Mildronato

Mildronato (como dihidrato)
General
Nombre sistemático	2-(2-carboxilatoetil)-1,1,1-trimetilhidrazinio
abreviaturas	se reunió 88
nombres tradicionales	meldonio
química fórmula	C₆H₁₄N₂O₂
Propiedades físicas
Estado	cristales incoloros
Masa molar	182,22 g/ mol
Propiedades termales
T. derretir.	254-256 ℃
Propiedades químicas
Solubilidad en agua	> 40 mg/ml
Clasificación
número CAS	76144-81-5
PubChem	123868
ChemSpider	110405
Número EINECS	682-135-0
CHEBI	131843
banco de drogas	DB13723
SONRISAS
C[N+](C)(C)NCCC(=O)[O-]
InChI
InChI=1S/C6H14N2O2/c1-8(2,3)7-5-4-6(9)10/h7H,4-5H2,1-3H3
La seguridad
H-frases	H315 , H319 , H335
P-frases	P261 , P305+P351+P338
palabra clave	Con cuidado
Pictogramas SGA
Los datos se basan en condiciones estándar (25 ℃, 100 kPa) a menos que se indique lo contrario.

Mildronato ( mildronate ), el principio activo meldonium ( meldonium latino  ) es un agente metabólico . Según el fabricante, normaliza el metabolismo energético de las células que han sufrido hipoxia o isquemia , apoya el metabolismo energético del corazón y otros órganos.

Para el mildronato , no hay evidencia científica de efectividad . Este fármaco no está incluido en ninguna recomendación reconocida internacionalmente para el tratamiento de ninguna enfermedad [1] (no incluido en las normas y guías clínicas [2] ).

Desde el 1 de enero de 2016, el meldonio se incluye en la lista de la AMA de sustancias prohibidas en los deportes.

De 2012 a 2021, el mildronat estuvo en la Lista de Medicamentos Vitales y Esenciales (fue excluido en 2021) [3] [2] .

El medicamento se distribuye solo en Rusia y varios países postsoviéticos vecinos, no está aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para su uso en los Estados Unidos [4] .
Meldonium se puede comprar en línea sin receta [5] [6] .

Descripción

Meldonium se desarrolló en la URSS en la década de 1970, se distribuye ampliamente solo en Rusia y varios países postsoviéticos vecinos, no está permitido en los EE . UU . y otros países occidentales (no está certificado, no tiene licencia). Bajo la marca "Mildronate" es producido por la empresa letona Grindeks [4] .

Historia

Meldonium se sintetizó a mediados de la década de 1970 en el Instituto de Síntesis Orgánica de la Academia de Ciencias de la RSS de Letonia en Riga . El compuesto se patentó originalmente como promotor del crecimiento de plantas, animales y aves de corral, y se afirmó que era un intermediario en la síntesis de resinas de poliamida [7] . Según el inventor, el profesor Ivars Kalvins , la idea de sintetizar meldonio surgió debido a la necesidad de utilizar combustible heptil para cohetes [8] . La concentración de la sustancia activa en él disminuye en un 1% en 2 años, por lo que con el tiempo se vuelve imposible usarlo para el propósito previsto. Posteriormente, cuando se comprobó que el mildronato se manifiesta como cardioprotector en animales, surgió la idea de aplicarlo en medicina clínica [9] .

En 1976, el medicamento recibió un certificado de autor de la URSS [10] y en 1984 fue patentado en los EE . UU. [7] . En 1984, el mildronato se registró en la URSS como medicamento que fortalece el músculo cardíaco [11] . Incluso antes de eso, los militares se interesaron en el mildronato y, según el jefe de la Unión Rusa de Veteranos Afganos, Franz Klintsevich, durante la guerra de Afganistán, algunos soldados de las fuerzas especiales soviéticas a veces tomaban meldonio antes de misiones peligrosas [9] .

En 1992, debido al colapso de la URSS y los cambios en los sistemas de patentes, el mildronato se volvió a registrar en Letonia [9] .

En 1984, se realizaron estudios clínicos en la URSS de acuerdo con las normas de entonces [11] [9] . En ese momento aún no existía la cultura de realizar ensayos clínicos de medicina basada en la evidencia . Después de que Letonia se uniera a la Unión Europea , fue necesario realizar ensayos clínicos completos de tres fases de acuerdo con los estándares europeos (basados ​​en los principios de la medicina basada en la evidencia). Dichos ensayos clínicos se iniciaron en 2006 en Riga, pero estos ensayos no se han completado. El estudio clínico de segunda fase, que investigó la seguridad, la eficacia y la selección de la dosis del medicamento, fue interrumpido por su cliente (fabricante del medicamento): los representantes del cliente simplemente desaparecieron, dejando el mildronato sin usar en la clínica, lo cual es una grave violación de la reglas de los ensayos clínicos. Como resultado, no se han llevado a cabo ensayos y todavía nadie sabe acerca de la seguridad, la eficacia o en qué dosis usar el mildronato [11] .

En 2012, el meldonio se incluyó en la Lista de Medicamentos Vitales y Esenciales del Ministerio de Salud de la Federación Rusa [3] .

En 2021, el Ministerio de Salud de la Federación Rusa decidió excluir el meldonio de la Lista de Medicamentos Vitales y Esenciales [2] .

Propiedades físicas y químicas

El compuesto se describió originalmente como un zwitterión (dihidrato) que tenía una carga positiva en el grupo hidrazinio y una carga negativa en el grupo carboxilato. De esta forma, cristaliza a partir de etanol y tiene un punto de fusión de 254-256 ° C, es muy soluble en agua y muy soluble en metanol y etanol.

En el espectro de RMN sobre núcleos de hidrógeno ( 1 H ), se observan dos señales con corrimientos químicos de 3.11 ppm (partes por millón), (perteneciente al triplete CH 2 ) y 3.30 ppm (perteneciente al singlete CH 3 ) (en el fuente [7] los valores se dan en unidades obsoletas de desplazamiento químico temporal : 6,89 ppm y 6,70 ppm, respectivamente).

Según la patente, el método para sintetizar meldonio en forma zwitteriónica consiste en hacer pasar el éster correspondiente a través de una columna de resina de intercambio aniónico fuertemente básica (por ejemplo, Amberlite IRA-400). La naturaleza del anión X - no afecta la eficacia de la síntesis, y se utilizan ésteres metílicos, etílicos, isopropílicos y otros ésteres inferiores como compuestos de partida. Cuando la sustancia pasa a través de la columna, el grupo éster se hidroliza simultáneamente y el anión se intercambia por el ion hidróxido . El solvente para la síntesis puede ser agua o un solvente orgánico polar, como el alcohol [7] .

Los creadores del meldonio afirman que la investigación adicional está relacionada con las deficiencias de la forma zwitteriónica del compuesto. Es altamente higroscópico; al 100 % de humedad, el meldonio absorbe agua que pesa el 10 % de su propio peso y se convierte en jarabe. Además, el compuesto tiene una vida media rápida en el cuerpo (4 a 10 horas), por lo que debe usarse 2 a 4 veces al día durante la terapia. Además, la sustancia es inestable al calor. Incluso cuando se calienta a 40-45 °C, comienza a perder agua de cristalización y, al calentarse más, adquiere un color y un olor desagradable [12] .

Los autores del fármaco descubrieron que la mayoría de las formas de sal de meldonio en términos de propiedades farmacocinéticas no difieren de las propiedades del meldonio zwitteriónico (por lo general, esta regla es cierta para todos los pares solubles de ión-zwitterion-sal). Sin embargo, resultó que en el caso del meldonio, las sales de algunos ácidos polibásicos también eran solubles en agua, pero mostraban propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas especiales. Por lo tanto, las sales ácidas de los ácidos fumárico y maleico , el dihidrógeno fosfato, la sal ácida del ácido oxálico , la sal mono o disustituida del ácido múcico , las sales de los ácidos pamoico y orótico resultaron ser más adecuadas. Además, se descubrió que algunas de estas sales (por ejemplo, el fumarato ácido) no son higroscópicas y son resistentes al calor [12] .

Acción farmacológica

En el cuerpo humano, la carnitina se sintetiza a partir de la γ-butirobetaína . Meldonium es un análogo estructural de la γ-butirobetaína y, por lo tanto, puede inhibir la enzima γ-butirobetaína hidroxilasa responsable de la síntesis de carnitina . Meldonium también reduce la absorción de carnitina exógena en el intestino delgado (de alimentos, bebidas, etc.) debido a su efecto competitivo sobre la proteína transportadora específica OCTN2 (transportador de cationes de carnitina orgánica 2) [13] [14] [15] . Como resultado, la concentración de carnitina en el cuerpo disminuye y el proceso de transferencia de ácidos grasos a través de las membranas mitocondriales de las células del corazón se ralentiza (la carnitina actúa en este proceso como transportador de ácidos grasos). Tal desaceleración es muy importante durante el período de deficiencia de oxígeno, ya que con un suministro normal de ácidos grasos al corazón y falta de oxígeno, se produce una oxidación incompleta de los ácidos grasos. Al mismo tiempo, se acumulan productos intermedios que tienen un efecto nocivo sobre los tejidos del corazón, por ejemplo, la acilcarnitina, que bloquea el suministro de ATP a los orgánulos celulares [9] [16] .

Simultáneamente a la ralentización del metabolismo de los ácidos grasos, aumenta la tasa de metabolismo de los hidratos de carbono ( glucólisis ), en la que se observa un efecto citoprotector y una formación más eficiente de ATP, ya que se consume menos oxígeno por molécula de ATP durante la oxidación de los hidratos de carbono que durante la oxidación de los ácidos grasos. Además, el propio meldonio promueve la activación de la glucólisis al potenciar la expresión de hexocinasa , que cataliza la conversión de glucosa en glucosa-6-fosfato [17] .

Se está estudiando el efecto del meldonio en los procesos asociados a la diabetes . Se ha demostrado que Meldonium en varios modelos de ratones reduce los niveles de glucosa en sangre sin aumentar los niveles de insulina . El fármaco también previno el desarrollo de disfunción endotelial y pérdida de sensibilidad al dolor en la diabetes. En otro estudio, el meldonio aumentó la tolerancia a la glucosa y desaceleró el aumento de los niveles de glucosa en sangre en ratones diabéticos tipo 1. Se ha comprobado que la combinación de meldonium con metformina tiene un efecto sinérgico en cuanto a la disminución de la concentración de glucosa e insulina, y también ayuda a prevenir el aumento de peso y reduce la concentración de ácido láctico , reduciendo el riesgo de acidosis al tomar metformina. Se cree que el efecto del meldonio sobre los procesos asociados a la diabetes se basa en una disminución de la concentración de acilcarnitinas implicadas en el desarrollo de la tolerancia a la insulina y la diabetes [18] .

Junto con la desaceleración en la síntesis de carnitina cuando se usa meldonium en el cuerpo, aumenta el contenido de γ-butirobetaína, que tiene propiedades vasodilatadoras . En el infarto agudo de miocardio , el uso del fármaco retarda la formación de una zona necrótica, acorta el período de rehabilitación, mejora la circulación sanguínea en el foco de isquemia y contribuye a la redistribución de la sangre a favor del área isquémica. En la insuficiencia cardíaca , aumenta la contractilidad del miocardio, aumenta la tolerancia al ejercicio y reduce la frecuencia de los ataques de angina [16] . El mildronato es eficaz en el tratamiento de la cardiopatía coronaria y sus consecuencias. Una extensa evaluación de la actividad farmacológica de mildronato mostró un efecto beneficioso de tal violación de la circulación cerebral y las funciones del sistema nervioso central (SNC). [19]

Meldonium aumenta la eficiencia, reduce los síntomas de sobreesfuerzo mental y físico, mejora la resistencia, elimina el síndrome de abstinencia en el alcoholismo crónico [16] .

El fármaco se absorbe en el tracto gastrointestinal. Su biodisponibilidad es de alrededor del 78% y la concentración máxima se alcanza después de 1-2 horas. En el cuerpo, se convierte en dos metabolitos principales, que se excretan a través de los riñones con una vida media de 3 a 6 horas [16] .

Efectos secundarios: dispepsia , agitación, taquicardia , hipotensión arterial , prurito [20] .

Potencia la acción de los dilatadores coronarios y algunos fármacos antihipertensivos, glucósidos cardíacos. Se puede combinar con fármacos antianginosos, anticoagulantes , antiplaquetarios, antiarrítmicos, diuréticos , broncodilatadores. En vista del posible desarrollo de taquicardia moderada e hipotensión arterial, se debe tener precaución cuando se combina con nitroglicerina , nifedipino , bloqueadores alfa, fármacos antihipertensivos y vasodilatadores periféricos [16] .

Aplicaciones médicas

Para administración oral o intravenosa: como parte de una terapia compleja para la enfermedad de las arterias coronarias ( angina de pecho , infarto de miocardio ), insuficiencia cardíaca crónica, miocardiopatía dishormonal; como parte de la terapia compleja de trastornos agudos y crónicos de la circulación cerebral ( accidentes cerebrovasculares e insuficiencia cerebrovascular); rendimiento reducido, sobreesfuerzo físico, período postoperatorio para acelerar la rehabilitación; síndrome de abstinencia en el alcoholismo crónico (en combinación con la terapia específica del alcoholismo).

Para administración parabulbar: trastornos circulatorios agudos en la retina , hemoftalmos y hemorragias retinianas de diversas etiologías, trombosis de la vena central de la retina y sus ramas, retinopatía de diversas etiologías (incluyendo diabética e hipertensiva) - solo para administración parabulbar [20] .

En niños y adolescentes menores de 18 años, no se ha establecido la eficacia y seguridad.

Muchos años de experiencia en el tratamiento del infarto agudo de miocardio y la angina inestable en los departamentos de cardiología muestran que el propionato de trimetilhidrazinio dihidrato no es un fármaco de primera línea para el síndrome coronario agudo y su uso no es urgente.

Contraindicado en caso de aumento de la presión intracraneal , incluso en violación del flujo venoso, tumores intracraneales, durante el embarazo , durante la lactancia (amamantamiento), con mayor sensibilidad al medicamento.

Eficiencia

El inventor del mildronato, sin aportar ninguna prueba, afirma que su fármaco ha salvado miles de vidas [1] . Además, el inventor del mildronato confirma que la eficacia del fármaco como medio para aumentar el rendimiento del organismo no ha sido demostrada científicamente [21] .

La eficacia del fármaco no está confirmada por ensayos clínicos fiables [4] .

El hecho de que un medicamento esté incluido en la Lista de Medicamentos Esenciales y Esenciales no significa que sea eficaz; hay muchos medicamentos en esta lista con una eficacia cuestionable [4] .

Mildronate no está incluido en ninguna recomendación reconocida internacionalmente para el tratamiento de ninguna enfermedad.

Un ensayo clínico de fase II, que probó la seguridad, la eficacia y la selección de dosis del medicamento, se lanzó en 2006 en Riga, pero no se completó, el cliente dejó de interactuar con los investigadores. No se han realizado otros estudios de mildronato. Como resultado, todavía no hay información científicamente confirmada sobre la seguridad o la eficacia del mildronato [11] .

El único artículo sobre el estudio del meldonio se publicó en 2010 en la revista de la Sociedad Lituana de Cardiología "Seminars in Cardiovascular Medicine", que no está incluido en las bases internacionales de revistas científicas arbitradas y es prácticamente desconocido para la comunidad científica. . Las afirmaciones sobre la eficacia del fármaco se basan en una publicación periodística (Ver Tatarenko, 2010 ) [1] . La publicación de 2010 carece de información importante para evaluar la calidad del estudio, en particular, los autores de la publicación no indicaron que no todos los participantes llegaron al final del estudio, y no proporcionaron razones para la exclusión de sujetos del estudio original. grupos Estas omisiones y la manipulación explícita de los datos dan motivos para afirmar que no existe evidencia científica de la eficacia del mildronato [1] .

Escándalo de dopaje

Meldonium se agregó a la lista de la Agencia Mundial Antidopaje (AMA) el 16 de septiembre de 2015, con efecto a partir del 1 de enero de 2016 [22] (para concentraciones inferiores a 1 microgramo, a partir del 1 de marzo de 2016 [23] ). Anteriormente, estuvo en la lista de seguimiento de la AMA [24] [25] . La vida media del meldonio del cuerpo es (según el fabricante) de 4 a 6 horas [26] , sin embargo, en dosis altas (según la Agencia Médica y Biológica de Rusia ), la eliminación completa puede demorar hasta seis meses [27]. ] .

WADA considera que la droga es un modulador metabólico similar a la insulina . Según una publicación de diciembre de 2015 realizada por investigadores alemanes en la revista Drug Testing and Analysis , varios estudios muestran que el meldonio, cuando se toma durante el período de entrenamiento, mejora el rendimiento y la resistencia de los atletas, mejora la recuperación después del rendimiento, protege contra el estrés y activa el funciones del sistema nervioso central. Científicos alemanes llegaron a la conclusión de que el efecto del meldonio en el organismo es comparable al efecto del fármaco trimetazidina , que ha estado en la lista de sustancias prohibidas de la AMA desde principios de 2014 debido a sus propiedades como "modulador del metabolismo cardíaco" [28 ] . Como resultado, el meldonio se ha agregado a la clase S4 (hormonas y moduladores metabólicos) de la Lista de prohibiciones y su uso está prohibido dentro y fuera de la competencia [29] .

Cabe señalar que el meldonio estuvo en la “lista de seguimiento” pública de la AMA durante un año y no se recibieron objeciones a su posible inclusión en la lista prohibida por parte de ninguna organización, a excepción del fabricante de medicamentos Grindeks .

El inventor de la droga, el bioquímico letón Ivars Kalvins , expresó su desconcierto y disconformidad al respecto, calificando de absurdo lo que estaba sucediendo [30] y afirmando que, desde su punto de vista, era erróneo considerar al meldonio como un dopaje [31] , calificó de estupidez la inclusión de la droga en la lista de dopaje, probablemente por motivos políticos o comerciales [32] . Según el desarrollador de meldonium, la prohibición de su uso conducirá inevitablemente a un aumento de la mortalidad entre los atletas [33] .

El presidente ruso, Vladimir Putin , instó a no buscar una teoría de la conspiración en las acciones de la AMA y exigió que los funcionarios deportivos respondan a tiempo a los cambios en las listas de drogas prohibidas [34] . En octubre de 2016, V. Putin calificó el escándalo del meldonio como una historia “oscura” [35] .

El hecho de que el meldonio esté incluido en la lista de drogas dopantes de la AMA no significa la confirmación de su eficacia: para incluir una sustancia en esta lista, es suficiente tener una posibilidad teórica de su efecto estimulante y tomar la droga para mejorar el atletismo. rendimiento [4] [1] , las normas de la AMA [1] no exigen pruebas del efecto real de la droga sobre su prohibición .

Crónica de hechos

• 8 de marzo de 2016: La ex número 1 del mundo, Maria Sharapova , anunció durante una conferencia de prensa en Los Ángeles que había fallado una prueba de drogas en Australia debido al descubrimiento de meldonium. Informó que usó el medicamento mildronato durante diez años debido a problemas de salud (se lo recetó su médico de familia), pero se perdió el momento en que se prohibió el meldonio [36] [37] [38] . Maria Sharapova suspendida por dos años La prohibición comenzó el 26 de enero de 2016 [39] . El mismo día anterior, la atleta rusa Ekaterina Bobrova (danza deportiva sobre hielo) anunció una prueba positiva de meldonio [40] .
• Descalificados temporalmente por usar meldonium fueron el corredor de medio fondo sueco de origen etíope Abeba Aregawi [41] , el corredor de fondo turco Gamze Bulut [42] , el corredor de fondo etíope Indisho Negesse [43] [44] , el corredor ruso el ciclista Eduard Vorganov [45] , los biatletas ucranianos Olga Abramova y Artyom Tishchenko [46] [47] .
• 8 de marzo: se supo que Semyon Yelistratov se perderá el Campeonato Mundial de patinaje de velocidad en pista corta debido a una prueba positiva de meldonio [48] . Además, se encontró meldonio en la muestra del patinador de velocidad Pavel Kulizhnikov [49] y del jugador de voleibol Alexander Markin [50] .
• 9 de marzo: el biatleta Eduard Latypov [51] fue suspendido temporalmente de la participación en competiciones , se descubrió que Ekaterina Konstantinova (pista corta) tenía meldonio en una prueba de dopaje [52] .
• 10 de marzo: el jefe de la AMA, Craig Reedy, dijo que si Maria Sharapova recibía una sentencia demasiado indulgente, su organización acudiría al Tribunal de Arbitraje Deportivo [53] .
• 11 de marzo: la AMA anunció que 60 atletas dieron positivo por meldonio [54] .
• 11 de marzo: El Comité de Deportes de la Duma Estatal celebró una reunión para discutir la adopción de un proyecto de ley sobre dopaje y la situación con el uso de meldonio entre los atletas después de la introducción de una prohibición sobre su uso [55] .
• 12 de marzo: el viceprimer ministro ruso, Arkady Dvorkovich , anunció que se solicitará a la AMA los resultados de un estudio sobre el meldonio [56] .
• 14 de marzo: El Ministerio de Deportes de la Federación Rusa solicitó a la AMA los resultados de un estudio científico del meldonio [57] .
• 14 de marzo: Craig Reedy anunció que la AMA no eliminaría el meldonio de su lista de sustancias prohibidas [58] .
• 15 de marzo: Naciones Unidas suspendió a la Embajadora de Buena Voluntad de Maria Sharapova en espera de una investigación . [59]
• 17 de marzo: Suspenden a la nadadora Yuliya Yefimova por una posible infracción de las normas antidopaje [60] .
• 20 de marzo: se encontró meldonio en muestras de dopaje tomadas como parte del Campeonato Ruso de Invierno de los atletas Nadezhda Kotlyarova , Andrey Minzhulin, Gulshat Fazletdinova y Olga Vovk [61] [62] .
• 22 de marzo: Meldonium se encuentra en las muestras de dopaje de varias docenas de luchadores grecorromanos rusos , incluidos Sergey Semyonov y Evgeny Saleev [63] [64] .
• 30 de marzo: Meldonium fue encontrado en la prueba de dopaje del jugador de waterpolo de la selección rusa Alexei Bugaichuk [65] .
• 2 de abril: el esqueleto Pavel Kulikov , condenado por usar meldonium, escribió en una carta al Ministro de Deportes de la Federación Rusa, V. Mutko, que la AMA prohibió esta droga solo debido a su popularidad entre los atletas de los países de la CEI [66] .
• 3 de abril: Nikolai Kuksenkov , campeón ruso de gimnasia artística , da positivo por meldonio en un control antidopaje. Según el entrenador en jefe del equipo de gimnasia ruso Valentin Rodionenko, hasta el 1 de agosto de 2015, el meldonio se obtenía a través de la Agencia Federal Médica y Biológica y los atletas de todos los equipos lo tomaban oficialmente [67] .
• 8 de abril: La Federación Rusa de Hockey sobre Hielo confirmó los informes de los medios de que la composición del equipo ruso de hockey sobre hielo juvenil en el Campeonato Mundial de 2016 fue completamente reemplazada debido al descubrimiento de meldonio en muestras de dopaje de los jugadores del equipo [68] .
• 11 de abril: la prueba de dopaje A del campeón europeo de boxeo Igor Mikhalkin dio positivo por meldonio [69] .
• 13 de abril: la AMA declaró que una concentración de 1 microgramo de meldonio en la muestra de dopaje de un atleta enviada antes del 1 de marzo de 2016 es aceptable [70] .
• 13 de mayo: El boxeador de peso pesado ruso Alexander Povetkin fue examinado en abril en busca de trazas de meldonio en una concentración de 72 nanogramos [71] . El Consejo Mundial de Boxeo aún no ha decidido cancelar la pelea entre Povetkin y el estadounidense Deontay Wilder. El 31 de mayo de 2016 se publicó el resultado de una quinta muestra adicional para una prueba de dopaje tomada a Povetkin el 17 de mayo, que arrojó un resultado negativo [72] .
• 1 de julio: la AMA considera aceptable la detección de meldonio en muestras hasta el 30 de septiembre de 2016 si la concentración de meldonio en la sangre es inferior a 1 microgramo por mililitro [73] .
• En marzo de 2017 , la FMBA solicitó a la AMA que eliminara el meldonio de la lista de medicamentos prohibidos. “Firmamos un protocolo con la AMA para estudiar las propiedades farmacocinéticas del meldonio. En abril de este año se sumarán los resultados de la implementación del protocolo”, dijo en conferencia de prensa el titular de la FMBA Vladimir Uyba [74] .
• El 18 de febrero de 2018, el rizador Alexander Krushelnitsky falló una prueba de dopaje en los Juegos Olímpicos de Invierno de Pyeongchang ; Meldonium fue encontrado en su muestra. Después de analizar la muestra B, que confirmó la presencia de rastros de meldonio en el cuerpo de Krushelnytsky, el Tribunal de Arbitraje Deportivo lo despojó de su medalla olímpica de bronce.

Notas

1. ↑ 1 2 3 4 5 6 Ojotín, 2016 .
2. ↑ 1 2 3 El Ministerio de Salud decidió excluir el meldonium en cápsulas de VED con un volumen de ventas de 1.400 millones de rublos  : [ arch. 8 de febrero de 2021 ] // Vademécum. - 2021. - 5 de febrero.
3. ↑ 1 2 Decreto del Gobierno de la Federación Rusa del 7 de diciembre de 2011 N 2199-r // Rossiyskaya Gazeta . - 2011. - N° Emisión Federal N° 5660 (284) (16 de diciembre).
4. ↑ 1 2 3 4 5 Por qué es famoso el meldonium, excepto por el escándalo con Sharapova // BBC. - 2016. - Marzo. - S. 08.
5. ↑ Meldonio._  _ _ Tienda Meldonio . Consultado el 25 de octubre de 2017. Archivado desde el original el 26 de octubre de 2017.
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8. ↑ Daria Grigorova. El inventor del meldonio citó dos razones para la decisión de la AMA . Vesti.Ru (8 de marzo de 2016). Fecha de acceso: 19 de marzo de 2016. Archivado desde el original el 11 de marzo de 2016. (indefinido)
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    Bajo los aspectos fisiológicos del deporte, se publicaron informes sobre los efectos positivos en la capacidad de trabajo físico de los atletas de élite y se administraron dosis de Mildronate (por vía oral entre 0,25 y 1,0 g dos veces al día durante 2-3 semanas durante el período de entrenamiento y 10-14 días antes). competencia) fueron discutidos. Otros estudios han demostrado un aumento en el rendimiento de resistencia de los atletas, una mejor rehabilitación después del ejercicio, protección contra el estrés y activaciones mejoradas de las funciones del sistema nervioso central (SNC). Mildronate muestra efectos de mejora del estado de ánimo, así como un mayor rendimiento de aprendizaje y memoria, que son propiedades de las que los atletas también pueden beneficiarse.

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