| Ácido zoledrónico | |
|---|---|
| ácido zoledrónico | |
| Compuesto químico | |
| IUPAC | [1-hidroxi-2(1H-imidazol-1-il)etilideno]bis[ácido fosfónico] |
| Fórmula bruta | C 5 H 10 N 2 O 7 P 2 |
| Masa molar | 272,09 g / mol |
| CAS | 118072-93-8 |
| PubChem | 68740 |
| banco de drogas | APRD01294 |
| Compuesto | |
| Clasificación | |
| Farmacol. Grupo | Correctores del metabolismo óseo y cartilaginoso |
| ATX | M05BA08 |
| Farmacocinética | |
| Unión a proteínas plasmáticas | 22% |
| Media vida | 146 horas |
| Excreción | Riñones (incompletos) |
| Formas de dosificación | |
| Liofilizado para solución para perfusión | |
| Métodos de administración | |
| Por vía intravenosa | |
| Otros nombres | |
| Rezorba, Rezoscan , 99m Tc, Aklasta, Belclasta, Blaztera, Veroclast, Zoledronat-Teva, Zoledrex, Zolendronik-Rus 4, Zolerix, Zometa, Rezoclastin FS", "Rezorba" | |
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El ácido zoledrónico , o zoledronato ( del inglés zoledronic acid , o zoledronate ; del alemán Zoledronat ), patentado por la empresa suiza Novartis , es un bisfosfonato con efecto selectivo sobre el tejido óseo . El fármaco inhibe la actividad de los osteoclastos , por lo que se utiliza para tratar la osteoporosis . No afecta negativamente a la formación, mineralización y propiedades mecánicas del tejido óseo. El efecto selectivo sobre el tejido óseo se basa en una alta afinidad por el tejido óseo mineralizado, pero aún no está claro el mecanismo molecular exacto que proporciona la inhibición de la actividad de los osteoclastos. También tiene propiedades antitumorales directas , proporcionando una eficacia adicional en las metástasis óseas [1] .
Polvo cristalino blanco . Muy soluble en solución de NaOH 0,1N, poco soluble en agua (pH 0,7% solución de ácido zoledrónico en agua sobre 2,0) y HCl 0,1N , prácticamente insoluble en disolventes orgánicos .
El mecanismo antirresortivo no está completamente claro, pero se ha encontrado que varios factores contribuyen a este efecto. In vitro inhibe la actividad e induce la apoptosis de los osteoclastos . Bloquea la reabsorción osteoclástica del tejido óseo y cartilaginoso mineralizado . Inhibe el aumento de la actividad de los osteoclastos y la liberación de calcio del tejido óseo bajo la influencia de factores estimulantes liberados por las células tumorales [2] .
En estudios clínicos en pacientes con hipercalcemia por neoplasia maligna , se ha demostrado que una sola administración de ácido zoledrónico se acompaña de una disminución del nivel de calcio y fósforo en sangre y un aumento de la excreción de calcio y fósforo en sangre. orina _ El principal mecanismo fisiopatológico para el desarrollo de hipercalcemia en neoplasias malignas y metástasis óseas es la hiperactivación de los osteoclastos , lo que conduce a un aumento de la resorción ósea. La liberación excesiva de calcio a la sangre debido a la reabsorción ósea conduce a poliuria y trastornos gastrointestinales , acompañados de deshidratación progresiva y disminución de la tasa de filtración glomerular. Esto, a su vez, conduce a un aumento de la reabsorción de calcio en los riñones , lo que exacerba aún más la hipercalcemia sistémica y crea un círculo vicioso. La supresión de la reabsorción ósea excesiva y el mantenimiento de una hidratación adecuada son esenciales en el tratamiento de pacientes con hipercalcemia asociada a neoplasias malignas (MCH).
Los pacientes con CHC según el mecanismo fisiopatológico predominante se pueden dividir en dos grupos: pacientes con hipercalcemia humoral y aquellos con hipercalcemia por invasión tumoral al tejido óseo . En el caso de la hipercalcemia humoral, la activación de los osteoclastos y la estimulación de la resorción ósea la llevan a cabo factores como la proteína relacionada con la hormona paratiroidea producida por las células tumorales y que ingresa a la circulación sistémica. La hipercalcemia humoral generalmente se desarrolla en neoplasias malignas de células escamosas de pulmón , cabeza y cuello , o tumores del sistema genitourinario , como el carcinoma de células renales o el cáncer de ovario . En estos pacientes, las metástasis óseas pueden estar ausentes o ser mínimas.
Con la invasión generalizada de células tumorales en el tejido óseo , producen sustancias localmente activas que activan la reabsorción osteoclástica , lo que también conduce al desarrollo de hipercalcemia. Las neoplasias típicamente asociadas con la hipercalcemia mediada localmente incluyen el cáncer de mama y el mieloma múltiple .
El nivel de calcio sérico total de los pacientes con CHC puede no reflejar la gravedad de la hipercalcemia debida a la hipoalbuminemia concomitante. Idealmente, para el diagnóstico y tratamiento de condiciones hipercalcémicas, es necesario determinar el nivel de calcio ionizado , sin embargo, en muchas situaciones clínicas, este estudio no está disponible o no se realiza con la suficiente rapidez. Por lo tanto, el calcio total corregido por albúmina a menudo se usa en lugar de medir el calcio ionizado .
El ácido 99m Tc-zoledrónico es el primer radiofármaco comercial del mundo a base de ácido zoledrónico, diseñado para detectar cambios patológicos en el sistema esquelético utilizando métodos de medicina nuclear . La principal diferencia con los radiofármacos de este tipo existentes es el uso del bisfosfonato de última generación, el ácido zoledrónico, como sustancia principal (target carrier), que tiene una afinidad máxima (en comparación con otros bisfosfonatos usados) a las áreas de reabsorción ósea patológicamente aumentada . incluyendo focos de origen metastásico en neoplasias de diversa localización y origen. Gammagrafía ósea con 99m Tc-ácido zoledrónico :
Resultó que Zoledronate puede prolongar los términos de la actividad funcional de las MSC humanas al reducir la tasa de acumulación de daño en el ADN durante el envejecimiento del cuerpo y en el tratamiento de pacientes que reciben radioterapia . Permite preservar la capacidad de las MSC para proliferar y diferenciarse in vitro por más tiempo [4] [5] . Además, la administración de zoledronato antes de la irradiación aumentó la supervivencia de las células progenitoras mesenquimales en ratones. [6] .
Un efecto "secundario" sorprendente del tratamiento de pacientes con osteoporosis con bisfosfonatos nitrogenados , que incluye ácido zoledrónico , fue la prolongación de la vida al reducir la mortalidad. [7] [8] , que se observó incluso después del tratamiento con una dosis única del fármaco solo una vez al año. [9] Un estudio controlado con placebo demostró que una dosis única de 5 mg de zoledronato al año redujo la mortalidad en pacientes de edad avanzada con fractura de cadera en un 28 %. [10] Esta prolongación de la vida también ha sido confirmada en experimentos con animales de laboratorio. [11] [5]
Las propiedades geroprotectoras del zoledronato aparentemente se deben a que, al inhibir la actividad de pAKT en la vía de señalización de mTOR , aumenta la resistencia del cuerpo al estrés oxidativo al cambiar la actividad del factor de transcripción dFOXO/FOXO1 ( un factor de longevidad que regula el estrés oxidativo señales a través de la vía del mevalonato ). [12] Además, el zoledronato reduce la acumulación de daño en el ADN inducido por rayos X al inhibir la enzima farnesil pirofosfato sintasa . [6] [12]
Estos datos abren nuevas posibilidades para proteger las MSC de los efectos secundarios de la radioterapia en pacientes con cáncer y durante el cultivo de MSC para su uso en medicina regenerativa. Teniendo en cuenta el hecho de que el zoledronato ya se usa en la práctica clínica con un buen historial de seguridad, las nuevas capacidades descubiertas de este fármaco son fáciles de implementar para el uso clínico [13] .
En el contexto de tomar zoledronato, se puede desarrollar osteonecrosis de la mandíbula. La probabilidad de este efecto secundario puede alcanzar del 1,0 al 2,3 % después de 3 años de tratamiento, especialmente en pacientes con cáncer, si al paciente se le extrajeron los dientes durante el período de tratamiento y no observó la higiene bucal. [catorce]