Antagonista ( antagonista del receptor , antagonista del receptor ) en bioquímica y farmacología : un subtipo de ligandos para receptores celulares . Un ligando antagonista del receptor es un ligando que bloquea, reduce o previene los efectos fisiológicos provocados por la unión de un agonista (incluido un agonista endógeno ) a un receptor . Al mismo tiempo, él mismo no está obligado (aunque puede ) producir ningún efecto fisiológico debido a su unión al receptor (y por una definición estricta, que implica e incluye solo antagonistas neutrales , ni siquiera debería producir ningún efecto fisiológico por sí mismo). [1] Por lo tanto, los antagonistas de los receptores tienen una afinidad (afinidad) por este tipo particular de receptor, pero, según una definición estricta, no tienen una actividad agonista interna propia en relación con este receptor (o mejor dicho, es igual a cero), y su unión solo interrumpe la interacción [competitiva] de los agonistas totales o parciales con el receptor y previene o inhibe su función y sus efectos fisiológicos. Del mismo modo, los antagonistas de los receptores también previenen los efectos de los agonistas inversos sobre el receptor . Los antagonistas de los receptores median sus efectos uniéndose al sitio activo del receptor (el llamado "sitio ortostérico" - el "sitio correcto" de unión), el mismo que se une al agonista endógeno fisiológico, o a sitios alostéricos ( "otros sitios de unión" - a los que pueden unirse otras sustancias endógenas biológicamente activas con respecto a este receptor), o pueden interactuar con el receptor en sitios de unión únicos que no son sitios de unión normales para sustancias endógenas para este receptor y normalmente no participan en la regulación fisiológica de la actividad de este receptor (a menudo, sin embargo, el descubrimiento de tales sitios de unión inusuales precede al descubrimiento de sus ligandos endógenos en el cuerpo).
El efecto de un antagonista del receptor sobre el receptor puede ser (total y rápidamente) reversible, difícilmente reversible, o parcialmente y lentamente reversible, o completamente irreversible, dependiendo de la duración de la existencia del complejo antagonista-receptor. Y esto, a su vez, depende de la naturaleza de la interacción antagonista-receptor particular (por ejemplo, el enlace covalente , como en el pindobind y la fenoxibenzamina, suele ser irreversible). La mayoría de los fármacos antagonistas de los receptores exhiben sus propiedades compitiendo con ligandos endógenos o sustratos de receptores en regiones estructuralmente estrictamente definidas (sitios de unión) de los receptores. [2]
Los receptores celulares son grandes moléculas de proteína que pueden activarse cuando se les une un ligando endógeno (como una hormona , un neurotransmisor o una citocina , según el tipo de receptor), o un agonista exógeno (como un fármaco o un radioligando ). [3] Los receptores celulares pueden ser transmembrana , con una parte externa que sobresale de la superficie de la membrana celular , o pueden ser intracelulares, como los receptores nucleares (en el núcleo o en las mitocondrias u otros orgánulos celulares). La unión de ligandos endógenos fisiológicos (y la mayoría de los ligandos exógenos) a un receptor resulta de una interacción no covalente entre el ligando y el receptor, en sitios específicos llamados "sitios de unión" o "sitios de unión" o "dominios de unión" (también sitios o dominios de unión).), o "sitios activos", "dominios activos" de un receptor dado. El mismo receptor puede tener varios sitios activos (varios sitios de unión) para diferentes ligandos. La unión de un ligando al receptor regula directamente la actividad del receptor (en particular, la unión de un agonista al receptor activa directamente el receptor, o más bien aumenta la probabilidad de su transición a la configuración activa, facilita tal transición, lo hace energéticamente más favorable, y la unión del llamado "agonista inverso", por el contrario, desactiva o inhibe el receptor, inhibe su actividad constitucional incorporada, reduce la probabilidad de activación espontánea del receptor y, por lo tanto, lo estabiliza en un estado inactivo). [3] La actividad del receptor también puede regularse alostéricamente mediante la unión de ligandos a otros sitios (sitios) del receptor, llamados sitios de unión alostérica. [4] Los antagonistas median sus efectos a través de la interacción con los receptores al evitar que tanto los agonistas como los agonistas inversos afecten al receptor y evitan que los agonistas y los agonistas inversos produzcan sus respectivos efectos fisiológicos. Esto se puede lograr a través de la interacción del antagonista tanto con el sitio activo del receptor como con uno de sus sitios alostéricos. Además, los antagonistas pueden interactuar con los receptores en sitios de unión únicos que normalmente no están involucrados en la regulación de la actividad del receptor y ejercer sus efectos a través de esta interacción. [6] [7]
El término "antagonista" se usó originalmente en medicina y farmacología en relación con los perfiles completamente diferentes de los efectos farmacológicos de las drogas y los diversos mecanismos de su acción antagónica. El nivel de comprensión del problema de entonces y las tecnologías experimentales disponibles en ese momento no permitían distinguir entre agonistas parciales débiles o muy débiles, antagonistas "silenciosos" (neutros) y agonistas inversos (esta distinción puede ser bastante difícil incluso hoy en día), e incluso la existencia misma de tales subcategorías de antagonistas entonces no se sospechaba. Además, en muchos casos, ya entonces no se distinguía entre el antagonismo directo del receptor (es decir, lo que hoy entendemos por "antagonista" en el contexto de la farmacología), y el antagonismo indirecto a través del impacto sobre otros procesos fisiológicos o antagonistas dirigidos. estructuras receptoras, cascadas metabólicas. Es decir, el término "antagonista" se entendía en un sentido fisiológico. En este sentido, por ejemplo, la adrenalina y la acetilcolina fueron consideradas “antagonistas” (por sus efectos clínicamente opuestos sobre el corazón y otros órganos, así como por su capacidad de inhibir la secreción del otro, tampoco se desmintió la existencia de receptores heterorreguladores inhibitorios presinápticos). sospechado entonces). [8] Ahrens propuso por primera vez una definición bioquímica cercana a la moderna del término "antagonista del receptor" o "antagonista del receptor", quien también propuso los términos "afinidad" y "actividad agonista intrínseca" en 1954 [9] y luego mejoró por Stevenson en el año 1956 [10] . La definición actual generalmente aceptada de un antagonista del receptor se basa en la teoría del receptor, el modelo de "ocupación del receptor" y la comprensión actual (a partir de 2015) de la naturaleza de las interacciones farmacológicas con los receptores. Restringe la definición original (fisiológica) de antagonismo a aquellos compuestos que muestran un agonista opuesto ("agonista inverso") o una actividad de interferencia agonista ("antagonista silencioso") hacia moléculas de proteína específicas de un subtipo de receptor específico. Además, según la definición de antagonismo del receptor, este antagonismo debería realizarse directamente a nivel del propio receptor. Y no, por ejemplo, al nivel de impedir que el presunto "antagonista" trabaje en la cascada efectora que desciende de un receptor dado, o al nivel de prevenir la biosíntesis y expresión del receptor, o al nivel de prevenir la biosíntesis y liberación de un ligando endógeno o acelerando su destrucción, o al nivel de afectar receptores con dirección opuesta, como es el caso de la adrenalina y la acetilcolina.
Inicialmente, se asumió que los sistemas de receptores eran de naturaleza binaria. Es decir, se asumió que el receptor tiene (tal vez) solo dos estados: "activo" e "inactivo", y que no hay estados intermedios, configuraciones intermedias del receptor (este resultó no ser el caso: intermedio entre existen estados de configuración del receptor "activo" e "inactivo" ). Y se asumió que los agonistas "activan" el receptor en un cierto "estado de la unidad", es decir, que la unión del agonista al receptor causa solo una respuesta celular única , inequívocamente definida y entendida (esto también resultó ser incorrecto: el mismo receptor puede, en diferentes situaciones, mediar diferentes efectos intracelulares, e incluso simultáneamente varios efectos intracelulares diferentes y multidireccionales, desencadenando simultáneamente varias cascadas de señalización descendentes diferentes; también resultó que algunos agonistas están más inclinados a desencadenar algunos efectos descendentes cascadas efectoras, mientras que otras son más propensas a desencadenar otras cascadas, el llamado fenómeno de selectividad funcional). Además, en este modelo inicial simplificado, se asumió que los agonistas siempre activan el receptor, desencadenando así el mecanismo bioquímico de cambios dentro de la célula (de hecho, incluso el agonista más eficaz, incluidos los agonistas endógenos con una eficacia del 100 % y los superagonistas descubiertos recientemente , no siempre activa el receptor , sino que solo aumenta (y, en el caso de un agonista altamente efectivo, aumenta significativamente ) la probabilidad de que el receptor pase a un estado activado, haciendo que este estado, esta configuración, sea energéticamente más favorable). En este modelo simplificado, también se asumió que la acción del antagonista era simplemente "apagar", o más bien, evitar que el receptor se encienda debido a la unión del antagonista con él e impedir la unión del agonista. El hecho de que los receptores pueden cambiar espontáneamente a un estado activado con alguna probabilidad incluso en ausencia de un agonista (es decir, tener alguna actividad constitucional) y que un antagonista (si es neutral) no puede interferir con esta actividad constitucional de ninguna manera, o por el contrario, puede interferir con él y la reducción de la probabilidad de activación espontánea del receptor (como en el caso de un agonista inverso) tampoco se tuvo en cuenta en este modelo simplificado.
El término "antagonista" en un contexto fisiológico, es decir, "antagonista fisiológico", "antagonista funcional" o, en su defecto, "antagonista indirecto" (una sustancia que produce una acción opuesta a la de un agonista, pero actúa sobre otros sistemas receptores con una efecto opuesto, o incluso en el mismo sistema, pero no a nivel del receptor, sino a un nivel superior, como en el caso del bloqueo de la biosíntesis del ligando o la aceleración de su destrucción, o a un nivel inferior, como en el caso del bloqueo de la cascada efectora que desciende del receptor) - también se sigue utilizando habitualmente. Un ejemplo de dicho antagonismo funcional "fisiológico" o "indirecto" es el hecho de que la histamina y la acetilcolina reducen la presión arterial al causar vasodilatación a través de los receptores de histamina y acetilcolina, respectivamente, mientras que la adrenalina aumenta la presión arterial al causar vasoconstricción a través de los receptores adrenérgicos. Otro ejemplo de antagonismo "indirecto" es el hecho de que el trihexifenidilo , un anticolinérgico, reduce los efectos secundarios extrapiramidales del haloperidol , un bloqueador D2 .
Nuestra comprensión de los mecanismos de activación de receptores endógenos y medicamentos y la teoría del receptor y la definición bioquímica actual de un antagonista del receptor continúan evolucionando y mejorando en la actualidad. La comprensión primitiva del estado de activación del receptor como una lógica de dos valores ("cero" - "apagado" o "uno" - "activado") ha dado paso a un modelo lógico moderno de múltiples valores que reconoce la existencia de muchos espacios intermedios. configuraciones del receptor. La noción primitiva de un 100% de probabilidad de activación del receptor después de unirse a un agonista y una probabilidad cero de activación espontánea del receptor (en ausencia de un agonista) ha dado paso al modelo probabilístico moderno, según el cual una proteína receptora oscila espontáneamente entre muchas configuraciones "inactivas" y "activas", con algunas probabilidades de estar en un estado u otro en cada momento del tiempo, es decir, tiene un cierto nivel basal incorporado de actividad constitucional distinto de cero (dependiendo de la probabilidad de activación espontánea de una proteína particular de un subtipo de receptor particular en un microambiente particular), y no es 100% probable que el agonista "encienda" la proteína, pero solo aumenta la probabilidad de tal "encendido", lo hace más energéticamente favorable. [11] El descubrimiento del fenómeno de la actividad intrínseca del receptor constitucional condujo al descubrimiento del fenómeno del agonismo inverso y la redefinición de muchos "antagonistas del receptor" como agonistas inversos ( los antihistamínicos son un ejemplo clásico ). El descubrimiento de que los ligandos endógenos no tienen una probabilidad del 100% de activar el receptor condujo al descubrimiento de los llamados "superagonistas", agonistas que activan el receptor con mayor eficacia que los ligandos endógenos (lo que antes se consideraba imposible). El descubrimiento del fenómeno de la selectividad funcional y de que las configuraciones energéticamente más favorables y, en consecuencia, las más probables del receptor dependen de un ligando particular (son específicas del ligando) y que diferentes configuraciones del receptor pueden activar de manera diferente (diferencialmente) diferentes cascadas de señalización aguas abajo asociadas con un receptor dado y sistemas de segundos mensajeros condujeron a la comprensión de la posibilidad de crear fármacos que activen selectivamente (selectivamente) algunas de las cascadas de señalización del receptor subyacente y no activen otras y, en consecuencia, estarán desprovistos de la efectos secundarios de los agonistas y antagonistas "clásicos". [12] Esto también significa que la eficacia del receptor (actividad agonista intrínseca) de un agonista o antagonista en particular puede depender del microambiente de un receptor determinado, exactamente dónde, en qué tejido y en qué células particulares de un tejido determinado, un se expresa el receptor dado. Esto cambia nuestra noción inicial de que un nivel particular de eficacia del receptor (actividad agonista intrínseca) es una propiedad característica del fármaco en sí, independiente de las propiedades de un receptor particular en un organismo particular e incluso en un tejido y una célula particulares. Y abre el camino a la síntesis de fármacos que bloquean o estimulan selectivamente los receptores en algunos tejidos, mientras que al mismo tiempo tienen un efecto relativamente pequeño sobre receptores similares en otros tejidos. [12] Un buen ejemplo son los antipsicóticos atípicos , que bloquean los receptores de dopamina con relativa fuerza en las áreas mesolímbica y mesocortical del cerebro , donde dicho bloqueo es necesario y proporciona un efecto antipsicótico útil, y bloquean relativamente poco los mismos receptores de dopamina en el sistema nigroestriatal. , hipotálamo e hipófisis , donde dicho bloqueo es perjudicial y provoca efectos secundarios extrapiramidales y aumento de la prolactina . Otro ejemplo típico de activación/bloqueo de receptores específico de tejido en función del tejido específico es el modulador selectivo de los receptores de estrógenos raloxifeno, que estimula los receptores de estrógenos en los huesos (previene la osteoporosis ) y en el hipotálamo (alivia la menopausia ) y al mismo tiempo bloquea los mismos receptores en las glándulas mamarias , lo que reduce la probabilidad de cáncer de mama, tanto en comparación con la terapia de reemplazo de estrógeno clásica (agonistas completos de los receptores de estrógeno) como con ningún tratamiento.
De acuerdo con la definición estricta del término, los antagonistas de los receptores "verdaderos" muestran una actividad agonista intrínseca nula (es decir, tienen una potencia receptora cero o, en otras palabras, no tienen la capacidad de activar los receptores a los que se unen, ni siquiera para la menor medida). [10] Sin embargo, al unirse a los receptores, los antagonistas "verdaderos" de los receptores evitan que los agonistas, los agonistas inversos y los agonistas parciales actúen sobre los mismos receptores. En estudios funcionales de antagonistas, la curva de dosis-respuesta mide y representa gráficamente la capacidad de un antagonista del receptor para inhibir o prevenir la acción de un agonista en un rango de concentraciones utilizadas clínicamente (generalmente concentraciones nanomolares). [3] De hecho, hay muy pocos antagonistas de los receptores "verdaderos" cuya actividad agonista intrínseca en un subtipo de receptor determinado sea estrictamente cero; por regla general, todos ellos son agonistas parciales débiles o muy débiles (actividad agonista intrínseca inferior a 10-20%, o generalmente muy pequeño y no detectado por los métodos de investigación existentes, pero esto no significa necesariamente que sea cero), o por agonistas inversos.
La actividad molar de un antagonista de los receptores suele definirse como su concentración semieficaz, o el denominado valor EC50 . El valor de CE50 para un antagonista de receptor dado se calcula determinando la concentración del antagonista de receptor que provoca una inhibición del 50% de la respuesta biológica máxima al agonista correspondiente de los mismos receptores . La determinación de EC50 es útil para comparar la actividad molar de diferentes antagonistas de un receptor dado con una actividad agonista interna igual o cercana (similar). Sin embargo, para que tal comparación directa de dos antagonistas de los receptores en términos de su actividad molar sea posible y correcta, es necesario que la forma de la curva dosis-respuesta para ambos fármacos sea cercana o similar, y esto no siempre es así. el caso. De lo contrario, dicha comparación será imposible o incorrecta. [13] Cuanto menor sea el valor de EC 50 , es decir, cuanto menor sea la dosis requerida para inhibir en un 50 % la respuesta biológica máxima a un agonista en los estudios, mayor será la actividad molar de un antagonista del receptor determinado y menor la dosis y la concentración en sangre del fármaco requerido para lograr la inhibición.respuesta biológica a un agonista e in vivo.
La mayor actividad molar del antagonista, es decir, la capacidad de usar dosis y concentraciones más bajas del antagonista del receptor para lograr el mismo efecto que el de un antagonista menos activo, por regla general, se asocia con una mayor selectividad del antagonista en relación con este subtipo particular de receptor, una menor carga metabólica en el hígado y menos carga excretora en los órganos excretores ( riñones , intestinos , etc.), menos toxicidad y menos efectos secundarios. Por el contrario, los antagonistas de los receptores menos activos son a menudo "sucios" ( fármaco sucio ) en el sentido de una selectividad insuficiente con respecto al subtipo de receptor deseado y la cantidad de efectos secundarios y toxicidad que causan. [14] Un buen ejemplo aquí es la comparación de antipsicóticos típicos de baja potencia (por ejemplo, clorpromazina , cuyas dosis terapéuticas para la psicosis se miden en cientos de miligramos) con compuestos más altamente activos, como haloperidol o perfenazina (dosis terapéuticas de las cuales , para las mismas condiciones, se miden en decenas de miligramos). La clorpromazina tiene hepatotoxicidad significativa. Y además, además de unirse a los receptores de dopamina D 2 , que median su efecto antipsicótico clínicamente útil, también se une a una variedad de receptores y proteínas, cuya unión es indeseable y dañina y solo produce efectos secundarios. Por ejemplo, la capacidad de la clorpromazina para unirse a los receptores adrenérgicos α1 media efectos secundarios indeseables como hipotensión , taquicardia , síncope ortostático y colapso. La capacidad de la clorpromazina para unirse a los receptores de histamina H 1 media en la somnolencia y la sedación no deseadas, el aumento del apetito y el aumento de peso. La capacidad de unirse a los receptores colinérgicos M media en la boca seca, la retención urinaria y el estreñimiento. La capacidad de la clorpromazina para unirse a los transportadores de monoaminas y provocar el agotamiento del depósito de monoaminas media en la depresión que a menudo provoca. Estas propiedades en los antipsicóticos típicos más activos hacia los receptores D 2 , como el haloperidol, la perfenazina, son mucho más débiles, con mayor actividad antipsicótica, debido precisamente a su mayor selectividad con respecto a los receptores D 2 “necesarios” y menor unión a otros, “ tipos de receptores innecesarios, así como una menor carga metabólica en el hígado en dosis clínicamente efectivas. Otro ejemplo característico es la comparación de los antidepresivos tricíclicos como la amitriptilina , la imipramina (cuyas dosis efectivas también se miden en cientos de miligramos) con los ISRS (cuyas dosis efectivas se miden en decenas de miligramos), estos últimos también tienen una selectividad mucho mayor y muchos menos efectos secundarios.
La alta actividad molar y la alta selectividad del antagonista con respecto al tipo de receptor deseado también son importantes cuando se usan con fines de investigación, por ejemplo, como ligando radiactivo de los receptores estudiados en PET . La capacidad de usar menos ligando radiactivo y lograr el mismo porcentaje de ocupación del receptor debido a la mayor potencia del ligando significa menos exposición a la radiación del PET. Y una mayor selectividad significa resultados más correctos del estudio (otros tipos de receptores distintos de los que se están estudiando no serán etiquetados ni "iluminados" falsamente por el radioligando).
Así, la síntesis de antagonistas de varios tipos de receptores más activos y más selectivos, y por lo tanto menos tóxicos, en comparación con los existentes, es una tarea urgente de la farmacología experimental y clínica moderna.
El grado de afinidad (afinidad) del antagonista en relación con su sitio de unión (Ki ) , es decir, su capacidad para unirse a un sitio específico del receptor, determina la duración de su inhibición de los efectos de los agonistas. El grado de afinidad de un antagonista por un sitio de unión dado de un subtipo de receptor dado se puede determinar experimentalmente usando el método de regresión de Schild o, en el caso de antagonistas competitivos, examinando la unión del ligando radiomarcado usando la ecuación de Change-Prusoff. El método de regresión de Schild se puede utilizar para determinar la naturaleza de un antagonismo como competitivo o no competitivo. La determinación del antagonista Ki por este método tampoco depende de la afinidad por el receptor, de la magnitud de la actividad agonista intrínseca o de la concentración molar del agonista utilizado. Sin embargo, para utilizar este método, es necesario que previamente se alcance el equilibrio dinámico (equilibrium) en el sistema en estudio. Además, se debe tener en cuenta la influencia del efecto de la desensibilización del receptor bajo la influencia de un agonista y, por el contrario, su sensibilización bajo la influencia de un antagonista, en el logro del equilibrio. Además, el método de regresión de Schild no puede utilizarse para analizar y establecer de forma fiable el grado de afinidad por receptores de sustancias que presentan dos o más efectos diferentes en el sistema en estudio, como por ejemplo los relajantes musculares antidespolarizantes competitivos, que no sólo inhiben competitivamente la unión de un agonista (acetilcolina) a la membrana neuromuscular -sinapsis muscular, pero también bloquean directamente los canales iónicos. Surgen dificultades particulares si estos efectos subcelulares fisiológicamente distintos son indistinguibles o difíciles de distinguir entre sí funcionalmente utilizando el método elegido para medir el efecto agonista (cómo determinar por qué la célula muscular se relajó, ya sea debido al bloqueo del receptor de acetilcolina, o debido a ¿bloqueo de canales iónicos?). [15] [16] El método de regresión de Schild compara el cambio inducido por la adición de una dosis determinada de un antagonista competitivo en la concentración efectiva del agonista (CE 50 ) en comparación con la CE 50 del agonista en ausencia del antagonista y escala la valores de EC 50 resultantes en relación con la EC 50 basal en ausencia de un antagonista (cálculo de la relación dosis- dosis relativa ). Al cambiar la dosis del antagonista, se puede cambiar la EC50 del agonista . Así, en el método de regresión de Schild, se dibuja un gráfico, en un eje del cual está el logaritmo de la dosis relativa del agonista, y en el otro, el logaritmo de la concentración del antagonista para un rango bastante amplio de sus concentraciones. [17] La fuerza de la afinidad del antagonista por el receptor (afinidad), o el valor de Ki , en este caso es donde la línea aproximada de la gráfica de regresión de Schild se cruza con el eje x.
Mientras que en el método de regresión de Schild , la concentración del antagonista varía en los experimentos para determinar el valor de Ki , se utiliza otro método para determinar el valor de Ki según el método de la ecuación de Change-Prusoff: la concentración del agonista es variada La afinidad por los receptores de agonistas y antagonistas competitivos en este caso está determinada por la ecuación de Change-Prusoff a partir del cambio en la concentración del antagonista inhibitorio efectivo (IC 50 ) que ocurre cuando la concentración del agonista varía durante el antagonismo competitivo. [18] La ecuación de Change-Prusoff permite tener en cuenta el efecto de los cambios en las concentraciones de agonistas y la afinidad de los agonistas por el receptor sobre la desensibilización del receptor y la inhibición de su actividad por los antagonistas. [14] Dado que en condiciones fisiológicas en un organismo vivo, tanto en condiciones normales como patológicas, la concentración de un agonista fisiológico generalmente cambia , y dentro de límites bastante amplios, mientras que podemos cambiar la concentración de un antagonista en la sangre solo dentro de límites bastante estrechos. límites de cero a algún límite razonable (un aumento excesivo de la dosis conlleva una pérdida de selectividad del antagonista en relación con el tipo deseado de receptores y varios efectos secundarios), entonces la ecuación de Change-Prusoff, teóricamente, hace posible para obtener valores de Ki más cercanos a la afinidad real de la sustancia por los receptores en un organismo vivo real que la ecuación de regresión de Schild.
Los antagonistas competitivos se unen reversiblemente a los receptores en el mismo sitio de unión activo que el ligando endógeno fisiológico agonista de ese receptor, pero no provocan la activación del receptor (o la provocan con una probabilidad insignificante, mucho menor que un agonista endógeno, como es el caso de "agonistas parciales débiles", que también pueden ser antagonistas competitivos en condiciones fisiológicas). Los agonistas fisiológicos (y otros) y los antagonistas competitivos en este caso "compiten" por unirse al mismo sitio activo de los receptores. Después de que un antagonista competitivo se une al sitio activo del receptor, evita que el agonista se una a él (mientras permanezca asociado a él, es decir, no se haya disociado de su conexión con él). Sin embargo, un antagonista competitivo no puede "desplazar" a un agonista que ya se ha unido al receptor del enlace (hasta que el propio agonista se disocia de este enlace, y la probabilidad de este evento está determinada por su cinética, en particular, la constante de disociación del agonista fisiológico), ni impedir el efecto del agonista ya unido por célula (activación del receptor). El resultado final de la competencia agonista-antagonista, y por lo tanto el nivel final de actividad del sistema receptor, está determinado por la proporción de concentraciones molares, afinidades relativas y actividad agonista intrínseca relativa de agonistas y antagonistas. Debido a que las altas concentraciones de un antagonista competitivo aumentan el porcentaje de ocupación del receptor por parte de ese antagonista, para lograr el mismo porcentaje de ocupación del receptor por parte del agonista en estas condiciones, y producir la misma respuesta fisiológica, se requieren concentraciones más altas del agonista, y viceversa. —Concentraciones más altas del agonista requieren un antagonista más competitivo para el "bloqueo" funcional de los receptores. [14] En estudios funcionales, los antagonistas competitivos provocan un desplazamiento paralelo en la curva de dosis-efecto del agonista hacia la derecha, sin cambiar la magnitud máxima de la respuesta fisiológica (a diferencia de los antagonistas no competitivos , así como los irreversibles , que cambian precisamente el máximo magnitud de la respuesta fisiológica). [19]
Un antagonista del receptor de interleucina-1 es un ejemplo de antagonismo competitivo. [20] El efecto de un antagonista competitivo se puede superar aumentando la concentración del agonista. A menudo (aunque no siempre) los antagonistas competitivos tienen una estructura química muy similar a la de los agonistas de los mismos receptores (agonista fisiológico u otros agonistas ya conocidos). Si no hay similitud en la estructura química, entonces, en cualquier caso, suele haber una similitud en la estructura espacial precisamente de esa parte de la molécula antagonista que se une directamente al sitio activo del receptor (además, como se puede suponer). , esta similitud en la estructura espacial es necesaria para la interacción con el receptor del sitio activo).
Antagonistas no competitivosEl término "antagonismo no competitivo" se utiliza para describir dos fenómenos diferentes: en un caso, el antagonista no competitivo se une al sitio activo ortostérico del receptor (el mismo al que se une el agonista fisiológico), y en el otro en caso de que se una al sitio alostérico del receptor (es decir, un agonista diferente, no el mismo al que se une el agonista fisiológico). [21] Y aunque el mecanismo de acción antagonista es diferente en ambos casos, ambos se denominan "antagonismo no competitivo", ya que el resultado final del antagonista en ambos casos es funcionalmente muy similar. A diferencia de los antagonistas competitivos, que compiten con los agonistas por la ocupación del receptor y desplazan la curva dosis-respuesta hacia la derecha, lo que afecta la cantidad de agonista necesaria para producir la respuesta fisiológica máxima (cuanto mayor sea la dosis o concentración de un antagonista competitivo, mayor será el agonista). necesario para causar la misma respuesta fisiológica), pero no afectan la magnitud de la respuesta fisiológica máxima en sí misma ("la parte superior de la curva de dosis-respuesta"), los antagonistas no competitivos reducen la magnitud de la respuesta fisiológica máxima que puede obtenerse con cualquier cantidad arbitrariamente grande de agonista. Esta propiedad les da el nombre de "antagonistas no competitivos" ya que su efecto no puede ser "destruido", anulado o compensado por un aumento en la cantidad de un agonista, por grande que sea este aumento. En los sistemas biológicos diseñados para estudiar el efecto de ciertos antagonistas sobre los receptores, los antagonistas no competitivos provocan una disminución de la "meseta" (el valor máximo de la curva "dosis-respuesta del agonista") y, en algunos casos, también un cambio de la curva a la derecha. [19] El desplazamiento de la curva hacia la derecha se debe a la presencia en muchos sistemas de receptores biológicos de los llamados "receptores de reserva" ("receptores de reserva") [10] , y a la inhibición de la respuesta agonista bajo la influencia de un antagonista no competitivo ocurre solo cuando esta reserva de receptor se agota (se agota).
Un antagonista que se une al sitio activo de un receptor generalmente se considera "no competitivo" y se denomina "no competitivo" si el enlace entre el sitio activo del receptor y el antagonista no es covalente, pero por una u otra razón es muy fuerte y difícil de romper o no se rompe en absoluto durante mucho tiempo (experimento de tiempo excesivo), lo que crea la ilusión de inactivación irreversible del receptor para el investigador o practicante. [21] Sin embargo, este uso del término no es ideal y a menudo conduce a confusión, ya que el término "antagonismo competitivo difícilmente reversible" tiene más éxito, describe mejor la esencia del fenómeno y no crea confusión como con el concepto de "antagonismo irreversible" (que implica el enlace covalente del antagonista con el receptor y su daño irreversible que requiere la biosíntesis de nuevos receptores para reemplazar los degradados), y con el segundo significado del concepto de "antagonismo no competitivo", que implica la unión de un antagonista al sitio alostérico del receptor y la modificación alostérica generalmente reversible (aunque a veces también difícil de reversible o completamente irreversible) de su configuración de tal manera que en esta configuración impide la unión del agonista.
El segundo significado del término "antagonista no competitivo" se refiere a los antagonistas que se unen al sitio alostérico del receptor (es decir, no al mismo sitio al que se une el agonista fisiológico). [21] Estos antagonistas se unen al receptor en un sitio diferente al del agonista fisiológico y ejercen su efecto sobre el receptor a través de este sitio (llamado sitio de unión al receptor alostérico ). Por lo tanto, no compiten con los agonistas por la unión al sitio activo (ortostérico) del receptor, por lo que su eficacia es independiente de la concentración del agonista en el medio. El antagonista unido al sitio alostérico del receptor produce un proceso llamado "modificación alostérica del receptor" -es decir, en nuestro caso (antagonismo)- previene o reduce la probabilidad de que se produzcan los cambios conformacionales del receptor necesarios para su activación, cuando el agonista se une (es decir, el agonista puede unirse libremente al receptor, pero la activación del receptor no ocurrirá o es mucho menos probable), o cambia la configuración del receptor de tal manera que se vuelve difícil o imposible para el receptor. agonista para unirse (cambia la configuración del sitio activo del receptor). [22] Así, por ejemplo, se descubrió que la ciclotiazida es un antagonista alostérico reversible no competitivo del subtipo 1 del receptor metabotrópico de glutamato (mGluR 1 ). [23]
Antagonistas incomparablesEl término "antagonistas no competitivos" ( antagonista no competitivo ) difiere en significado del término "antagonistas no competitivos" (antagonista no competitivo ). Este término se aplica a los antagonistas que no se unen por sí mismos a la forma inactiva del receptor (es decir, en ausencia de unión del agonista al receptor), pero que pueden unirse a la forma activa (activada por la unión previa del agonista) del receptor. receptor en un sitio de unión alostérico específico (que no sea aquel al que se une el agonista), evitando así que el agonista active al receptor en la configuración activa (o más bien, reduciendo la probabilidad de tal transición bajo la influencia de un receptor ya existente). agonista unido). Es decir, dichos antagonistas no competitivos requieren la activación previa del receptor por parte del agonista para unirse al receptor. El tipo de antagonismo no competitivo da un perfil cinético característico "paradójico" (que contradice la lógica habitual de las interacciones receptor-ligando), en el que el fenómeno se ve así: "la misma cantidad de antagonista no competitivo bloquea la activación del receptor con mayor eficacia a una concentración más alta de agonista que en concentraciones más bajas". [24] Un ejemplo de dicho antagonismo no competitivo es la memantina , un fármaco utilizado en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer , que es un antagonista no competitivo del receptor NMDA. Una ventaja importante de este enfoque es que este mecanismo proporciona no un simple "bloqueo" de ciertas funciones fisiológicas proporcionadas por el agonista, sino una regulación fina: a una concentración más baja de un agonista fisiológico, hay menos bloqueo por parte de un antagonista no competitivo (ya que hay hay menos receptores activados), a mayor cantidad de concentración de agonista fisiológico, la misma dosis de antagonista no competitivo proporciona un mayor grado de bloqueo, limitándolo efectivamente desde arriba, pero sin interferir con algún bajo nivel básico de activación. [25] Esto proporciona menos efectos secundarios y diferentes de la memantina en comparación con los antagonistas de NMDA "tradicionales" como la ketamina , y un alcance diferente para la memantina.
Los antagonistas "silenciosos", o neutrales, son aquellos antagonistas competitivos de este tipo de receptores que tienen una actividad agonista intrínseca estrictamente nula, es decir, cero capacidad para activar el receptor (a diferencia de los agonistas parciales débiles, en los que esta capacidad es pequeña, pero todavía no es estrictamente igual a cero), pero tampoco interfieren con la actividad interna constitucional del receptor, no la reducen (es decir, no reducen la frecuencia de "activación espontánea" del receptor) y no tienen su propios, además de bloquear la unión del receptor al agonista, efectos fisiológicos en relación con este sistema receptor. En cierto sentido, son los "antagonistas silenciosos" los antagonistas "verdaderos", "reales", en el sentido original de la palabra (que se usó antes del descubrimiento de la actividad constitucional de los receptores y el hecho de la existencia de agonistas inversos, y también antes de que se estableciera que muchos de los fármacos considerados "antagonistas" de uno u otro tipo de receptor, en realidad, son agonistas parciales débiles o agonistas inversos).
Este término fue creado precisamente para distinguir "verdadero" (completamente inactivo) en relación con este tipo particular de receptor, los antagonistas, de los agonistas parciales débiles y de los agonistas inversos.
Sin embargo, en la práctica, hay muy pocos antagonistas "verdaderos" neutrales o silenciosos; muy rara vez la actividad agonista intrínseca de un compuesto en particular es realmente estrictamente igual a cero. La gran mayoría de los compuestos considerados "antagonistas neutros" son agonistas parciales débiles y muy débiles (con menos del 10-20% de actividad agonista intrínseca) o agonistas inversos (débiles). En muchos sistemas biológicos experimentales, es imposible o muy difícil distinguir entre agonistas parciales débiles y antagonistas neutrales "verdaderos", y también distinguir entre antagonistas neutrales y agonistas inversos (especialmente en el caso de agonismo inverso débil ). E incluso en los casos en que la aparente actividad agonística intrínseca de un determinado compuesto en algún experimento supuestamente de "alta precisión", que refina nuestras ideas iniciales, resultó ser realmente igual a cero, esto, de hecho, solo significa que es menos que el umbral de sensibilidad de este método experimental (por ejemplo, en términos relativos, +0,1% o -0,1%).
Agonistas parcialesLos agonistas parciales de ciertos receptores (también llamados agonistas parciales) son sustancias que pueden diferir de un agonista endógeno (la amplitud máxima de la respuesta fisiológica de las células causada por el cual se toma como 100% según la definición) en términos de la amplitud máxima de el efecto fisiológico causado por ellos a un lado más pequeño , en la ocupación máxima posible de un tipo de receptor dado por un agonista [parcial] dado. Aunque los agonistas parciales, como sugiere su nombre, son un tipo de agonista en un tipo de receptor dado, pueden actuar como antagonistas competitivos en ese mismo tipo de receptor en presencia de un agonista completo (particularmente en presencia de un agonista endógeno fisiológico) o en presencia de un agonista parcial más fuerte y más efectivo (que tiene mayor actividad agonista interna ). Esto sucede porque los agonistas parciales compiten con un agonista completo, en particular con un agonista endógeno fisiológico (o con un agonista parcial más fuerte) por la ocupación del receptor. Por lo tanto, un agonista parcial, en presencia de un agonista completo (en particular, en presencia de un agonista fisiológico) o en presencia de un agonista parcial más potente, da como resultado una menor activación del receptor y una respuesta fisiológica máxima más baja , en comparación con exposición a un agonista completo solo (p. ej., un agonista fisiológico) o solo a un agonista parcial fuerte. En la práctica, muchos fármacos comúnmente considerados "antagonistas" de ciertos receptores son agonistas parciales débiles (con una actividad agonista intrínseca que no supera el 10-20% de la del agonista endógeno). A menudo, un agonista parcial débil (con una actividad de menos del 10-20 %) es generalmente imposible de distinguir de un verdadero antagonista "silencioso" o neutral en condiciones experimentales, mientras que un agonista parcial fuerte (con una actividad superior al 70-90 %) es exactamente el mismo No se puede distinguir de un agonista completo "verdadero". [26] [27] La eficacia clínica y el beneficio de la existencia de agonistas parciales radica en su capacidad para aumentar la actividad de los sistemas "subestimulados" (deficientes, que sufren de estimulación agonista insuficiente) y, al mismo tiempo, bloquear y prevenir eficazmente estimulación agonista excesiva y dañina resultante de niveles elevados de agonistas endógenos.
Por ejemplo, el aripiprazol en la esquizofrenia aumenta simultáneamente la actividad de los sistemas dopaminérgicos en la corteza prefrontal, donde se reduce en pacientes con esquizofrenia y, por lo tanto, reduce de manera efectiva los síntomas negativos y el deterioro cognitivo en pacientes con esquizofrenia, y al mismo tiempo reduce el aumento excesivo. actividad de los sistemas dopaminérgicos en la corteza mesolímbica y las áreas mesocorticales, donde aumenta en pacientes con esquizofrenia y, por lo tanto, elimina de manera efectiva los delirios y las alucinaciones. La exposición de los receptores a niveles altos de un agonista parcial (como el aripiprazol para los receptores de dopamina D2) asegura que el sistema receptor tendrá un nivel de actividad constante, pero más bien bajo, independientemente de si se requiere una concentración alta o baja de agonista fisiológico endógeno. presentes en esta área particular del cerebro. Además, los agonistas parciales, que provocan un menor grado de bloqueo funcional (disminución de la actividad) del sistema receptor que los antagonistas "silenciosos" y un menor grado de estimulación del receptor que los agonistas completos, suelen tener menos efectos secundarios (ya que hay menos efectos secundarios). interferencia con el trabajo de este sistema receptor en particular). Un ejemplo es el mismo aripiprazol, que causa significativamente menos efectos secundarios extrapiramidales y un menor aumento en los niveles de prolactina que los antipsicóticos típicos como la trifluoperazina y el haloperidol , que son antagonistas "silenciosos" de los receptores D2.
Otro ejemplo típico del uso exitoso del principio de agonismo parcial para reducir los efectos secundarios es la creación de β-bloqueantes , que tienen una actividad simpaticomimética interna parcial y, como resultado, causan menos broncoespasmo , menos bradicardia (especialmente poco efecto sobre frecuencia cardíaca en reposo, pero limitando de manera efectiva la taquicardia durante el esfuerzo físico, el estrés , la ansiedad ), menos vasoconstricción periférica (y, a veces, incluso mostrando propiedades vasodilatadoras ), es menos probable que cause depresión y tenga menos efecto sobre el metabolismo , en comparación con los bloqueadores β sin simpaticomiméticos internos actividad (β-bloqueadores "silenciosos"). Además, también se cree comúnmente que es menos probable que los agonistas parciales más "equilibrados" provoquen el desarrollo o la puesta en marcha de mecanismos contrarreguladores adaptativos, que "escapan" de las influencias agonistas o antagónicas externas para mantener la homeostasis , como la desensibilización (regulación a la baja). ) de los receptores cuando se exponen a un agonista total o a un agonista parcial fuerte o, por el contrario, la sensibilización (regulación positiva) de los receptores cuando se exponen a un agonista parcial muy débil, un antagonista silencioso o un agonista inverso.
Por lo tanto, durante períodos de tiempo más largos, los agonistas parciales más "equilibrados" pueden ser más efectivos, aunque durante un período corto de tiempo, antes de que se activen los mecanismos contrarreguladores, un agonista completo, un agonista parcial fuerte o un "antagonista silencioso". / agonista inverso" puede ser - y a menudo es - eficaz. agonista parcial "equilibrado" para causar los correspondientes efectos (agonistas o antagonistas) de fuerza máxima. [28] [29] Un ejemplo es la buprenorfina , un agonista parcial balanceado del receptor opioide μ que exhibe una actividad similar a la morfina relativamente débil , pero no solo causa menos depresión respiratoria, tiene menos efectos cardiovasculares (menos bradicardia e hipotensión ) . menos estreñimiento en comparación con la morfina (esto es generalmente típico de los agonistas parciales - para dar menos efectos secundarios, como se describió anteriormente), pero también causa menos drogodependencia , síndrome de abstinencia menos pronunciado y menor grado de hiperalgesia . Esto se atribuye precisamente a la capacidad de la buprenorfina, como un agonista parcial "equilibrado" relativamente débil, para causar un menor grado de desensibilización de los receptores opioides durante el uso crónico. Esto incluso permite el uso de buprenorfina tanto para la desintoxicación de los adictos a los opioides y el alivio de la abstinencia de los opioides, como para la terapia de sustitución de opioides de mantenimiento a largo plazo para los adictos a las drogas incurables, como alternativa a la metadona . Además, esto permite que la buprenorfina se use fuera de los ámbitos de la adicción a las drogas y el control del dolor como tratamiento para formas resistentes de depresión, un uso que no sería posible si la buprenorfina tuviera propiedades agonistas opioides fuertes y, como otros agonistas opioides fuertes, desensibilizara fuertemente Los receptores opioides inhibieron fuertemente la biosíntesis de endorfinas y causaron una fuerte dependencia y un síndrome de abstinencia pronunciado. [treinta]
Agonistas inversosLos llamados " agonistas inversos " (o, en otras palabras, "agonistas inversos" - agonista inverso ) pueden causar efectos en un organismo vivo holístico que exteriormente son bastante similares a los efectos de los antagonistas "silenciosos" o "neutrales" (solo bloqueando silenciosamente, impidiendo la acción en el cuerpo siempre concentraciones fisiológicas del agonista presente en él). Sin embargo, a nivel celular, provocan un efecto completamente específico, fundamentalmente diferente, aunque no fácilmente distinguible en ninguna técnica experimental, del efecto de los "antagonistas silenciosos", una cascada de reacciones efectoras descendentes desencadenadas por su unión al receptor y la correspondiente cambio en la configuración del receptor (su inactivación, disminución de su actividad constitucional basal, es decir, una disminución en la probabilidad de su activación espontánea, transición espontánea a un estado activado). Esta cascada de reacciones efectoras aguas abajo generalmente conduce a efectos fisiológicos a nivel de células individuales que generalmente son opuestos a los que generalmente se observan cuando los agonistas se exponen a las células (aunque también se pueden observar efectos adicionales que no son reducibles al simple opuesto del efecto de los agonistas). ).
Por lo tanto, para cualquier tipo de receptor que “por naturaleza” en su estructura tenga un cierto nivel basal de “actividad intrínseca” constitucional (independientemente de la presencia o ausencia de un agonista), los agonistas inversos pueden existir potencialmente (y a menudo ya han sido descubierto y descrito) que no sólo bloquean "silenciosamente", previenen la unión de agonistas a los receptores y el efecto de un agonista, sino que también inhiben, inhiben la actividad constitucional basal del receptor. Muchos fármacos que antes se clasificaban tradicionalmente simplemente como "antagonistas" (y considerados antagonistas "neutros" o "silenciosos") ahora se reclasifican o están en proceso de ser reclasificados como agonistas inversos, debido al descubrimiento del fenómeno de la actividad intrínseca constitucional del receptor ( previamente desconocido) y su capacidad para oprimirla. [31] [32] Así, en particular, los antihistamínicos, originalmente clasificados como antagonistas del subtipo de receptor de histamina H 1 , ahora se reclasifican como agonistas inversos del mismo receptor. [33]
La posibilidad de que los agonistas inversos tengan efectos fisiológicos adicionales que no son reducibles a un simple opuesto de los efectos de los agonistas (lanzamiento de cascadas de señalización intracelular diferentes de las que son desencadenadas "normalmente" por un receptor constitucionalmente activo, tanto cuando se une a un agonista , y en su ausencia, o cuando se une a un antagonista neutral) hace que la tarea del desarrollo dirigido de agonistas inversos de varios tipos de receptores sea una de las tareas interesantes de la farmacología moderna. Al mismo tiempo, la supresión de la actividad constitucional basal del receptor obviamente puede conducir lógicamente a efectos secundarios más serios tanto a nivel celular como a nivel del organismo como un todo que simplemente "apagar" o bloquear el receptor (simplemente impidiendo su unión al agonista).
La mayoría de los antagonistas de los receptores son antagonistas reversibles que, como la mayoría de los agonistas, se unen y se separan del receptor en ciertas probabilidades y en ciertos intervalos de tiempo determinados por la cinética de la unión del receptor al ligando.
IrreversiblesSin embargo, existen los llamados antagonistas irreversibles. Los antagonistas irreversibles se unen covalentemente al receptor diana, cambiando irreversiblemente su configuración espacial y, por lo tanto, inactivándolo irreversiblemente. Los antagonistas irreversibles generalmente no pueden eliminarse enzimáticamente de su asociación con el receptor. Por lo tanto, la duración del efecto fisiológico de un antagonista irreversible no está determinada por la cinética tradicional de la unión del receptor al ligando, sino por la tasa de renovación del receptor: la tasa del proceso de "inhabilitación" fisiológica y eliminación de la membrana celular. superficie de receptores antiguos "degradados" de vez en cuando y la tasa de biosíntesis celular y excreción en la superficie de la membrana celular de nuevos receptores para reemplazar a los antiguos degradados. Un ejemplo de antagonista α-adrenérgico irreversible es la fenoxibenzamina, que se une de forma covalente e irreversible a los receptores α-adrenérgicos, evitando así que la epinefrina y la norepinefrina se unan a ellos . [34] La inactivación de los receptores por parte de un agonista irreversible suele conducir a una disminución o disminución de la máxima respuesta fisiológica posible a la máxima estimulación agonista (“aplanamiento” de la curva dosis-respuesta en función de la concentración del agonista, reduciéndose su máximo). Además, en los sistemas donde existe una reserva de receptores, también se puede observar un desplazamiento de la curva dosis-respuesta hacia la derecha, similar al desplazamiento de la curva hacia la derecha que se observa cuando se expone a antagonistas competitivos. Lavar el cultivo de células que han estado expuestas al antagonista de los residuos del antagonista generalmente permite distinguir el efecto de un antagonista no competitivo (pero reversible) del efecto de un antagonista irreversible, ya que la acción de los antagonistas no competitivos es a corto plazo y reversible, y después de lavar las células del antagonista, se restablece la eficacia del efecto del agonista sobre ellas, lo que no ocurre cuando se exponen a antagonistas irreversibles. [19]
La acción de los antagonistas competitivos irreversibles también se basa en la competencia del antagonista con el agonista por el receptor. Sin embargo, la tasa de formación de enlaces covalentes entre los receptores y dicho antagonista depende de la afinidad y la reactividad química de un antagonista irreversible particular. [13] Para algunos antagonistas competitivos irreversibles, puede haber un período de tiempo limitado específico en el que se comportan como antagonistas competitivos normales (reversibles) (que pueden o no tener alguna actividad agonista intrínseca basal), y se unen libremente al receptor y así sin embargo, se disocian libremente del enlace con el receptor, con velocidades y probabilidades determinadas por la cinética tradicional de unión del receptor al ligando. Sin embargo, desde el momento en que se forma un enlace covalente irreversible, el receptor sufre una desactivación irreversible y una degradación funcional. Al igual que para los antagonistas reversibles no competitivos y los antagonistas irreversibles no competitivos, en el experimento para ellos se puede observar un desplazamiento de la curva dosis-respuesta hacia la derecha. Sin embargo, en general, se suele observar tanto una disminución en la tasa de ascenso de la curva (la primera derivada) como una disminución en el máximo de la curva. [13]