| Molnupiravir | |
|---|---|
| Compuesto químico | |
| IUPAC | ((2 R ,3 S ,4 R ,5 R )-3,4-dihidroxi-5-(4-(hidroxiimino)-2-oxo-3,4-dihidropirimidin-1( 2H )-il)tetrahidrofurano- isobutirato de 2-il)metilo |
| Fórmula bruta | C 13 H 19 N 3 O 7 |
| Masa molar | 329.31 |
| CAS | 2349386-89-4 |
| PubChem | 145996610 |
| banco de drogas | 15661 |
| Compuesto | |
| Archivos multimedia en Wikimedia Commons | |
Molnupiravir (códigos de desarrollo MK-4482 y EIDD-2801, nombres comerciales Lagevrio) es un fármaco antiviral activo por vía oral . Suprime la replicación de algunos virus de ARN. Se usa para tratar COVID-19 en personas infectadas con SARS-CoV-2 [1] . Este profármaco basado en el nucleósido sintético derivado de N4-hidroxicitidina (también conocido como EIDD-1931) ejerce su actividad antiviral al introducir errores de copia durante la replicación del ARN viral [ 2 ] [3] .
El medicamento fue desarrollado para el tratamiento de la influenza A en la Universidad de Emory por la compañía farmacéutica universitaria Drug Innovation Ventures en Emory (DRIVE). Luego fue adquirida por Ridgeback Biotherapeutics, con sede en Miami, que luego firmó un acuerdo con Merck & Co. para un mayor desarrollo de fármacos [4] .
El 4 de noviembre de 2021, el Reino Unido se convirtió en el primer país en aprobar el uso de molnupiravir para el tratamiento de la COVID-19 [5] [6] .
Molnupiravir inhibe la reproducción viral al promover la propagación de mutaciones durante la replicación del ARN viral por la ARN polimerasa dirigida por ARN [7] . Se metaboliza a un análogo de ribonucleósido que se parece a la citidina , β-DN 4-hidroxicitidina 5'-trifosfato (también conocido como EIDD-1931 5'-trifosfato o NHC-TP) [8] [9] [10] . Durante la replicación, la enzima viral incorpora NHC-TP en el ARN recién creado en lugar de utilizar la citidina real [10] .
Molnupiravir puede cambiar entre dos formas ( tautómeros ), una que imita a la citidina (C) y la otra que imita a la uridina (U) [11] . NHC-TP no es reconocido como un error por las enzimas exonucleasas de verificación de virus , que pueden reemplazar los nucleótidos mutados con versiones corregidas [7] . Cuando la polimerasa de ARN viral intenta copiar el ARN que contiene molnupiravir, a veces lo interpreta como C ya veces como U [11] . Esto provoca más mutaciones en todas las copias posteriores de las que el virus puede sobrevivir, un efecto denominado catástrofe de error viral o mutagénesis letal [12] .
La primera síntesis de molnupiravir se describió en una patente presentada por la Universidad de Emory en 2018 [13] .
En el primer paso , se usa acetona como grupo protector , para hacer que dos de los tres grupos hidroxilo de la uridina sean inertes al tratamiento con anhídrido isobutírico, que convierte el tercer grupo hidroxilo en su éster . El tratamiento con 1,2,4-triazol y cloruro de fosforilo da un intermedio reactivo en el que parte del triazol puede reemplazarse por hidroxilamina . Finalmente, la desprotección con ácido fórmico convierte el material en molnupiravir [13] .
Se han considerado rutas patentadas alternativas a molnupiravir [14] .
Molnupiravir fue desarrollado en la Universidad de Emory por las Empresas de Innovación de Medicamentos de la universidad en Emory (DRIVE). En 2014, DRIVE inició un proyecto de detección financiado por DTRA para encontrar un fármaco antiviral que se dirija al virus de la encefalitis equina venezolana (VEEV), lo que condujo al descubrimiento de EIDD-1931 [11] . Cuando se convirtió en el profármaco EIDD-2801 (molnupiravir), el compuesto también mostró actividad contra otros virus de ARN, como la influenza, el ébola, el chikungunya y varios coronavirus [11] .
La denuncia, presentada en abril de 2020 por el exjefe de la Administración de Investigación y Desarrollo Biomédico Avanzado (BARDA) de EE. UU., Rick Bright, planteó preocupaciones sobre la provisión de fondos para un mayor desarrollo de molnupiravir debido a medicamentos similares que tienen propiedades mutagénicas (que causan defectos de nacimiento). ). La compañía anterior que exploró el ingrediente activo del fármaco, Pharmasset, lo abandonó. Estas afirmaciones han sido desacreditadas por George Painter, director ejecutivo de DRIVE. Según su declaración, se han realizado estudios de toxicidad de molnupiravir. Los datos proporcionados a las autoridades reguladoras de los EE. UU. y el Reino Unido permitieron realizar más estudios de seguridad en humanos en la primavera de 2020. DRIVE y Ridgeback Biotherapeutics también dijeron que están planeando futuros estudios de seguridad en animales. Las propiedades mutagénicas de molnupiravir se confirmaron utilizando la prueba HPRT en células CHO-K1 : se demostró que la β-DN 4-hidroxicitidina tiene un efecto mutagénico en las células de forma dependiente de la dosis (hasta 3 μM), presumiblemente a través de la correspondiente forma de desoxirribonucleósido [15] .
Tras el descubrimiento de la actividad de molnupiravir contra el SARS-CoV-2 en marzo de 2020 , el fármaco se probó en un estudio piloto de "Seguridad, tolerabilidad y farmacocinética" en voluntarios sanos en el Reino Unido y los EE. UU. En junio de 2020, Ridgeback Biotherapeutics anunció que estaba entrando en ensayos de fase II para probar la eficacia del fármaco como tratamiento para COVID-19 [16] . En julio, se realizaron dos estudios en los EE. UU. y el Reino Unido en un pequeño número de pacientes hospitalizados y no hospitalizados [17] . A finales de julio de 2020, sin que se hayan publicado todavía datos médicos, Merck , que colaboró con Ridgeback Biotherapeutics en el desarrollo del fármaco, anunció su intención de llevar el molnupiravir a la última etapa de investigación a partir de septiembre de 2020 [18] . El 19 de octubre de 2020, Merck comenzó un estudio de fase 2/3 de un año de duración centrado en pacientes hospitalizados [19] .
El 3 de diciembre de 2020 se publicó un artículo en la revista Nature sobre los resultados de un estudio de tratamiento con molnupiravir en hurones infectados con Covid-19 [20] . El estudio encontró que el fármaco era "eficaz" cuando se administraba por vía oral a hurones infectados y que bloqueaba la transmisión del virus entre hurones 24 horas después de tomar el fármaco.
El 1 de octubre de 2021, Merck anunció que la junta asesora independiente que supervisó el ensayo clínico de fase 2/3 recomendó la terminación anticipada del estudio debido a la fuerte evidencia de beneficio para el paciente (aproximadamente un 48 % de reducción en el riesgo de hospitalización o muerte); la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos ( FDA ) estuvo de acuerdo con la decisión, según un comunicado de la compañía. Merck planea obtener la aprobación de uso de emergencia en los EE. UU. y solicitar el registro ante las autoridades reguladoras de otros países. La compañía también anunció planes para otorgar licencias del medicamento a fabricantes de genéricos para acelerar su disponibilidad [21] [22] [23] [24] [25] .
Según un comunicado posterior de la empresa, la efectividad contra la hospitalización aún no es del 48, sino del 30 por ciento. Sin embargo, sólo un paciente murió entre los que tomaban el fármaco y nueve entre los que tomaban placebo [26] .
También se están realizando ensayos clínicos del fármaco en Ucrania [27] .
En junio de 2021, el Departamento de Salud y Servicios Humanos de EE. UU. se comprometió a adquirir molnupiravir por un valor de 1200 millones de dólares estadounidenses (correspondientes a aproximadamente 1,7 millones de ciclos completos del medicamento) del fabricante, Merck, si el medicamento recibe una Autorización de uso de emergencia (EUA) o aprobación Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA).
En octubre de 2021, el Comité de Medicamentos Humanos (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) lanzó una revisión continua de molnupiravir.
En noviembre de 2021, la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios (MHRA) aprobó molnupiravir en el Reino Unido para el tratamiento de infecciones confirmadas por COVID-19. La MHRA ha emitido una Autorización de comercialización condicional válida en el Reino Unido y una Autorización de uso de emergencia para Irlanda del Norte. Según un acuerdo firmado en octubre, el Reino Unido espera recibir 480.000 dosis de molnupiravir este año.
Australia compró 300.000 cursos. En octubre de 2021, el proveedor farmacéutico de Nueva Zelanda, Pharmac, compró 60 000 dosis.
En noviembre de 2021, la Autoridad de Medicamentos Generales de Bangladesh (DGDA) aprobó la autorización de comercialización de molnupiravir fabricado por Beximco Pharmaceuticals y Eskayef Pharmaceuticals bajo las marcas Emorivir y Monuvir, respectivamente. Beximco fue el primer fabricante en lanzar una versión genérica (genérica) de las tabletas de molnupiravir. El costo de un curso completo de un genérico será de $33 [28] . A modo de comparación, el gobierno de EE. UU. compra el medicamento a un precio de $700 por curso [28] .
Aprobado para su uso en EE. UU. el 23 de diciembre de 2021 [29] .
En Rusia, la producción de molnupiravir bajo licencia está planificada por R-Pharm [30] . El molnupiravir genérico está registrado [31] en Rusia con el nombre comercial Esperavir, producido por el grupo de empresas Promomed [32] en la planta AO Biochemist [33] en cápsulas de 200 y 400 mg [32] .