La plasticidad dendrítica es un mecanismo fundamental característico del SNC que subyace a la potenciación sináptica y es clave en la formación de la memoria , el aprendizaje y las capacidades cognitivas , para el funcionamiento normal del cerebro .
La plasticidad dendrítica se basa en la naturaleza dinámica de las dendritas , que se puede modelar a través de un cambio en su volumen, inclinación, con la pérdida o adición de otras dendritas y espinas dendríticas , cambios en la longitud del cuello de la columna y el efecto sobre las dendritas. Canales iónicos dependientes de voltaje . Todas estas formas de plasticidad dendrítica están asociadas con el aprendizaje y la memoria y son la base de las funciones computacionales biológicas únicas de las neuronas individuales .
Aunque la capacidad de las dendritas neuronales para generar potenciales de acción locales ( puntas dendríticas ) se conoce desde hace varias décadas, se ha prestado relativamente poca atención a la capacidad de las dendritas para estimular la plasticidad sináptica . Sin embargo, dado que las sinapsis (especialmente las excitatorias) están más concentradas en las dendritas, las propiedades dendríticas deberían influir significativamente en la aparición y formación de varios tipos de plasticidad sináptica y no sináptica (interna).
Los cambios en la morfología dendrítica en el cerebro adulto ocurren muy lentamente. Por ejemplo, las imágenes a largo plazo de las dendritas en un ratón no mostraron adiciones ni eliminaciones de ramas dendríticas durante un período de un mes [1] . Por lo tanto, se cree que no tanto las dendritas como las espinas dendríticas son las unidades elementales de almacenamiento de la memoria y la formación de la plasticidad sináptica debido a los cambios en la eficiencia sináptica a través de la potenciación a largo plazo (LTP) y la atenuación a largo plazo (o largo plazo). depresión a largo plazo, LTD) [2] . A diferencia de las dendritas, las espinas se forman de manera continua y espontánea en el cerebro, moviéndose, creciendo y retrocediendo durante varios minutos, y su tamaño se correlaciona con su eficiencia sináptica funcional, tanto in vivo como in vitro [3] [4] [5] .
Los avances en la tecnología de neuroimagen in vivo han revelado cambios plásticos en las propiedades neuronales asociadas con el aprendizaje y la memoria [6] . Dichos cambios incluyen una reorganización en la morfología de las sinapsis ya existentes, en particular, un aumento de las espinas dendríticas durante la DTP y una disminución de las espinas durante la DTD [7] . Otros cambios estructurales pueden incluir la aparición de nuevos contactos sinápticos debido a la aparición de nuevas espinas dendríticas debido a la estimulación de la plasticidad sináptica. Una prueba de que tales cambios estructurales están asociados con la memoria y el aprendizaje proviene de un estudio reciente que mostró el crecimiento de las espinas dendríticas en las neuronas de la corteza motora como consecuencia del aprendizaje motor [8] .
Independientemente de los mecanismos de estimulación, un signo importante de la presencia de plasticidad sináptica es un aumento en la concentración de calcio intracelular durante la estimulación [9] [10] [11] . La amplitud y duración del aumento temporal postsináptico de calcio durante la estimulación determina si la transmisión sináptica aumentará o disminuirá. Un aumento prolongado y moderado de calcio conduce a DVD, mientras que un aumento breve y fuerte conduce a DVP [12] . La activación de una sola sinapsis excitatoria conduce a la acumulación de calcio en las espinas dendríticas individuales, reclutando receptores NMDA para esto , que, gracias a los avances modernos en la tecnología de neuroimagen, se pueden ver y medir in vivo [13] [14] [15] . Sin embargo, hasta la fecha, no se han obtenido estimaciones cuantitativas de los impulsos de calcio que subyacen a estos mecanismos.
El descubrimiento de los potenciales de acción de retropropagación fue uno de los primeros indicios de plasticidad sináptica en las dendritas, ya que permiten la coordinación temporal y la detección de coincidencias [19] [20] . Los resultados de muchos estudios confirman que los impulsos de Ca 2+ asociados con bAP y los impulsos de entrada sináptica se suman superlinealmente cuando el sincronismo de los dos eventos ocurre en un intervalo de tiempo suficientemente estrecho (<50 µs) [21] . Esta interacción entre la entrada y la salida permite que los picos que siguen al pulso de entrada sináptica durante varias decenas de microsegundos (µs) generen un pulso postsináptico de Ca 2+ que es significativamente más grande que si el pico precediera o estuviera demasiado atrás del pulso de entrada (>50 µs ). Esta sincronía temporal está mediada por el receptor NMDA y los canales dependientes de voltaje y es uno de los mecanismos de la plasticidad dependiente del tiempo de pico (STDP ), que es una versión extendida del modelo de Hebb para la plasticidad sináptica [22] [23] .
La regla de aprendizaje de Hebb requiere la identificación de coincidencias en la actividad presináptica y postsináptica [24] . La respuesta del detector de coincidencia en presencia de ambos pulsos debe ser cualitativamente diferente de la respuesta a cada uno de estos pulsos por separado. Como se mencionó anteriormente, el complejo macromolecular único, el receptor NMDA (NMDA-R), que puede ser la base de DTP , es el más adecuado para el papel de dicho detector . Con una serie de propiedades biofísicas inusuales, NMDA-R se abre solo cuando se activan las neuronas presinápticas y postsinápticas. Es decir, la apertura del receptor requiere tanto un impulso químico presináptico ( glutamato , un neurotransmisor ) como un impulso eléctrico postsináptico (despolarización local de la membrana). Cuando estas dos condiciones se cumplen al mismo tiempo, la apertura del NMDA-R permite que los iones de Ca 2+ ingresen a la neurona postsináptica y activen las enzimas sensibles al Ca 2+ , lo que en última instancia conduce al fortalecimiento o debilitamiento sináptico.
Al igual que otro receptor ionotrópico, el receptor AMPA , el NMDA-R es activado por el neurotransmisor excitatorio glutamato, pero su susceptibilidad a este neurotransmisor es mucho mayor ( EC 50 en el rango de 1 µm), lo que hace que este receptor sea más susceptible a concentraciones más bajas. También tiene una tasa de desactivación más lenta después de la administración de glutamato a corto plazo, lo que significa que una vez liberado presinápticamente, el glutamato se une al receptor y permanece unido a él durante mucho tiempo. Debido a esto, NMDA-R actúa como un indicador a largo plazo de la actividad presináptica [25] . Son estas propiedades las que hacen del receptor NMDA un marco ideal para la plasticidad sináptica (p. ej., STDP) y la detección de coincidencias [9] [26] .
Dado que la concentración de calcio intracelular es una condición necesaria para el inicio de la plasticidad sináptica, los picos dendríticos locales generados sinápticamente pueden ser una de las causas de la plasticidad sináptica, e incluso causar LTP y DVD por sí mismos. Así, por ejemplo, en uno de los estudios recientes [11] , se hizo un descubrimiento inesperado de que los picos dendríticos inducidos sinápticamente estimulan la LTP en las neuronas CA1 del hipocampo , sin embargo, esta plasticidad sináptica no requiere la retropropagación activa de los potenciales de acción somáticos de sodio, ya que se bloquean mediante la aplicación local en la parte más cercana de la dendrita apical del antagonista de los canales de sodio - TTX . Lo más probable es que la formación de LTP fuerte en dendritas distantes requiera una estimulación relativamente fuerte y, como resultado, picos dendríticos locales, en lugar de un potencial de retropropagación debilitado.
En el mismo estudio [11] , se demostró que la DTP en las dendritas cercanas también puede ser causada por picos dendríticos locales en ausencia de potenciales de acción somáticos. Esto significa que la estimulación de la plasticidad no necesariamente tiene que estar asociada con un potencial de acción de retorno del axón [27] . Y dado que es más probable que los impulsos de entrada sinápticos localizados espacialmente causen picos dendríticos locales y LTP, esto implica una conclusión importante de que los axones de las neuronas presinápticas con actividad correlacionada forman grupos sinápticos en el árbol dendrítico al que se envían los impulsos. Tal agrupamiento sináptico (la llamada "hipótesis de la plasticidad del racimo") se predijo teóricamente incluso antes de su descubrimiento, como una forma efectiva de procesar y almacenar información por parte de una neurona [28] [29] .
La plasticidad del racimo puede vincular entradas funcionalmente integradas que llegan a las dendritas y aumentan la capacidad de almacenamiento en neuronas individuales al reclutar canales no lineales controlados por voltaje [30] [31] . Además, la plasticidad del racimo puede aumentar la probabilidad de generación de picos locales a través de una mayor excitabilidad dendrítica [32] , que a su vez fortalece la conexión entre la rama dendrítica y el soma [33] . Tal aumento en la fuerza de la rama dendrítica hace posible generar una señal de salida somática confiable y precisa en el tiempo, siendo la base para la transmisión confiable de información a nivel de neuronas individuales [34] .
Con el advenimiento de la tecnología de liberación de glutamato de dos fotones, se ha vuelto posible dirigir con precisión el glutamato a varias o incluso a una sola columna . La aplicación de esta técnica a las dendritas reveló una distribución bimodal de las ramas dendríticas: una población de ramas con respuestas débiles a las estimulaciones sinápticas sincrónicas y otra con las más fuertes [33] . Es decir, la información en las neuronas se puede almacenar no solo en forma de pesos sinápticos de las sinapsis de entrada, sino que las ramas dendríticas pueden revelar activamente propiedades específicas de las señales de entrada, por ejemplo, su sincronismo.
Además, las propiedades intrínsecas de las ramas dendríticas pueden variar como resultado de la actividad ya lo largo de la experiencia. Un estudio único reciente [33] , cuya novedad de los resultados dio lugar a una serie de nuevas hipótesis y modelos de plasticidad dendrítica, mostró que con la estimulación simultánea de grupos de sinapsis en una rama dendrítica, su activación repetida conduce a cambios graduales. en la respuesta de la membrana a los estímulos. En particular, se encontró que en las neuronas piramidales CA1 del hipocampo, la aparición de un agonista colinérgico conduce al hecho de que las ramas "débiles" se convierten en ramas con una fuerte actividad adhesiva al combinar la excitación sináptica con un potencial de acción postsináptico . Tal transformación de una rama dendrítica débil mejora significativamente la propagación de los picos de Na + dendríticos locales al soma y se debe a una nueva forma de plasticidad - "potenciación de la fuerza de la rama" (branch-strong potentiation, BSP), que es capaz para aumentar significativamente la tensión en el soma en comparación con las ramas no potenciadas. El aumento de voltaje que se produce como resultado de una mayor propagación de la espiga dendrítica a lo largo de la rama es muy probablemente una consecuencia de la supresión de la actividad de los canales de potasio ( Kv4.2 ) dependientes del voltaje, que limitan la excitabilidad de la rama dendrítica. [33] .
Esta plasticidad específica de la rama dendrítica, que mejora la fuerza de la rama, convierte las entradas sinápticas agrupadas y correlacionadas temporalmente en cambios a largo plazo en la excitabilidad de la rama, siendo un mecanismo probable para mantener las propiedades de las señales de entrada, la base de la memoria.
Por lo tanto, la conexión entre la espiga dendrítica local y el soma es plástica y puede alterarse de una manera específica de rama a través de la regulación mediada por el receptor NMDA de los canales de potasio dendríticos ( Kv4.2 ). Luego, la rama dendrítica aparece como un único segmento integrador ("la unidad funcional fundamental en el sistema nervioso" [35] [36] ) y el efecto de la espiga dendrítica sobre el potencial somático diferirá significativamente entre ramas dendríticas individuales.
Estos resultados fueron confirmados por el mismo grupo de investigadores, quienes encontraron que las neuronas piramidales CA1 en animales expuestos a un entorno enriquecido facilitaban la propagación de espigas dendríticas en un subconjunto de árboles dendríticos conectados plásticamente al soma [37] .
Aunque los autores de estos estudios plantearon la hipótesis de que la potenciación de la rama dendrítica podría ser la base de la persistencia a largo plazo de los patrones de señal de entrada, el mecanismo de esta plasticidad seguía siendo desconocido. Recientemente se ha propuesto un modelo computacional detallado [38] que predice uno de esos posibles mecanismos y proporciona una explicación más general del papel de las dendritas en el cálculo neuronal.
Este modelo mostró por primera vez cómo las neuronas, gracias a los picos dendríticos y una combinación de plasticidad clásica (STDP) y no clásica (BSP), pueden realizar cálculos no lineales complejos a través de la autoorganización. Ambos mecanismos de plasticidad pueden dar lugar a una competencia entre ramas dendríticas, lo que permite que una sola neurona, a nivel celular, realice cálculos no lineales que antes se consideraban posibles solo para redes neuronales, por ejemplo. la capacidad de conectar un conjunto de características de entrada (el llamado "problema de enlace", ing. problema de enlace ). En particular, el modelo, utilizando el ejemplo de varias docenas de simulaciones, demuestra que solo bajo la condición de no linealidad de los cálculos dendríticos, la neurona podrá realizar la separación de patrones : la doble plasticidad, debido a la competencia de las dendritas, le permite para formar imágenes en grupos y luego, usando operaciones lógicas AND simples y OR , clasificarlas y conectarlas (aunque tal neurona no puede implementar la función XOR , que requiere sinapsis inhibidoras) [38] .
Entonces, este modelo confirmó las hipótesis que surgieron sobre la base de experimentos de que la fuerza de una rama puede preservar las características de muchos patrones de señales de entrada, recuérdelos [39] .
Además de la evidencia encontrada en estudios in vitro a favor de la hipótesis del racimo [40] , hay una serie de estudios que muestran la formación de racimos de impulsos de entrada sinápticos in vivo , la formación más frecuente de espinas vecinas o hijas en un grupo de dendritas [41] [42] [43] [44] .
Por lo tanto, se ha demostrado sin ambigüedades que la actividad de las espinas dendríticas a menudo está sincronizada dentro de un grupo de espinas que están cerca unas de otras y están unidas por señales de entrada sinápticas comunes de neuronas presinápticas sincronizadas [45] . La sincronización de grupos resultante puede servir como base para el aprendizaje asociativo a nivel celular, ya que las espinas vecinas aquí codifican información diferente [15] [46] .
Una explicación común de la utilidad de la agrupación sináptica en las dendritas es que la activación general de las sinapsis dentro de ciertas dendritas conducirá a una mayor despolarización dendrítica, que a su vez desencadenará eventos regenerativos [1] , proporcionando así una respuesta somática robusta. Por lo tanto, el agrupamiento sináptico puede servir como un medio para asegurar que los impulsos que consisten en muchas sinapsis activadas simultáneamente se propaguen de manera confiable al soma o permanezcan en las dendritas, mientras que las sinapsis no correlacionadas no tienen efecto sobre la plasticidad y los potenciales de acción [47] . Aunque esta es una hipótesis bastante atractiva y tiene una serie de pruebas experimentales, existen estudios con resultados completamente opuestos, cuando los pulsos de entrada no se agrupan, sino que están muy dispersos por todo el árbol dendrítico y no convergen en una sola dendrita, linealmente. resumiendo [14] .
Así como la plasticidad clásica de Hebb es intrínsecamente inestable, las formas de tableros de fibra que se basan en adherencias locales dendríticas también desestabilizarán la distribución de carga del árbol dendrítico [49] . Por lo tanto, como en el caso de la plasticidad de Habbian, la estabilidad de la información dendrítica debería estar asegurada por una depresión a largo plazo. Recientemente se ha encontrado evidencia de que los picos similares a NMDA en el neocórtex también son capaces de causar TDAH, pero para sorpresa de los investigadores, esta forma de ADVD requiere solo un "disparo único" (el llamado ADVD de disparo único) para ocurrir y no requiere acciones de potencial somático [50] , aunque este fenómeno puede depender de una determinada región del cerebro. Esta regla de aprendizaje sináptico de "un solo disparo" es fundamentalmente diferente del protocolo de estimulación VDD clásico, que generalmente implica cientos de repeticiones y debe basarse en mecanismos completamente diferentes a las formas clásicas y sincrónicas de VDD. Teniendo en cuenta la rapidez con la que se invoca este DDD de un solo disparo, los investigadores creen que puede servir para otros fines computacionales además de las formas clásicas de DDD, como ser la base para el aprendizaje rápido de "un solo disparo" [51] .
Aún más difícil de entender la naturaleza del cálculo dendrítico fue el descubrimiento de una forma de DTP de "disparo único", aunque ya en las neuronas CA1 del hipocampo. Este tipo de LTP requiere solo una ráfaga de actividad presináptica y depende de picos dendríticos locales. Los EPSP (potenciales postsinápticos excitatorios ) relativamente grandes utilizados por los investigadores para estimular la LTP de disparo único sugieren que varias docenas de neuronas piramidales presinápticas CA3 se activarían simultáneamente in vivo con una precisión temporal suficientemente alta, lo que, sin embargo, es bastante posible durante las ondas agudas del hipocampo. , que son visibles en el EEG [52] . Por lo tanto, el descubrimiento de este LTP rápido, incluso si se limita solo a una cierta región del cerebro, muestra la velocidad y la naturaleza no clásica de la computación puramente dendrítica que subyace al almacenamiento de información, siendo bastante independiente del potencial de acción de retropropagación del axón. .
Por lo tanto, cada vez hay más pruebas de que los picos dendríticos locales pueden inducir plasticidad sináptica bilateral. A diferencia de STDP, que requiere una coincidencia entre picos presinápticos y postsinápticos, la plasticidad local mediada por picos implica la coincidencia de activaciones sinápticas de entradas estrechamente agrupadas en la misma parte de la dendrita [33] . Esto es evidencia de una nueva regla de aprendizaje, aún desconocida, que divide las neuronas en grandes módulos independientes de integración y aprendizaje que son independientes del impulso de retroalimentación habitual (bAP) del soma.
Una diferencia importante entre STDP y la plasticidad local inducida por picos radica en la tasa de estimulación: mientras que STDP requiere muchas repeticiones de estímulos previos y posteriores coincidentes [53] , solo un pico local es suficiente para crear un LTD o LTP [54] ( sin embargo, ver también [11] ). Los estudios de las neuronas piramidales CA1 han encontrado que incluso una sola activación de una sola sinapsis puede causar una despolarización local suficiente para activar los receptores NMDA [55] . Tal aumento en la tasa de estimulación está asociado en gran medida con la activación mutua de los receptores NMDA vecinos ubicados en la misma dendrita. Por lo tanto, la plasticidad local dependiente de picos puede ser un mecanismo crucial que subyace a la rápida adquisición de recuerdos, la memoria de trabajo [56] .
Uno de los ejemplos más claros y estudiados de lo complejos que pueden ser los cálculos dendríticos es la selectividad direccional (DS ) . Las neuronas selectivas de dirección pueden responder al movimiento de la imagen en una dirección (PREF), pero no en la otra (NULL). Estas neuronas existen en muchas especies, desde los ojos de las moscas hasta la corteza de los mamíferos , y la mayoría muestra un papel activo en la computación dendrítica.
Una de las primeras confirmaciones experimentales convincentes [59] de la implicación de las dendritas en la selectividad de dirección se realizó en el sistema visual de la mosca in vivo , en el que existe una población de grandes interneuronas , las denominadas. celdas tangenciales (TC), que integran espacialmente las salidas de muchos miles de celdas cilíndricas, cada una sensible a solo una porción muy pequeña del campo visual. Todas las células TC son receptivas al movimiento: son excitadas por el movimiento en una dirección e inhibidas por el movimiento en la dirección opuesta. Al combinar el registro intracelular y la obtención de imágenes de calcio in vivo de las dendritas , los investigadores descubrieron dos pasos principales de procesamiento de la información que realizan las dendritas de las células TC. Debido al procesamiento de elementos de entrada de células opuestas que tienen diferentes direcciones preferidas, la selectividad direccional de las neuronas presinápticas en las células TS mejora significativamente. En el mismo estudio, también se demostró que el filtrado dendrítico ayuda a distinguir un cambio en el contraste debido al movimiento del estímulo de los cambios asociados con formas de estímulo puramente locales. El resultado de esta integración de estímulos es una despolarización gradual en el axón de las células tangenciales, lo que proporciona información sobre la velocidad de la imagen con gran precisión [59] .
El modelo clásico para estudiar los mecanismos de cálculo dendrítico de la selectividad direccional es el estudio de las "células ganglionares de la retina selectivas en dirección " ( DSRGC o DSGC) [ 60] . Entre las células ganglionares, las llamadas selectivas son direccionalmente selectivas. Células ganglionares ON/OFF. Actúan como detectores de movimiento locales, respondiendo a puntos, cuadrículas y líneas en movimiento en una amplia gama de velocidades. Cuando aparece o desaparece un estímulo, los ON se excitan cuando entra en el centro de su campo receptivo, y se inhiben cuando llega a la periferia; Las celdas APAGADAS muestran exactamente la reacción opuesta. Las células ON/OFF DS tienen un árbol dendrítico de dos capas, con una ramificación en la mitad externa (sublamina OFF) de la capa del plexo interno (IPL) y otra ramificación en la mitad interna de la IPL (sublamina ON) [61] .
Tal organización de DSGC le permite responder a la dirección de movimiento de la imagen de objetos oscuros sobre un fondo claro (lo realiza la rama OFF), así como a objetos más claros que el fondo, lo realiza la rama ON . Hay cuatro subtipos de células DS, cada una de las cuales prefiere una dirección particular de movimiento. Cada subtipo cubre la retina de tal manera que se forma una ligera superposición de dendritas, obteniendo así información direccional para cada una de las direcciones predominantes que están disponibles en cualquier región de la retina [62] .
Wilfried Roll en 1969 propuso el primer modelo simple de cómo las dendritas podrían encarnar tal DS [63] . Mientras tanto, existe un debate sobre la definición del nivel primario de neuronas que exhibe tal selectividad. Algunos investigadores creen que una relación no lineal entre la excitación y la inhibición es un mecanismo probable para explicar el síndrome de Down en las células ganglionares [64] [65] . Otros investigadores, basándose en un modelo teórico, creen que el impulso de entrada al DSRGC ya es selectivo en la dirección, y esta selectividad puede calcularse inicialmente en ramas dendríticas individuales de neuronas amacrinas estrelladas ( ing. starburst amacrine cells , SAC), que son presinápticas a las células ganglionares de la retina [66] .
Si la mayoría de las teorías clásicas de la “selectividad direccional” consideraban su origen como resultado de la interacción entre neuronas, construyendo modelos de redes neuronales, con la profundización en el estudio de las dendritas, cada vez surgen más modelos que sugieren considerar la selectividad dirigida a nivel celular. como resultado de las propiedades internas de las neuronas. Una de estas neuronas, donde principalmente se lleva a cabo la selectividad, se considera que son las células amacrinas estrelladas.
Las células amacrinas son las más adecuadas para tales cálculos de movimiento. Consistiendo en 40 tipos morfológicamente distintos, estas células son la clase más grande de interneuronas retinianas [67] . Muchos de ellos no tienen axones y sus dendritas sirven tanto para recibir impulsos sinápticos de entrada como para transmitir señales de salida, por lo que no son dendritas en el sentido clásico.
Las SAC tienen la morfología más característica entre las células amacrinas. Las dendritas SAC se agrupan junto con las dendritas DSGC, y es por eso que se consideran los candidatos más probables para el papel de detectores de movimiento primarios. A diferencia de otras neuronas, las SAC se caracterizan por una gran superposición de dendritas y, por lo tanto, pueden proporcionar diferentes subtipos de DSGC con circuitos computacionales neuronales adecuados [68] . Si, por ejemplo, el SAC se elimina de la red neuronal (p. ej., mediante la eliminación de una celda), entonces desaparecen las respuestas selectivas direccionalmente en el DSGC [69] .
Debido a las ramas casi eléctricamente aisladas de su árbol dendrítico, las dendritas SAC responden de forma independiente a la estimulación de la luz [70] . En consecuencia, a veces incluso se propone considerarlas como unidades computacionales “autónomas” [71] : a diferencia de toda la célula, las dendritas son estructuras altamente polarizadas; Las señales de entrada y salida sinápticas se distribuyen de manera diferente a lo largo de las dendritas: las sinapsis de entrada se localizan a lo largo de toda la longitud, mientras que las sinapsis de salida se asocian con actuaciones en un tercio distante de las ramas. Cada rama principal corresponde a un movimiento más centrífugo (hacia los extremos dendríticos) que centrípeto (hacia el soma), exhibiendo así selectividad direccional dendrítica [72] . Usando imágenes ópticas de dos fotones de la concentración de calcio en las dendritas SAC, se reveló que la concentración de calcio en las puntas de las dendritas SAC es de hecho selectiva en la dirección [70] .
El estudio de la selectividad direccional dendrítica permitió apreciar cuán complejos y no lineales pueden ser los cálculos realizados por las dendritas. Nueva luz sobre el procesamiento de la información dendrítica ha sido arrojada por William Grimes et al. investigación innovadora llamada. Células amacrinas A17 en la retina de rata, en las que se han encontrado formas complejas de computación paralela [73] .
Con un diámetro de campo dendrítico de aproximadamente 400 µm en la retina de rata, las interneuronas A17 pertenecen a una subclase de células amacrinas. Su morfología es casi la misma para una especie de mamífero : extienden docenas de dendritas largas y delgadas (hasta 1 mm) con pequeñas várices, que forman retroalimentaciones sinápticas GABAérgicas recíprocas en las terminaciones de los axones de las células bipolares de bastón [74] . Una célula amacrina A17 recibe información sináptica (escotópica) de unas 1000 células bipolares bastoncillos. No forman sinapsis con otras células amacrinas o ganglionares. Por lo tanto, A17, en contraste con las células All-amacrine vecinas con un campo receptivo estrecho, tiene un área de campo receptivo más amplia y muy diferente desde la cual reciben señales de los bastones.
Grimes y sus colegas, al combinar imágenes de calcio de dos fotones y modelos computacionales (ver imagen), descubrieron inesperadamente que incluso una sola célula amacrina A17 proporciona a la retina aproximadamente 150 unidades de retroalimentación locales (chips) que pueden actuar de manera completamente independiente entre sí. , representando como compartimentos dendríticos separados. En particular, en combinación con datos previos [75] , se encontró que la entrada de calcio en los receptores de glutamato activados por células bipolares se ve potenciada por la liberación de calcio de las reservas internas de la célula. Este calcio es suficiente para inducir la liberación recíproca de GABA en los terminales axónicos de las células bipolares sin necesidad de activar los canales de calcio dependientes de voltaje . Esto evita un cambio significativo en la tensión de la membrana, que podría extenderse a las venas varicosas vecinas e interferir con el aislamiento.
Es decir, en lugar de integrar señales espaciales amplias, como hacen las dendritas en muchas otras neuronas, las células amacrinas A17 grandes aíslan las sinapsis de retroalimentación recíproca y los segmentos dendríticos actúan como subunidades paralelas e independientes, cada una de las cuales se calcula localmente. Sobre la base de los datos obtenidos, los investigadores construyeron un modelo según el cual la rama dendrítica A17 puede aislar procesos sinápticos en varias venas varicosas para el flujo de fotones característico de condiciones de poca luz (escotópica). A medida que aumenta la intensidad de la luz (y el flujo de fotones), aumenta la probabilidad de entradas sincrónicas a las venas varicosas vecinas a lo largo de la dendrita, lo que lleva a interacciones que mejoran la entrada sináptica.
Esta complejidad dendrítica y el amplio campo receptivo de las células A17 se pueden explicar en el contexto de los llamados. teoría de la "optimización de las conexiones neuronales" [76] por el hecho de que la arquitectura neuronal ha evolucionado para satisfacer la necesidad de redes neuronales funcionales, al tiempo que minimiza el "costo" de las conexiones (recursos genéticos, metabólicos y espaciales necesarios para los sistemas neuronales). Las neuronas más grandes (como las de la corteza ) pueden distribuir recursos a lo largo de más conexiones sinápticas, pero requieren más energía para transportar proteínas y tienen una descomposición electrotónica mucho mayor. Pero esto no se aplica a las células A17, que usan computación paralela distribuida en lugar de integrativa, como las neuronas piramidales . Estas propiedades únicas de las dendritas de las células A17, al tiempo que mantienen la nitidez espacial y el rango dinámico, son las más adecuadas específicamente para la retina , ya que debe ser lo suficientemente delgada y ópticamente transparente para realizar correctamente sus funciones.
Otro ejemplo sorprendente de la influencia de las dendritas en los cálculos neuronales se encontró en el estudio del sistema auditivo , en particular su capacidad para localizar el sonido.
A diferencia de otros sistemas sensoriales , el epitelio sensorial del oído interno no tiene una representación clara del espacio, ya que las células ciliadas del oído interno codifican la frecuencia del sonido en lugar del espacio del sonido. Por lo tanto, el sistema de sonido debe calcular la localización de la fuente de sonido en el espacio, para lo cual utiliza dos señales binaurales : permiten localizar los sonidos en el plano horizontalque ing. interaural level difference, ILD ) . Los IVR se utilizan para la localización de baja frecuencia (<2 kHz) y los IRI para la localización de alta frecuencia [77] .
Si el sonido llega frontalmente a la cabeza, entonces IVR = 0 µs. Dado que los sonidos de la periferia (alejados del plano medio sagital ) llegan a los oídos con mayor retraso temporal, generan diferencias en el momento en que llega el estímulo a ambos oídos (el comienzo de la IVR) y durante la duración del estímulo (el IVR en curso). Incluso en la posición horizontal más pronunciada del sonido, los IVR son demasiado pequeños: 700 µs en humanos, 400 µs en gatos y 135 µs en jerbos . Una persona puede distinguir IRI de 10-20 µs para sonidos de baja frecuencia e IRI ~1-2 dB [78] .
Tal precisión en codificar la fuente de sonido y distinguir el IVR está asociada con la existencia de neuronas bipolares en la oliva superior medial (MBO, inglés medial superior olive, MSO ) de la parte auditiva del tronco cerebral en mamíferos y el núcleo laminar (núcleo laminaris, NL) en aves. Las células MVO tienen una morfología bipolar y están ubicadas en un solo plano parasagital con dos dendritas principales que se extienden desde el soma a 180 grados entre sí y están ubicadas ortogonalmente al eje dorsoventral del núcleo.
Las neuronas MVO, en algunas de las cuales los axones incluso surgen de las dendritas en lugar del soma [79], reciben estímulos excitatorios bilaterales de células arbustivas en el núcleo coclear y tienen una de las organizaciones dendríticas más singulares de todo el SNC . Las entradas de los dos oídos viajan a la misma célula MBO a través de dos dendritas diferentes: las entradas ipsilaterales van a las dendritas laterales y las entradas contralaterales van a las dendritas mediales. Esta increíble organización hace posible separar las señales de entrada, lo que conduce a su aislamiento electrotónico, mejora la suma de señales de dos fuentes diferentes y evita el dominio de la señal de la dendrita más fuerte [80] .
Debido a las entradas sinápticas rápidas, estas entradas están sincronizadas en fase con la forma de onda del estímulo con mayor precisión que las fibras nerviosas auditivas. Las neuronas MVO también están bloqueadas en fase para estímulos monoaurales (de un oído) y binaurales (de dos oídos), pero muestran la respuesta máxima cuando los potenciales de acción bloqueados en fase de ambos lados llegan simultáneamente, es decir, cuando la diferencia en la conducción se retrasa. compensa IVR [81] .
El papel decisivo de los cálculos dendríticos en la detección de coincidencias auditivas se previó inicialmente teóricamente, basándose en el modelado compartimental y las propiedades de cable de las dendritas, que extendieron los modelos de puntos tradicionales de las neuronas al agregarles segmentos dendríticos [82] . Este modelo no solo explicó cómo las dendritas mejoran la detección de IVR, sino también por qué hay un gradiente dendrítico.
La existencia de dendritas en células MVO (NL) conduce a la aparición de dos mecanismos biofísicos que contribuyen a la detección de coincidencias. El primer mecanismo es el aislamiento espacial de las señales de entrada, que permite la integración no lineal de los impulsos de entrada de los dos oídos. En segundo lugar, el haz dendrítico actúa como sumidero de corriente para las señales sinápticas de entrada. La respuesta máxima de las neuronas MVO solo es posible cuando (después de compensar IVR con retrasos) las señales de entrada que reciben de los dos oídos coinciden en el tiempo. Por lo tanto, el MVO reacciona más débilmente a los impulsos provenientes de un oído, incluso si se han duplicado. Si el MVO fuera un sistema lineal, tal distinción sería imposible, ya que se requiere algún mecanismo no lineal que amortigüe la señal auditiva si proviene de un solo oído, pero no cuando proviene de dos oídos al mismo tiempo [82]. ] .
El aumento en la detección de coincidencias (y, por lo tanto, en la localización del sonido) por parte de las células MBO se debe a la suma no lineal (llamada "saturación de no linealidad") de las señales sinápticas excitatorias de entrada y al aumento de la pérdida no lineal, cuando el las señales se acumulan en una dendrita, en lugar de distribuirse entre varias. Cuando las entradas sinápticas se activan en la misma dendrita, hay un mayor cambio de voltaje local que reduce la fuerza impulsora de la corriente sináptica en esa dendrita que si las sinapsis formaran contactos en diferentes dendritas. En este último caso, la sinapsis genera una corriente más despolarizante y por lo tanto hay más posibilidades de generar un potencial de acción en el axón, lo que en consecuencia señala que el sonido provino de este lugar.
El modelo detector de coincidencia dendrítica también proporcionó la longitud óptima de dendritas para diferentes frecuencias de sonidos. Si las frecuencias aumentan, entonces la longitud de las dendritas debería disminuir, porque a altas frecuencias de audio, la sincronización de fase se vuelve más débil y se produce una fluctuación de fase ( jitter ) en los picos, lo que interfiere con la detección de coincidencias y la localización de la fuente de sonido.
Por lo tanto, las neuronas MVO exhiben una selectividad de microsegundos para IVR. Cuando ambas vías excitatorias hacia las dendritas se activan en un intervalo de tiempo estrecho, las neuronas MVO detectan una coincidencia en la entrada sináptica y generan un potencial de acción. Cuando estas vías se activan de forma asincrónica, las neuronas MVO no generan AP. Por lo tanto, la función de respuesta IVR representa la variación en la frecuencia de las descargas de las células MVO con un retraso relativo de dos señales de entrada y, por lo tanto, la posición del sonido a lo largo del plano horizontal [82] .
Aunque este modelo se construyó para dendritas pasivas, estudios experimentales recientes han demostrado que también es adecuado para explicar el papel activo de las dendritas en la detección de coincidencia de audio binaural [83] [84] [85] .
En un estudio reciente, mediante el registro soma-dendrítico in vitro simultáneo de neuronas MVO de jerbo y modelado compartimental, los investigadores encontraron una exacerbación dependiente del voltaje de EPSP más cerca del soma, lo que contrarresta el filtrado dendrítico, lo que reduce la precisión temporal de los impulsos [84] . Estos estudios demostraron por primera vez la distribución heterogénea de los canales de potasio de umbral bajo (K LVA ) en el soma y las dendritas y su efecto sobre la sincronización sináptica en el sistema auditivo.
Aunque los canales K v 1 están presentes tanto en el soma como en las dendritas, su densidad está más desplazada hacia el soma. Cuando los EPSP se propagan a lo largo de las dendritas distantes de las neuronas MVO, el filtrado de cable pasivo inherente a estas dendritas retrasa el tiempo de subida de los EPSP y aumenta su duración. La exacerbación de EPSP causada por los canales K v 1 no tiene un efecto notable en estas dendritas incluso durante una fuerte despolarización. Sin embargo, cuando estos impulsos penetran las dendritas más cercanas y el soma, activan diferencialmente corrientes de potasio de bajo umbral mucho más grandes ( I KLVA ) en el soma. Esta activación de I KLVA es bastante duradera durante la estimulación binaural.
Por lo tanto, la distribución I KLVA somáticamente sesgada compensa el filtrado del cable dendrítico y preserva la precisión temporal de microsegundos de los potenciales sinápticos generados en regiones dendríticas separadas, agudizando el EPSP y mejorando así la precisión temporal de los detectores de coincidencia binaural. De forma muy diferente, aunque con el mismo fin (identificación de coincidencias), las dendritas son utilizadas por las células del pulpo, que se encuentran en el "núcleo ventral coclear posterior" (PCVN). Detectan la coincidencia de activación de un grupo de fibras nerviosas auditivas (>60 en ratones) por sonidos transitorios de banda ancha. Estos últimos generan ondas viajeras en la cóclea, que excitan las fibras nerviosas auditivas sintonizadas a frecuencias altas unos milisegundos antes que las sintonizadas a frecuencias bajas [86] .
A diferencia de las células MBO, las células pulpo utilizan filtración pasiva dendrítica para compensar esta tardanza coclear de la onda viajera, generando grandes EPSP integradas de rápido crecimiento en el soma [87] .
Si, relativamente recientemente, al modelar y estudiar los cálculos neuronales en el sistema auditivo, las dendritas no se tuvieron en cuenta, entonces con el advenimiento de las teorías de cables lineales y no lineales , se previó, y estudios posteriores lo confirmaron experimentalmente, que sin la inclusión de dendritas en modelos neuronales, una serie de características únicas del sistema auditivo no se pueden explicar. Sin embargo, se avanzó aún más en el estudio de los cálculos dendríticos complejos con el descubrimiento de sus propiedades activas, la capacidad de modular y cambiar las señales de entrada.
Para el sistema auditivo, este descubrimiento de un papel activo para las dendritas se realizó recientemente en un estudio pionero in vivo de la actividad del calcio en las neuronas piramidales de la capa 2/3 de la corteza auditiva del ratón a nivel de las espinas individuales [15] . Al igual que las dendritas del sistema visual , se ha encontrado que la estimulación sensorial (sonora) puede activar incluso una sola columna y que diferentes espinas en la misma dendrita tienen preferencia por tonos de diferentes frecuencias e incluso son capaces de responder al ruido de banda ancha. Este estudio mostró por primera vez que la actividad sensorial no es estimulada por el tallo dendrítico, sino por la columna vertebral, que luego aparece como un segmento selectivo de frecuencia separado del árbol dendrítico. Sin embargo, a diferencia de la mayoría de los estudios que indican la agrupación de entradas sinápticas, aquí se encontró que las espinas están distribuidas de manera demasiado heterogénea en la dendrita, donde incluso dos espinas adyacentes prefieren frecuencias de tonos diferentes [88] .
Sin embargo, recientemente se ha predicho teóricamente la misma selectividad de frecuencia de segmentos individuales de dendritas con base en la plasticidad STDP ( ing . Plasticidad dependiente del tiempo de pico , rus. Modelo de plasticidad dependiente del tiempo de pico ) [89] . Pero, a diferencia del estudio experimental mencionado, esta teoría modela las dendritas como cables pasivos, sin tener en cuenta los canales dependientes de voltaje y la actividad del calcio. Con tales suposiciones, la teoría y el experimento llegan casi a las mismas conclusiones de que las sinapsis en diferentes regiones del árbol dendrítico están sintonizadas en diferentes frecuencias. Excepto que el modelo matemático prevé la agrupación de sinapsis , y el experimento muestra su distribución heterogénea en todo el árbol dendrítico.