C3b , se une a la convertasa C3, lo que da como resultado la formación de la convertasa C5 (C4b2b3b). La convertasa C5 corta el componente 5 del complemento, después de lo cual los fragmentos de proteína resultantes atraen a los fagocitos al sitio de la infección y contribuyen a la absorción de las células patógenas . La convertasa C5 también desencadena las etapas finales de la cascada del complemento, que culminan en la formación del complejo de ataque a la membrana . Forma poros en la membrana celular del microorganismo , provocando su lisis y muerte. Además de las células microbianas, los cuerpos apoptóticos y las células necróticas pueden desencadenar la vía clásica del complemento [1] [2] [3] [4] .
La vía clásica de activación del complemento fue descubierta en 1888 por Jules Bordet y se convirtió en el primer mecanismo descrito para la activación del sistema del complemento [5] .
La vía clásica se inicia cuando la proteína del complemento C1 se une al dominio C H 2 de una molécula de inmunoglobulina G (IgG) o al dominio C H 3 de una molécula de inmunoglobulina M (IgM) que ya se ha unido al antígeno. Entre los anticuerpos IgG, la vía clásica se activa con mayor eficacia por IgG3 e IgG1 (en humanos). La proteína C1 consta de subunidades C1q , C1r y C1s , con C1q uniéndose a un anticuerpo y C1r y C1s siendo proteasas . C1q es un hexámero que se une específicamente a las regiones Fc de las cadenas pesadas de tipo μ y algunas cadenas pesadas de tipo γ. La vía clásica del complemento no puede ser activada por anticuerpos libres, sino únicamente por anticuerpos unidos al antígeno correspondiente, y la activación requiere que C1 se una a dos o más regiones Fc. Debido a que cada molécula de IgG tiene solo una región Fc, la unión a C1 requiere que dos o más moléculas de IgG estén adyacentes. Aunque las IgM plasmáticas libres son pentámeros , la vía del complemento no puede activarse al unirse a una sola molécula de IgM porque las regiones Fc de cada monómero están dispuestas de modo que no pueden unirse a una sola molécula C1. Una molécula de IgM, al ser un pentámero, puede unirse a dos moléculas C1, por lo que la IgM activa el complemento de manera más eficiente que la IgG. C1r y C1s son serina proteasas y forman un tetrámero , en el que C1r y C1s se encuentran entre las dos moléculas [6] .
Cuando C1q se une a IgG o IgM, el C1r unido se activa y corta a C1s, activándolo. C1s activado corta la siguiente proteína en cascada, C4 , para formar C4b. Al igual que C3b, C4b contiene un enlace tioéter interno , que permite que C4b se una de forma covalente al complejo antígeno-anticuerpo en la superficie celular microbiana o directamente a la superficie celular. El siguiente miembro de la cascada, C2 , se une a C4b unido covalentemente a la superficie celular y es degradado por C1s para formar un fragmento C2b cuya función se desconoce. Al mismo tiempo, C2a permanece unido a C4b en la superficie de la célula patógena (a diferencia de los otros componentes del complemento, en C2 el fragmento más grande se llama C2a, y el fragmento más pequeño de C2b liberado durante la escisión de C2 permanece sin unir). El complejo C4b2a es una convertasa C3 y puede unirse a C3 y escindirlo enzimáticamente . La unión de C3 a la convertasa de C3 está mediada por C4b, mientras que C2a cataliza la proteólisis de C3 . La escisión de C3 produce dos fragmentos, el más pequeño de los cuales, C3a, se elimina, y C3b puede unirse covalentemente a proteínas de la superficie celular o anticuerpos unidos a la célula en cuya superficie se ha activado la cascada del complemento. C3b también puede interactuar con el factor B y formar más convertasas C3 a través de una vía alternativa de activación del complemento. En última instancia, una convertasa C3 puede dar lugar a cientos o miles de moléculas C3b en la superficie celular donde se ha activado el complemento. Las primeras etapas de las vías clásica y alternativa del complemento comparten muchas similitudes: C3 en la vía alternativa es homóloga a C4 de la vía clásica y el factor B es homólogo a C2. Algunas moléculas C3b se unen a la convertasa C3 para formar el complejo C4b2a3b, que es una convertasa C5. La convertasa C5 escinde C5 e inicia las últimas etapas de la cascada del complemento [6] .
En las infecciones neumocócicas , se desencadena una variante de la vía clásica independiente de anticuerpos pero dependiente de C1, que se activa cuando los carbohidratos se unen a las lectinas en la superficie celular. Algunos macrófagos expresan una lectina de tipo C conocida como SIGN-R1, que reconoce los polisacáridos neumocócicos y se une a C1q. Debido a esto, se activa la vía clásica del complemento, por lo que la célula neumocócica se cubre con C3b [7] .
Las convertasas C5 formadas durante las vías clásica, alternativa o de lectina desencadenan pasos posteriores en la cascada del complemento, que culminan en la formación del complejo de ataque a la membrana. La convertasa C5 escinde C5 en un fragmento C5a más pequeño liberado y un fragmento C5b más grande, que permanece unido a las proteínas del complemento en la superficie de la célula microbiana. Los participantes posteriores en la cascada del complemento - C6 , C7 , C8 y C9 - son proteínas estructuralmente similares que carecen de actividad enzimática. C5b conserva temporalmente una conformación en la que puede unirse a C6 y C7 para formar el complejo C5b6,7. C7 es hidrofóbico y se inserta en la bicapa lipídica de la membrana celular donde se convierte en un receptor C8 de alta afinidad . La proteína C8 tiene una estructura trimérica , y una de sus subunidades se une al complejo C5b,6,7 mientras forma un enlace covalente con la segunda subunidad; la tercera subunidad se integra en la membrana celular. El complejo resultante C5b,6,7,8 (C5b-8) tiene una baja capacidad para lisar la célula, y la formación de un complejo de ataque a la membrana completamente funcional se completa al unirse a C5b,6,7,8 del componente C9. . C9 polimeriza en los sitios de interacción con el complejo C5b,6,7,8 y forma poros en la membrana. A través de poros que tienen un diámetro de aproximadamente 100 angstroms , el agua y los iones se mueven libremente . La entrada de agua en la célula por ósmosis provoca su hinchazón y destrucción. Los poros formados por C9 son similares a los formados por la proteína perforina , que forma parte de los gránulos de los linfocitos T citotóxicos y los asesinos naturales , además, C9 es estructuralmente homólogo a la perforina [8] .
La deficiencia de la proteína C1q puede conducir al desarrollo de lupus eritematoso sistémico [4] [9] . Entre otras funciones, C1q desencadena la eliminación de cuerpos apoptóticos y complejos inmunes de tejidos y vasos [1] [10] . Con su actividad insuficiente, se acumulan complejos inmunes y cuerpos apoptóticos, causando inflamación y procesos autoinmunes , en los que se forman autoanticuerpos [3] . Se está estudiando la posibilidad de utilizar autoanticuerpos contra C1q como marcador molecular lupus eritematoso sistémico [11] [12] .
La actividad excesiva de la vía clásica del complemento con un trabajo insuficiente del inhibidor de C1 puede provocar angioedema episódico [1] . La deficiencia del inhibidor de C1 puede ser hereditaria o adquirida [13] . Normalmente, el inhibidor de C1 inactiva C1r y C1s, interfiriendo con la vía clásica de activación del complemento. Además, el inhibidor de C1 controla la permeabilidad vascular. La concentración de inhibidor de C1, que es del 50 % o menos de lo normal, conduce a un aumento de la permeabilidad vascular, por lo que se desarrolla angioedema [13] . En 2008, Cinryze , un inhibidor de C1 derivado del plasma sanguíneo humano , fue aprobado para prevenir ataques de angioedema hereditario [14] [15] .
Se está estudiando la posibilidad de destruir los viriones del VIH mediante la vía clásica de activación del complemento [16] . Se ha demostrado la eficacia de los métodos de inmunoterapia contra el cáncer que utilizan la activación de la vía clásica [17] . La vía clásica del complemento es especialmente importante para matar células de cepas de Staphylococcus aureus resistentes a la meticilina , ya que algunas variantes de IgM se unen a ellas [18] .