Proteínas del grupo polycomb

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Las proteínas del grupo Polycomb ( PcG ) son una familia de proteínas capaces  de remodelar la cromatina [1] . Estas proteínas reguladoras se describieron por primera vez en Drosophila [1] , donde reprimen genes homeóticos que controlan las diferencias de segmentos individuales en el embrión en desarrollo [2] [3] [4] .

Las proteínas del grupo Polycomb (PcG) son una familia de reguladores epigenéticos que, al modificar las histonas , suprimen la actividad de múltiples genes responsables de la diferenciación celular [5] [6] [7] . Al sentarse en la cromatina para causar cambios locales y globales en la conformación cromosómica, las proteínas polycomb regulan la organización de sus genes diana en el espacio nuclear tridimensional. Al influir en la arquitectura 3D del genoma, participan en la regulación de la diferenciación celular y el mantenimiento de la memoria celular [8] . Alteran la estructura de la cromatina de tal manera que los factores de transcripción no pueden unirse a las secuencias de ADN del promotor [9] [10] .

Clasificación

En organismos de animales (drosophila, mamíferos) y plantas, se han identificado al menos cinco tipos de complejos que contienen proteínas polycomb:

PcG de mamíferos

En los mamíferos, se encontraron dos grupos principales que contienen complejos de proteínas del grupo polycomb: estos son los complejos inhibidores 1 y 2 (PRC1 y PRC2), los genes PRC1 de los mamíferos son significativamente similares a los genes correspondientes de Drosophila. Se ha demostrado que la expresión de genes del grupo polycomb es de gran importancia en el desarrollo del embrión; los ratones knockout para ambas copias de los genes PRC2 mueren en la etapa embrionaria, mientras que los ratones knockout para los genes PRC1 son mutantes homeóticos y mueren después del nacimiento [12] . Un aumento en el nivel de expresión de las proteínas del grupo Polycomb aumenta la invasividad y se correlaciona con un desarrollo más grave de tumores cancerosos. [17]

Complejo PRC1

El complejo PRC1 consta de varias subunidades [18] [19] [20] :

El complejo PRC1 inhibe la expresión génica y convierte la cromatina en una forma compacta [19] [45]  — heterocromatina . Con la ayuda de la subunidad CBX, se une a la "marca de represión", la histona H3K27me3 como parte del nucleosoma. Además, utilizando la subunidad Bmi1, el complejo se une a los nucleosomas a través del complejo del factor de transcripción Runx1/CBFβ, independientemente de la etiqueta H3K27me3. Con la ayuda de la subunidad RING1, estimulada por la subunidad Bmi1 o RYBP, PRC1 monoubiquitina la histona H2A para formar H2A K119ub, lo que resulta en la compactación de la cromatina. Además, con la ayuda de la subunidad CBX7, promueve la unión de ARN no codificante largo (lncRNA) a las regiones promotoras, lo que conduce a la inhibición de los genes correspondientes. [46] [47] En este caso, CBX7 desempeña el papel de una tapa de "tapa" que evita la degradación de lncRNA con la subsiguiente activación génica "no programada".

Complejo PRC2

El complejo PRC2 induce la represión transcripcional por metilación de histonas y proteínas no histonas. Para su aterrizaje en el gen objetivo, se requiere la marca de cromatina activa H3K4me3 (en cuya formación las proteínas del grupo Trithorax juegan un papel importante ) y un ARN no codificante especial que se une a la subunidad SUZ12. [12] Hay dos formas diferentes de PRC2 que, además del núcleo que consta de EZH1/2, SUZ12, EED, así como ( RBBP4 /7) [48] , contienen cofactores [49] , estos son: PRC2. 1 (que contiene una de las proteínas similares a polycom PALI1/2) y PRC2.2 (que contiene AEBP2 y JARID2). El complejo PRC2 tiene una arquitectura molecular compleja [50] y consta de varias subunidades:

ARN no codificantes largos y cortos (lncRNA y miRNA)

Los ARN largos no codificantes ( lncRNA ) interactúan con la cromatina e inhiben la transcripción de los genes correspondientes, ayudan a los complejos PRC2 y PRC1 a seleccionar el gen diana [70] [71] [72] [73] . Se encontró que la especificidad tisular es mucho más pronunciada para lncRNA en comparación con los ARN codificantes, lo que los convierte en marcadores de diagnóstico atractivos [74] .

Véase también revisión [103]

Factores de transcripción

Diagrama de regulación epigenética por los complejos PRC2 y PRC1

Para que el complejo PRC2 alcance con precisión el sitio requerido del gen objetivo, debe unirse a un ARN corto no codificante que se transcribe desde el extremo 5' del gen objetivo que se va a reprimir. La proteína de unión a ARN RBFox2 aparentemente también ayuda en el aterrizaje del complejo PRC2 en sitios sujetos a represión, ya que su inactivación conduce a la desrepresión génica [109] . Este ARN es transcrito por la ARN polimerasa II-S5p del promotor del gen activado por la etiqueta H3K4me3. Solo después de que PRC2 se une a este ARN a través de su subunidad SUZ12, puede metilar la histona H3 lisina 27 en el nucleosoma que controla el gen objetivo. Sin embargo, para ello, primero se debe desacetilar la lisina 27 con el complejo NuRD [110] [111] . Después de que PRC2, con la ayuda de su subunidad EZH2, metila triplemente la histona H3 con la formación de H3K27me3, entra en acción PRC1, que se une al nucleosoma a través de una "marca de represión" - H3K27me3, que su subunidad CBX reconoce, o a través de una de los factores de transcripción (REST, YY1 o Runx1/CBFβ). [112] A continuación, PRC1 refuerza la inhibición génica al unir la ubiquitina a la histona lisina 119 H2A (H2A K119ub).

El hecho de que el marcado H3K27me3 generalmente ocurra en el ciclo celular antes de la replicación del ADN sugiere que las modificaciones de histonas por parte de las proteínas Polycomb desempeñan un papel importante en el mantenimiento de la memoria epigenética durante la división celular [113] [114] [115]

Se ha demostrado que los propios cambios en la actividad transcripcional pueden regular la modificación de las histonas H3K27me3. La abolición transcripcional causada por la eliminación del sitio de inicio de la transcripción es suficiente para causar la acumulación de H3K27me3. Por otro lado, la activación forzada de la transcripción con un activador d Cas9 artificial es suficiente para eliminar la etiqueta H3K27me3 [116] .

La trimetilación de la lisina 27 en la histona H3 mediada por el complejo PRC2 y la inhibición asociada de varios genes son una condición necesaria para reprogramar las células somáticas en iPSC [6] [117] [118]

Regiones bivalentes de la cromatina

La atención de muchos investigadores es atraída por genes llamados bivalentes porque tienen tanto marcadores de represión (H3K27me3) como marcadores de activación (H3K4me3) [119] [120] que actúan como reguladores alostéricos [121] . La enzima que cataliza la trimetilación de H3K4 en los promotores bivalentes de los genes del desarrollo, como los genes Hox de las células madre embrionarias, es un miembro de la familia COMPASS denominada Mll2 (KMT2b). [122] El marcador H3K4me3 es necesario para la actividad transcripcional de la ARN polimerasa II de S5p, que sintetiza un ARN corto no codificante necesario para la unión de PRC2, mientras que H3K27me3 es necesario para la unión de las proteínas CBX del complejo PRC1. Las regiones bivalentes de cromatina están presentes en embriones desde la etapa de 8 células hasta la etapa de blastocisto, en la que las células se dividen en dos poblaciones: las células internas, a partir de las cuales se forman las células madre embrionarias , y la capa superficial del embrión ( trofoblasto ). ). El conjunto de genes de células de la capa superficial todavía contiene genes bivalentes, sin embargo, PRC1 ya no está presente en estas regiones, aunque PRC2 todavía está presente. El papel clave en estas células ya lo juega Suv39h1 , que en genes bivalentes cataliza la trimetilación de la lisina 9 en la histona H3 (H3K9me3) [123] y el complejo G9a/GLP, que realiza la misma función pero con la participación del PRC2 complejo [124] . La etiqueta H3K9me3 evita la reprogramación de células somáticas en células madre inducidas , ya que interfiere con la unión de los factores de pluripotencia de reprogramación de proteínas (Oct4, Sox2, Klf4 y c-Myc) a los genes diana. La inactivación de las enzimas que causan esta etiqueta aumenta en gran medida la tasa de reprogramación. [125] Se encontró que dos tipos de marcadores de represión, las modificaciones H3K9me2 y H3K27me3, eran mutuamente excluyentes. [126] Durante la diferenciación de las células madre embrionarias, los genes bivalentes desaparecen, [127] permaneciendo solo en células menos diferenciadas, como las células madre adultas, las células hematopoyéticas (hematopoyéticas) y las células satélite (progenitoras) del cuerpo. Sin embargo, ocurren durante la proliferación celular debido a la regeneración o al crecimiento tumoral. [128] [129] [130] Cuando las células somáticas se reprograman en iPSC , el locus Ink4a/Arf se transforma epigenéticamente en una forma bivalente "silenciosa" con marcadores H3K27me3 y H3K4me3, lo que conduce a la represión del locus Ink4a/Arf, que codifica inhibidores de la cinasa del ciclo celular (CDK) como p16INK4A y p19Arf [131] . El proceso opuesto se observa durante el envejecimiento inducido por RAF1, cuando MSK1 (mitogen- and stress-activated kinase 1) fosforila la serina 28 en la histona H3K27me3, lo que provoca la eliminación de los complejos represores PRC1/2 y activa la expresión de Ink4ab/Arf locus, lo que lleva al envejecimiento de las células [132] .

Papel en la impronta

La impronta genómica es un fenómeno epigenético en el que los genes de la descendencia se expresan monoalélicamente , según a cuál de los progenitores (padre o madre) pertenecían antes de la fecundación. Se ha encontrado que la etiqueta H3K27me3 fijada por el complejo PRC2 juega un papel importante en los mecanismos de impronta [133] [134] En particular, la pérdida de la impronta mediada por H3K27me3 reduce la eficiencia de la clonación animal y contribuye a los defectos de desarrollo . observado en embriones clonados [134] [135] . Por lo tanto, corregir la impronta mediada por H3K27me3 puede mejorar significativamente la eficiencia de la clonación [136] .

El papel de los complejos represores de Polycomb en el desarrollo y el envejecimiento

Los sitios objetivo de las proteínas SUZ12 y EED (que forman parte del complejo represivo PRC2) y los dominios de cromatina bivalente que controlan la expresión de genes homeóticos como HOX y PAX y otros genes ontogenéticos de vertebrados, como se vio después, contienen genes que contienen sitios CpG hipermetilados relacionados con la edad . Por tanto, tanto la modificación de H3K27me3 en los nucleosomas [137] como la regulación de la metilación de genes en promotores implicados en el desarrollo y el envejecimiento pueden representar un único mecanismo clave para el crecimiento y el envejecimiento , reflejado en las fórmulas del reloj epigenético universal para el cálculo de la edad biológica . . [138]

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Véase también