Haloperidol

El haloperidol  es un antipsicótico derivado de la butirofenona . Desarrollado y probado en 1958 en la empresa belga Janssen Pharmaceutica [2] . Se utiliza para la esquizofrenia [3] [4] , estados maníacos, trastornos delirantes, oligofrénicos , involutivos, epileptiformes, psicosis alcohólicas y otras enfermedades acompañadas de alucinaciones , agitación psicomotora . En el caso del delirio alcohólico con alucinaciones visuales , bajo la influencia del haloperidol, se produce rápidamente una sedación motora y desaparecen las alucinaciones. Existe una forma prolongada de la droga - decanoato de haloperidol , con la posibilidad de una sola inyección una vez cada 4 semanas.

Para describir la acción del haloperidol (un fuerte efecto antipsicótico, acompañado de graves trastornos neurológicos agudos ), se utiliza el término "choque químico", similar a los términos " choque de insulina " y " terapia de electrochoque " [5] .

Farmacodinámica

Tiene un potente efecto antipsicótico, sedante moderado ( 50 mg de clorpromazina equivalen a 1 mg de haloperidol ). El mecanismo de acción antipsicótica del haloperidol probablemente esté asociado con el bloqueo de los receptores de dopamina en el mesocórtex y el sistema límbico . Bloquea la actividad dopaminérgica en la vía nigroestrial, que se asocia con violaciones del sistema extrapiramidal ( trastornos extrapiramidales ).

Tiene un débil bloqueo α-adrenérgico central, efectos antihistamínicos y anticolinérgicos, interrumpe el proceso de recaptación y depósito de norepinefrina .

El haloperidol en pequeñas dosis inhibe los receptores de dopamina en la zona desencadenante del centro del vómito, por lo que se usa para tratar el vómito (por ejemplo, durante la quimioterapia ) [6] . El bloqueo de los receptores D 2 del hipotálamo conduce a una disminución de la temperatura corporal , un aumento en la producción de prolactina (que se asocia con el aumento de tamaño de las mamas y la secreción de leche en ambos sexos).

Farmacocinética

Cuando se administra por vía intravenosa , la biodisponibilidad es del 100%, comienza a actuar muy rápidamente, en 10 minutos. La duración de la acción es de 3 a 6 horas. Con la administración por goteo, el inicio del efecto es lento, pero el efecto es más prolongado. Cuando se administra por vía intramuscular, la Cmax se alcanza después de 20 minutos. Cuando se toma por vía oral , la biodisponibilidad es del 60-70%, sufre el efecto de "primer paso" por el hígado. Se absorbe principalmente en el intestino delgado , en forma no ionizada, por un mecanismo de difusión pasiva. La Cmax en la sangre se alcanza en 3-6 horas.

Se requieren concentraciones plasmáticas de 4 µg/l a 20–25 µg/l para una acción efectiva. La determinación del contenido del medicamento en plasma es necesaria para calcular la dosis, especialmente con el uso a largo plazo. La relación entre la concentración en eritrocitos y la concentración plasmática es de 1:12. La concentración de haloperidol en los tejidos es mayor que en la sangre, el fármaco tiende a acumularse en los tejidos. Penetra fácilmente a través de las barreras histohemáticas , incluida la BBB . El haloperidol se metaboliza en el hígado a través del proceso de N-desalquilación con la participación de los citocromos CYP2D6 , CYP3A3 , CYP3A4 , CYP3A5 , CYP3A7 ; es un inhibidor de CYP2D6. El metabolito es inactivo. El haloperidol se excreta por los riñones (40%) y con las heces (60%). La vida media de eliminación del plasma después de la administración oral promedia 24 horas (12-37 horas), con inyección intramuscular - 21 horas (17-25 horas), con administración intravenosa - 14 horas (10-19 horas).

Indicaciones de uso

• El haloperidol se utiliza para el tratamiento sintomático y de apoyo de la esquizofrenia [3] [4] .
• Psicosis agudas causadas por el uso de sustancias estupefacientes o drogas ( LSD , psilocibina , anfetamina , metanfetamina , dextrometorfano , ketamina [7] , fenciclidina [8] ), delirios y alucinaciones de diversos orígenes, psicosis somatogénicas.
• Delirio [9] [10] [11] .
• Trastornos del comportamiento en la tercera edad y la infancia (incluyendo hiperreactividad en niños y autismo infantil ). Sin embargo, debe evitarse el uso a largo plazo de haloperidol en niños debido al riesgo de efectos secundarios extrapiramidales y, en particular, discinesia tardía [12] .
• Agitación psicomotora de diversas etiologías ( manía , retraso mental , trastornos de personalidad , alcoholismo ),
• Tratamiento de trastornos neurológicos, tics , síndrome de Tourette y corea .
• Tratamiento de náuseas y vómitos (posoperatorio [6] , efectos secundarios de la radioterapia , quimioterapia contra el cáncer).
• Tratamiento del síndrome de dolor crónico (junto con analgésicos).
• Tratamiento del hipo resistente.
• Anorexia nerviosa .

El haloperidol no debe utilizarse como fármaco de primera línea para el tratamiento de los síntomas conductuales y psicológicos de la demencia . Su uso en pacientes con demencia solo es posible cuando existe un riesgo claro e inminente de consecuencias peligrosas de síntomas severos y angustiantes, pero preferentemente en base a la información inicial del especialista y con el consentimiento informado del paciente y cuidador [13]. ] .

El haloperidol tiene un efecto más activo sobre los síntomas productivos (delirios, alucinaciones) que sobre los negativos. No se ha recibido evidencia de su superioridad en el alivio de los síntomas negativos. Además, el propio haloperidol puede provocar síntomas negativos secundarios (el llamado síndrome de deficiencia inducida por antipsicóticos  - NIDS) [14] .

En general, los nuevos antipsicóticos atípicos tienen un perfil de seguridad más favorable (aunque también tienen sus inconvenientes) y se recomiendan como fármacos de primera elección. El haloperidol debe utilizarse en urgencias [15] [16] , aunque los antipsicóticos atípicos también están empezando a desplazarlo de este segmento [3] [17] [18] [19] .

En estudios que estudiaron el efecto del haloperidol en el alivio del estado maníaco agudo, realizados con la participación de 2022 pacientes, fue posible demostrar que no existen diferencias particulares en la efectividad del haloperidol, risperidona , olanzapina , carbamazepina y valproato , sin embargo, con el uso de haloperidol hubo una mayor incidencia de trastornos del movimiento [20] .

Vía de administración y dosis

Alivio de la psicosis: una dosis única de 1-5 mg (hasta 10 mg) en comprimidos o por vía intramuscular, normalmente cada 4-8 horas. Cuando se toma por vía oral , no más de 100 mg por día. Con administración intravenosa, de 5 a 10 mg una sola vez, no más de 50 mg por día.

Terapia de mantenimiento: 0,5 a 20 mg por día por vía oral, rara vez más. La dosis más baja que puede soportar la remisión .

Dosis experimentales: en casos resistentes con síntomas psicóticos, se han realizado pequeños estudios (en la mayoría de los casos junto con fármacos anticolinérgicos, antiparkinsonianos: biperideno , benzotropina , etc., para evitar efectos secundarios extrapiramidales graves ) con la toma de comprimidos del fármaco a una dosis de hasta 300 -500 mg por día. Estos estudios demostraron que no produjeron un buen efecto y provocaron efectos secundarios graves. Además, la incidencia de efectos secundarios raros ( hipotensión , prolongación del intervalo QT y arritmias cardíacas graves ) ha aumentado drásticamente. No se recomienda el uso de haloperidol a tales dosis y se recomienda cambiar a otro antipsicótico (p. ej., clozapina , aripiprazol ).

El decanoato de haloperidol es una formulación intramuscular de acción prolongada (prolongada) . Se administra una inyección a una dosis de 25 a 250 mg una vez cada 2 a 4 semanas. Particularmente conveniente para pacientes con bajo cumplimiento [21] .

Contraindicaciones

• Coma de diversas etiologías [22] [23] , período agudo de accidente cerebrovascular .
• Depresión tóxica severa del SNC causada por drogas [23] o alcohol.
• Hipersensibilidad al haloperidol [22] [23] ya otros derivados de la butirofenona [23] , aceite de sésamo .
• La edad infantil hasta 3 años [23] .
• Embarazo , lactancia [23] .

• Enfermedades del SNC acompañadas de síntomas de trastornos extrapiramidales y piramidales ( enfermedad de Parkinson ) [24] .
• Epilepsia , ya que es posible una disminución en el umbral de convulsiones (con epilepsia, es necesario un seguimiento adicional).
• Histeria , depresión [25] .
• Enfermedades cardiovasculares con fenómenos de descompensación , trastornos de la conducción miocárdica , aumento del intervalo QT o riesgo de aumento del intervalo QT ( hipopotasemia , toma de fármacos que alargan el intervalo PQ).
• Deterioro de la función hepática (dado que la principal vía de metabolismo del haloperidol es el hígado, puede ser necesaria una reducción de la dosis y/o un aumento del intervalo entre dosis).
• Glaucoma de ángulo cerrado .
• tirotoxicosis .
• Hiperplasia de la próstata con retención urinaria.
• Tomar anticoagulantes (reduciendo el efecto de los anticoagulantes indirectos).
• Distonía vegetovascular (puede causar crisis vegetativas ).

Efectos secundarios

• Trastornos extrapiramidales agudos [3] : acatisia [26] , distonía , síndrome neuroléptico maligno . El riesgo de desarrollar trastornos extrapiramidales es especialmente alto en mujeres, personas mayores de 45 años y personas con daño cerebral orgánico. El haloperidol y la flufenazina son los fármacos más comúnmente asociados con trastornos extrapiramidales. La acatisia puede conducir a la exacerbación de los síntomas psicopatológicos preexistentes del paciente , al suicidio ya actos de violencia [27] [28] . Incluso la acatisia leve puede provocar el rechazo del tratamiento y, en casos avanzados, puede causar depresión [28] .
• Los fenómenos de ansiedad, miedo, euforia [25] o depresión [22] [25] . Violaciones del ciclo sueño - vigilia [29] , insomnio [ 30] . Trastornos negativos y cognitivos [31] . Cefalea, somnolencia [22] , sedación [1] . letargo _ Psicosis, alucinaciones [32] . Aumento de los trastornos psicóticos [33] .
• Coma hepático (en enfermedades del hígado) [1] .
• Discinesia tardía con el uso a largo plazo del fármaco (el haloperidol causa discinesia tardía con más frecuencia que la mayoría de los otros antipsicóticos [34] ). Una revisión sistemática ( 2004 ) mostró que la incidencia de discinesia tardía durante el año fue del 5,4% en pacientes adultos con tratamiento con haloperidol [35] . Con el uso prolongado de haloperidol, también pueden ocurrir psicosis de hipersensibilidad [36] .
• Crisis epilépticas [ 25] .
• Efectos debidos a la acción anticolinérgica (anticolinérgico) : retención urinaria [25] , sequedad de boca [33] , hiposalivación, estreñimiento.
• Del lado del sistema cardiovascular : cuando se usa en dosis altas: hipotensión arterial , taquicardia , arritmias [25] , cambios en el ECG (un aumento en el intervalo QT con riesgo de muerte súbita, signos de aleteo y fibrilación ventricular ).
• Del sistema respiratorio : laringoespasmo , broncoespasmo [25] .
• Por parte del sistema digestivo : náuseas, diarrea , estreñimiento, anorexia , disfunción hepática [22] , hasta el desarrollo de ictericia , dispepsia [25] , sequedad de boca, hiposalivación (disminución de la secreción de saliva).
• Por parte del sistema hematopoyético : raramente - anemia [22] , leucopenia leve y temporal [33] , leucocitosis [33] , agranulocitosis , eritropenia leve [33] (disminución de la concentración de glóbulos rojos) y tendencia a la monocitosis .
• Del sistema endocrino : hipoglucemia [1] , hiperglucemia . Secreción inadecuada de hormona antidiurética [1] . Hiperprolactinemia [37] , que puede provocar en las mujeres amenorrea , galactorrea , disminución de la libido [38] , frigidez [39] , infertilidad [40] , virilización [41] , enfermedad de las mamas [42] , en los hombres - a una disminución y ausencia libido y potencia , disminución de las características sexuales secundarias , infertilidad, ginecomastia , galactorrea [37] , y también (tanto en mujeres como en hombres) a trastornos del metabolismo de los lípidos y el riesgo de enfermedades cardiovasculares , osteoporosis [42] , obesidad y resistencia a la insulina , depresión y otros trastornos mentales [37] .
• Del lado del metabolismo: pérdida de peso [1] , aumento de peso, hiponatremia ; aumento de la sudoración, edema periférico .
• Por parte del órgano de la visión: trastornos de la agudeza visual, cataratas , retinopatía [33] , trastornos de la acomodación .
• Reacciones alérgicas y reacciones de la piel: raramente (menos del 1 %): fotosensibilidad , alopecia [25] , broncoespasmo , laringoespasmo , hiperpirexia , cambios cutáneos maculo - papulares y similares al acné , erupción cutánea.
• Al conducir un automóvil aumenta el tiempo de reacción .
• Cuando se usa haloperidol durante el tercer trimestre del embarazo , es posible el desarrollo de trastornos extrapiramidales en los recién nacidos [1] .

Abuso

Los disidentes soviéticos , incluidos los profesionales médicos, denunciaron el uso de haloperidol para el abuso político de la psiquiatría . La popularidad del haloperidol como tratamiento para la llamada " esquizofrenia perezosa " se debió a dos razones: los dolorosos efectos secundarios, cuyo objetivo era quebrantar la voluntad de los presos, y el hecho de que era uno de los pocos psicofármacos producidos. en la Unión Soviética en cantidades suficientes [43] . En particular, Sergei Kovalev , Leonid Plyushch y Natalya Gorbanevskaya [44] [45] estuvieron expuestos al haloperidol .

El Servicio de Inmigración y Control de Aduanas de EE. UU. usó haloperidol para sedar a las personas deportadas de EE. UU. Para el período de 2002 a 2008. 365 deportados estuvieron expuestos al haloperidol. Como resultado de un caso judicial iniciado en 2008, las reglas cambiaron y, a partir de ahora, el haloperidol solo puede usarse por recomendación de médicos y por orden judicial [46] [47] .

Estudios en animales

En un estudio controlado con placebo , grupos de seis monos recibieron olanzapina y haloperidol en dosis terapéuticas durante aproximadamente dos años. En el análisis post-mortem, los monos tratados con neurolépticos mostraron una disminución similar tanto en el volumen como en la masa cerebral, alcanzando el 8-11% [48] . Como resultado de un estudio más profundo de las muestras preservadas, se encontró que la disminución en el volumen de la materia gris se debió principalmente a una disminución en el número de astrocitos y , en segundo lugar, a los oligodendrocitos [49] , mientras que la densidad de las neuronas aumentó. , aunque su número se mantuvo sin cambios.

Instrucciones especiales

Cuando se administre por vía intravenosa, inyecte muy lentamente para evitar la hipotensión y el colapso ortostático .

Con la terapia de mantenimiento, uno debe esforzarse por usar la dosis más baja posible. También hay que tener en cuenta que el efecto antiemético del haloperidol puede enmascarar signos de toxicidad del fármaco y dificultar el diagnóstico de cuadros cuyo primer síntoma son las náuseas.

Al tomar haloperidol, no se recomienda realizar trabajos que requieran una reacción rápida y el uso de bebidas alcohólicas [33] .

La administración intravenosa de haloperidol está prohibida en los EE . UU . [50] .

Sobredosis

Cuando se excede la dosis, la mayoría de las veces se desarrolla:

• Efectos secundarios del sistema extrapiramidal ( rigidez muscular , temblor , acatisia ).
• Hipotensión , hipertensión .
• Sedación pronunciada .
• Efectos secundarios anticolinérgicos (boca seca, estreñimiento, íleo paralítico , dificultad para orinar, sudoración).
• En casos severos: coma , depresión respiratoria, hipotensión, shock .
• Arritmias severas con prolongación del intervalo QT .
• Convulsiones (disminución del umbral convulsivo).

Tratamiento sintomático, control de funciones vitales, lavado gástrico, carbón activado . Con depresión respiratoria - ventilación artificial de los pulmones , con una disminución pronunciada de la presión arterial - la introducción de fluidos que reemplazan el plasma, plasma, norepinefrina ( la adrenalina es imposible, una perversión de la reacción a la adrenalina), para reducir la gravedad de los trastornos extrapiramidales - fármacos anticolinérgicos centrales y antiparkinsonianos .

Interacciones

• Depresores del sistema nervioso central (alcohol, tranquilizantes , estupefacientes, somníferos , etc.): potencia la acción y los efectos secundarios de estos fármacos (sedación, depresión respiratoria, descenso de la tensión arterial [51] :296 ). La dosis de opioides en el tratamiento del dolor crónico se puede reducir en un 50%. Con el uso simultáneo con morfina , es posible el desarrollo de mioclonías .
• Metildopa : mayor riesgo de efectos secundarios extrapiramidales, hipotensión, mareos, confusión, psicosis [51] :296 .
• Levodopa : disminución del efecto terapéutico de la levodopa debido al bloqueo de los receptores de dopamina por parte del haloperidol.
• Antidepresivos : sedación excesiva [51] :296 . Antidepresivos tricíclicos : el metabolismo de los antidepresivos tricíclicos disminuye , aumenta la toxicidad y aumenta el riesgo de desarrollar efectos secundarios de los ATC. Bupropión : mayor riesgo de convulsiones graves [51] :296 . Fluvoxamina : posible aumento de las concentraciones plasmáticas de haloperidol, efectos tóxicos. Venlafaxina : posible aumento de las concentraciones plasmáticas de haloperidol.
• Fluoxetina [1] , buspirona , quinidina : aumento de las concentraciones plasmáticas de haloperidol (reducir la dosis de haloperidol si es necesario). Fluoxetina  : posible desarrollo de síntomas extrapiramidales y distonía .
• Etinamato : aumento peligroso de la acción del etinamato, se debe evitar la combinación [51] :297 .
• Rifampicina , carbamazepina [1] , fenobarbital : una disminución de la concentración de haloperidol en el plasma sanguíneo (si es necesario, aumentar la dosis de haloperidol) debido a la aceleración del metabolismo.
• Anticonvulsivos : es posible cambiar el tipo y/o la frecuencia de las crisis epileptiformes, así como una disminución de la concentración de haloperidol en el plasma sanguíneo.
• Carbonato de litio : raramente - aumento de los efectos secundarios extrapiramidales debido al aumento del bloqueo de los receptores de dopamina; cuando se usa en dosis altas, es posible la intoxicación irreversible y la encefalopatía grave . Es necesario controlar el nivel de litio en el plasma sanguíneo, el uso de dosis mínimas de haloperidol.
• M-anticolinérgicos: mayor efecto anticolinérgico, la presión intraocular puede aumentar [51] :296 ; puede debilitar el efecto del haloperidol [1] .
• Antihistamínicos : sedación excesiva [51] :296 .
• Guanetidina : disminución del efecto antihipertensivo.
• Guanfacina : El efecto depresivo de cada fármaco puede potenciarse [51] :296 .
• Epinefrina : perversión de la acción presora, disminución paradójica de la presión arterial y taquicardia .
• Antagonistas de la vitamina K : Disminución de la acción de los antagonistas de la vitamina K [51] :296 .
• Indometacina : posible somnolencia [1] , confusión.
• Cisaprida : prolongación del intervalo QT.
• Anticoagulantes : reducción del efecto de los coagulantes indirectos.
• Agentes antihipertensivos: potenciación de la acción [22] .
• Propranolol : se ha descrito un caso de hipotensión arterial severa y paro cardíaco.
• Amiodarona , moxifloxacino : mayor riesgo de arritmias gástricas; estas combinaciones deben evitarse [1] .
• Isoniazida : es posible aumentar la concentración de isoniazida en el plasma sanguíneo.
• Procarbazina : riesgo de letargo severo [51] :296 .
• Imipenem : Se han descrito casos de hipertensión arterial transitoria.
• Cafeína (que se encuentra en el café, té, etc.): Disminución de la absorción de haloperidol [51] :146,150 .

Los taninos contenidos en el té fuertemente preparado y hervido forman compuestos difícilmente solubles con haloperidol, lo que puede provocar intoxicación [51] :150 .

Cuando se toman anticoagulantes orales , es necesario volver a determinar la dosis óptima de anticoagulante antes de prescribir decanoato de haloperidol , ya que su uso combinado reduce el efecto de los anticoagulantes [22] .

Durante la terapia con decanoato de haloperidol, está estrictamente prohibido beber alcohol [22] .

Notas

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