Interferón

interferones

Estructura molecular del interferón-α
Identificadores
Símbolo interferones
Pfam PF00143
Interpro IPR000471
PROSITO PDOC00225
SCOP 1au1
SUPERFAMILIA 1au1
Estructuras proteicas disponibles
Pfam estructuras
AP RCSB AP ; PDBe ; PDBj
PDBsum modelo 3d

Interferones ( abreviado  IFN [1] ) es el nombre común de una serie de proteínas con propiedades similares, secretadas por las células del cuerpo en respuesta a la invasión del virus , a algunas sustancias bacterianas y a compuestos químicos de bajo peso molecular [ 2] [3] . Los interferones inducen o activan ciertas proteínas celulares que bloquean la replicación viral [3] . En su mayor parte, el efecto antiviral de los interferones se debe a la inducción de más de 300 genes estimulados por ellos, que son responsables de diversas funciones antivirales [4] . “El factor definido como interferón debe ser de naturaleza proteica, tener actividad antiviral contra varios virus, al menos en células homólogas , mediada por procesos metabólicos celulares, incluyendo la síntesis de ARN y proteínas” [5] .

Los preparados que contienen "-feron" en el nombre no siempre contienen interferones. Por ejemplo, ergoferon y anaferon son remedios homeopáticos y no son medicamentos [6] [7] .

Historia

En 1957, miembros del Instituto Nacional de Investigaciones Médicas de Londresvirólogos inglés Alik Isaacsy el suizo Jean Lindemannaccidentalmente descubrió interferón durante los experimentos. Los investigadores se enfrentaron a un fenómeno incomprensible: los ratones que estaban infectados con ciertos virus no se enfermaban. La búsqueda de las causas de este fenómeno mostró que los ratones que no sucumbieron a la infección por virus ya estaban enfermos con otra infección viral en el momento de la infección. Así, resultó que en el cuerpo de los ratones uno de los virus impide la reproducción del otro. Este fenómeno de antagonismo del virus se denomina interferencia . obstáculo, obstáculo), este fenómeno ocurre cuando dos virus se introducen en el cuerpo al mismo tiempo o con un intervalo de no más de 24 horas.

Una vez que se descubrieron los interferones, sus ensayos clínicos en humanos fueron decepcionantes hasta la década de 1970, cuando el interferón humano pudo ser purificado, después de lo cual comenzó a mostrar eficacia contra ciertas enfermedades en dosis altas [8] . Durante muchos años, el principal proveedor de interferón humano en todo el mundo fue un laboratorio de investigación en Finlandia, que producía interferón leucocitario, principalmente interferón-alfa, utilizando leucocitos sanguíneos a través de su estimulación con el virus Sendai . Entonces Wellcome Research Laboratoriesaprendió a obtener una gran cantidad de este interferón a partir de linfoblastos , que ya se cultivaban en suspensión a escala industrial [9] .

En la década de 1980, hubo un gran avance en la producción de interferón, Biogen en Suiza y Genentech en los EE. UU. aprendieron cómo producir interferón recombinante usando Escherichia coli , clonando el gen del interferón en él, lo que hizo posible aumentar la producción y producir interferones de cualquier tipo, y el costo de producción debería haberse reducido unas 100 veces. A partir de 2016, se han identificado al menos una docena de subtipos de interferón-alfa, un interferón-beta y un interferón-gamma entre los interferones humanos recombinantes [9] .

Clasificación

Los interferones humanos se dividen en grupos según el tipo de células en las que se forman: α, β y γ. Los interferones α incluyen varios tipos de proteínas con un peso molecular de alrededor de 20 kDa . De particular importancia son los interferones alfa-2b (para el tratamiento de enfermedades virales graves, en particular la hepatitis) y beta-1a (utilizado para tratar la esclerosis múltiple ).

Existe una clasificación de interferones endógenos por tipo, basada en la presencia de receptores de membrana celular específicos [10] :

El interferón gamma-1b se utiliza en los EE. UU. para el tratamiento de la enfermedad granulomatosa crónica ] y la osteopetrosis [12] .

Los interferones pegilados son proteínas unidas químicamente al polietilenglicol (PEG, inglés  PEG ).

Las preparaciones de interferón están disponibles en varias formas: en polvo, solución, gotas, etc.

Mecanismo de acción

La propiedad más estudiada del interferón es su capacidad para prevenir la reproducción de virus . Se produce en células de mamíferos y aves en respuesta a una infección viral .

Cuando una célula se infecta, el virus comienza a multiplicarse. La célula huésped simultáneamente comienza a producir interferón, que sale de la célula y entra en contacto con las células vecinas. Aunque el interferón no tiene un efecto antiviral directo, puede causar tales cambios en las células que impiden la reproducción del virus , la formación de partículas virales y su posterior propagación. El interferón actúa en varias direcciones. En primer lugar, afecta a las células adyacentes a la infectada, desencadenando en ellas una cadena de acontecimientos que conduce a la supresión de la síntesis de proteínas virales y, en algunos casos, al ensamblaje y liberación de partículas virales (mediante la activación de la oligoadenilato ciclasa ). En respuesta a la exposición al interferón, las células producen grandes cantidades de proteína quinasa R. Esta enzima fosforila el factor de iniciación de la traducción eIF-2, el eIF-2 fosforilado forma un complejo inactivo con otro factor, eIF-2B. Como resultado, el nivel de síntesis de proteínas en la célula disminuye. Después de la proteína quinasa R , se activa la síntesis de ribonucleasa L , que escinde el ARN celular y reduce aún más el nivel de síntesis de proteínas. En general, la supresión de la traducción dependiente del interferón es perjudicial tanto para el virus como para la célula huésped. Además de influir en la traducción, los interferones pueden activar cientos de otros genes (conocidos como genes estimulados por interferón) que desempeñan un papel en la protección de las células contra los virus [13] [14] . Además, el interferón limita la propagación de partículas virales al activar la proteína p53 , lo que conduce a la muerte apoptótica de la célula infectada [15] [16] .

La segunda dirección de acción de los interferones es estimular el sistema inmunológico para combatir los virus. El interferón aumenta la síntesis de moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad de clases I y II y activa el inmunoproteosoma . Un alto nivel de moléculas del complejo principal de histocompatibilidad de clase I asegura la presentación efectiva de péptidos virales a los linfocitos T citotóxicos y células asesinas naturales , y el inmunoproteasoma procesa los péptidos virales antes de la presentación. Un alto nivel de moléculas del complejo principal de histocompatibilidad de clase II asegura la presentación de antígenos virales a los T-colaboradores . Las células T colaboradoras, a su vez, liberan citocinas que coordinan la actividad de otras células del sistema inmunitario. Algunos tipos de interferones, como el interferón-γ, pueden estimular directamente las células del sistema inmunitario, como los macrófagos y las células asesinas naturales .

La producción de interferón puede ser estimulada no solo por virus intactos , sino también por varios otros agentes, como algunos virus inactivados, ARN de doble cadena , oligonucleótidos sintéticos de doble cadena y endotoxinas bacterianas .

La actividad biológica del interferón es muy alta. En el interferón de ratón , es de 2⋅10 9 unidades/mg, y una unidad reduce la formación de virus en un 50 % aproximadamente. Esto significa que una molécula de interferón es suficiente para que una célula sea resistente a una infección viral . Se ha demostrado que las moléculas de interferón deben tener un efecto sobre la célula durante al menos cuatro horas para que la célula comience a combatir el virus, por lo que muchos expertos no consideran que el uso intranasal de interferón sea efectivo para la prevención de infecciones virales respiratorias agudas. infecciones [17] . Sin embargo, estudios recientes en ratones muestran que el interferón aplicado a la mucosa puede actuar como un adyuvante inmunológico contra el virus de la influenza, potenciando la respuesta específica del sistema inmunológico [18] . Una vacuna contra la influenza que usa interferón como adyuvante se está probando clínicamente en los Estados Unidos [19] .

El interferón también provoca una serie de otros efectos biológicos, incluida la inhibición de la reproducción celular .

Tratamiento y prevención con interferones

En medicina, los interferones se usan para prevenir y tratar infecciones virales. Sin embargo, el tratamiento es limitado y tiene efectos secundarios significativos, que incluyen el desarrollo de síntomas similares a los de la gripe, como fiebre, dolores musculares y dolores de cabeza. De hecho, síntomas similares también ocurren durante la producción de interferón endógeno por parte del propio cuerpo en respuesta a una infección viral. El tratamiento terapéutico con interferón también provoca leucopenia y trombocitopenia , y la exposición al sistema nervioso central provoca depresión [20] . Al mismo tiempo, las preparaciones con cualquier interferón alfa generalmente tienen advertencias de que pueden causar o exacerbar trastornos neuropsiquiátricos, autoinmunes, isquémicos o infecciosos fatales o potencialmente mortales [21] .

Métodos de entrega al cuerpo

El interferón alfa suele administrarse por vía intramuscular a una dosis diaria de 3⋅10 6 a 8⋅10 7 UI , lo que permite alcanzar una concentración de interferón en sangre del orden de 50-500 UI por ml . El interferón beta se administra por vía intravenosa, ya que tras la administración intramuscular casi no se detecta en sangre. En el tratamiento del cáncer, se pueden utilizar inyecciones locales directamente en el tumor [22] . El uso oral de interferones es ineficaz [22] , sus largas secuencias de aminoácidos son sensibles a la escisión por las proteasas del tracto digestivo [23] . Cuando se administran por vía intranasal, los interferones se eliminan rápidamente con la mucosidad [22] . Otros métodos de administración de interferón en el cuerpo, aunque mostraron algunos resultados, no pudieron lograr el éxito en la práctica clínica [24] .

Aerosoles y gotas nasales

La mucosa nasal es capaz de absorber varias hormonas endógenas, incluidos los interferones [25] . Sin embargo, estudios experimentales han demostrado que la administración nasal de interferón en dosis del orden de 10 6 UI cada 4 horas no tiene efecto preventivo. Sin embargo, existe evidencia de que la administración de grandes dosis (del orden de 10 8 UI) puede brindar protección contra la infección por rinovirus , lo que puede deberse a la rápida eliminación del interferón junto con la mucosidad [26] . Los estudios de aerosol nasal con interferón alfa-2b recombinante muestran que es ineficaz en el tratamiento, tóxico y aumenta las posibilidades de infección secundaria [27] .

Durante el trabajo de la Unidad de Resfriado Comúnde 1946 a 1989 no se encontró una cura efectiva para el resfriado común . Tanto el interferón alfa como el interferón beta, cuando se utilizan por vía intranasal antes de la aparición de una enfermedad viral, han demostrado ser efectivos en la prevención de rinovirus, coronavirus, infecciones respiratorias sincitiales e influenza, sin embargo, la presencia de efectos secundarios locales y el hecho de que el interferón fue más eficaz en la prevención llevó a que el interferón no haya encontrado aplicación para el tratamiento de estas infecciones [28] . No hay evidencia del valor terapéutico del interferón contra infecciones virales respiratorias comunes [26] [29] . Al mismo tiempo, según una revisión sistemática de 2021, el interferón alfa puede ser prometedor contra la COVID-19 en términos de estancia hospitalaria y reducción de la diseminación viral, pero la investigación aún es escasa [30] .

Instilación en los ojos

Un pequeño estudio doble ciego controlado con placebo en la década de 1980 mostró que la instilación de interferón alfa-2b recombinante en el ojo resultó en niveles detectables de interferón en la mucosidad nasal durante las siguientes 8 horas. Al mismo tiempo, con un aumento en la dosis, uno de los efectos secundarios significativos fue la queratitis punteada superficial . Se encontró que esta administración intranasal de interferón era menos tóxica que la vía nasal; sin embargo, el estudio no determinó si los niveles de interferón en las fosas nasales eran suficientes para uso terapéutico o profiláctico [31] .

Supositorios rectales

Un estudio en ratas de la década de 1980 mostró que el interferón alfa en supositorios en sí no se absorbía en el intestino, pero se lograba una pequeña cantidad de absorción usando ursodesoxicolato de sodio. Sin embargo, el nivel de absorción fue demasiado bajo para el tratamiento de la hepatitis, en el que generalmente se usa interferón [32] .

Preparados que contienen interferón

El desarrollo de métodos para la obtención de interferón leucocitario y recombinante en cantidades preparativas, así como métodos altamente efectivos para su purificación, abrió la posibilidad de utilizar estos fármacos en el tratamiento de las hepatitis virales B y C y algunos tipos de enfermedades neoplásicas (exclusivamente en forma inyectable).

Actualmente, las preparaciones comerciales se producen en Rusia: leucocitos humanos, "Velferon" linfoblástico (Wellferon), fibroblastos (Feron); interferón e interferones obtenidos por métodos de ingeniería genética: alfa recombinante (Laferobion, Roferon, Realdiron, y otros), interferón beta y gamma (Ingaron).

En algunos países del espacio postsoviético , los productos OTC que contienen interferón se producen en forma de gotas [33] , ungüentos, supositorios, geles (por ejemplo, Viferon, Grippferon, Genferon, una variante de Laferobion, etc.), posicionado por los fabricantes para su uso en diversas enfermedades, en especial el SARS y la gripe. Al mismo tiempo, según la OMS , no existen estudios clínicos de eficacia de alta calidad, ni observaciones sistemáticas del uso tópico de interferones para el tratamiento de la influenza [34] .

También en Rusia hay confusión con los nombres comerciales: no todas las drogas con la raíz -ferón- en el nombre contienen interferón. Por ejemplo, el remedio homeopático "Anaferon" no contiene ningún principio activo [6] , al igual que "Ergoferon" [7] .

Una característica distintiva de los interferones recombinantes es que se obtienen fuera del cuerpo humano (producidos por la bacteria E. coli , en cuyo ADN se inserta el gen del interferón humano). Esto reduce significativamente el costo de producción, además reduce a cero la probabilidad de transmisión de cualquier infección del donante.

Inductores de interferón

Los inductores de interferón son sustancias de origen natural o sintético que estimulan la producción o liberación de sus propios interferones en el cuerpo humano [35] . En los primeros estudios preclínicos de la década de 1970, los inductores no mostraron un efecto antiviral claro, pero muchos de ellos mostraron una alta toxicidad; no se utilizan en la práctica médica en los países desarrollados . Estas sustancias afectan directamente los complejos sistemas de señalización del cuerpo, lo que puede provocar efectos secundarios graves [36] .

Los inductores de interferón de origen natural se dividen en ARN de doble cadena (dsRNA aislado de levadura y bacteriófagos) y polifenoles aislados de plantas. Los inductores sintéticos están representados por hidrocarburos aromáticos y polinucleótidos .

Fuera de los países de la antigua URSS, los inductores de interferón (incluidos los países de Europa Occidental y América del Norte) no están registrados como medicamentos y su eficacia clínica no ha sido probada en ningún estudio internacional importante. [36] [37]

Efectos secundarios

De gran importancia son los trastornos psicopatológicos, incluida la depresión causada por el interferón .[ ¿Qué? ] . Hasta hace poco, la opinión predominante era que la presencia de depresión (incluidos los antecedentes ) es una contraindicación para el nombramiento de interferones; en caso de desarrollo de depresión con el uso de interferón, se recomendó suspender el tratamiento de inmediato, principalmente debido al alto riesgo de suicidio de tales afecciones. Sin embargo, estudios de los últimos años [38] han revelado el indudable efecto terapéutico de los antidepresivos para la corrección de trastornos afectivos en pacientes con hepatitis C que reciben interferón [39] .

Véase también

Notas

  1. ↑ OMS, 1984 , 2. Producción de interferón, p. 6-7.
  2. ↑ Interferón // Kazajstán. Enciclopedia Nacional . - Almaty: Enciclopedias kazajas , 2005. - T. II. — ISBN 9965-9746-3-2 .  (CC POR SA 3.0)
  3. ↑ 1 2 OMS, 1984 , 1. Introducción, p. 5-6.
  4. ↑ Ellen F. Foxman, James A. Storer, Megan E. Fitzgerald, Bethany R. Wasik, Lin Hou. La defensa innata dependiente de la temperatura contra el virus del resfriado común limita la replicación viral a temperatura cálida en las células de las vías respiratorias del ratón  //  Actas de la Academia Nacional de Ciencias. - 2015. - 20 de enero ( vol. 112 , ns. 3 ). — págs. 827–832 . —PMID 25561542 . Archivado desde el original el 4 de julio de 2021.
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Enlaces

  • Antivirales en YouTube - Escuela del Doctor Komarovsky. - Canal de televisión Inter (Canal de televisión Inter). — 2013 (3 de febrero)
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