Narlaprevir

Narlaprevir
Compuesto químico
IUPAC (1R,2S,5S)-6,6-Dimetil-3-[(2S)-2-[({1-[(2-metilpropan-2-sulfonil)metil]ciclohexil}carbamoil)amino]-3,3-dimetilbutanoilo ]-N-[(3S)-1-(ciclopropilamino)-1,2-dioxoheptan-3-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxamida
Fórmula bruta C 36 H 61 N 5 O 7 S
Masa molar 707,96 g/mol
CAS 865466-24-6
PubChem 11857239
banco de drogas 14760
Compuesto
Clasificación
ATX J05AE
Formas de dosificación
comprimidos recubiertos con película [1]
Métodos de administración
oralmente

Narlaprevir (SCH 900518) [2] es un inhibidor de la serina proteasa NS3 /4A de segunda generación indicado para el tratamiento de la hepatitis C crónica (genotipo 1) en combinación con otros medicamentos antivirales [3] [4] .

El primer medicamento ruso en tabletas para el tratamiento de la hepatitis viral crónica C [4] [5] .

Desde 2018 se incluye en la lista de Medicamentos Vitales y Esenciales.

Acción farmacológica

Narlaprevir es un inhibidor oral de la serina proteasa NS3 del virus de la hepatitis C e inhibe la replicación viral en las células huésped infectadas [6] . El mecanismo de inhibición sugiere una unión covalente reversible de narlaprevir al sitio activo de la proteasa NS3 a través de un grupo funcional cetoamida [6] [7] .

Narlaprevir prácticamente no se une a las proteasas humanas , a excepción de la catepsina B (69% de inhibición). Se sabe que la expresión excesiva de catepsina B está asociada con tumores malignos [8] .

Aplicación

Indicaciones

Tratamiento de la hepatitis viral crónica C causada por el virus del subgenotipo 1b en pacientes mayores de 18 años con enfermedad hepática compensada , en combinación con ritonavir , peginterferón alfa y ribavirina , que no hayan recibido previamente terapia antiviral con peginterferón alfa y ribavirina, o que hayan el tratamiento dual con peginterferón alfa y ribavirina fue ineficaz. Narlaprevir no se puede utilizar como monoterapia [5] [7] [9] [10] [11] [12] .

Una desventaja grave del narlaprevir es la rápida caída de las concentraciones sanguíneas del fármaco, lo que obliga a su uso junto con el potenciador farmacocinético ritonavir, que tiene hepatotoxicidad y un pobre perfil de interacción fármaco-fármaco. Al igual que otros inhibidores de NS3 de primera generación, no es un fármaco pangenotípico: sólo se observa una actividad virológica aceptable en relación con el subgenotipo 1b.

Contraindicaciones

Narlaprevir tiene una serie de contraindicaciones, en particular [7] [10] :

Estudios de eficacia

En 2009, un estudio realizado por HW Reesink et al demostró la seguridad y la actividad antiviral de narlaprevir solo y en combinación con peginterferón alfa-2b [13] .

Un estudio realizado por X. Tong et al (2010) encontró que el narlaprevir es efectivo contra los virus de la hepatitis C con ciertas mutaciones que crean resistencia a boceprevir y telaprevir [2] [6] .

En 2016, se completó el estudio de fase III multicéntrico a gran escala PIONEER para evaluar la eficacia y seguridad de narlaprevir en pacientes con hepatitis viral crónica C, genotipo 1. La respuesta virológica sostenida a las 24 semanas de finalizar el tratamiento (RVS24) en el grupo de narlaprevir se registró en el 89% de los primarios y en el 70% de los tratados previamente, mientras que en el grupo control la RVS24 se observó solo en el 59,6% de los primarios y en el 24,5% de los tratados previamente. pacientes previamente tratados pacientes tratados en terapia dual con peginterferón alfa y ribavirina. La adición de narlaprevir a la terapia dual con peginterferón alfa y ribavirina no afectó el perfil de seguridad de narlaprevir. Se completó con éxito un estudio de fase I sobre la farmacocinética de narlaprevir en combinación con ritonavir en pacientes con cirrosis hepática compensada (Liver Meeting AASLD, 13-17 de noviembre de 2015, San Francisco, California, EE. UU.) [12] [14] .

Según el Profesor I. G. Bakulin, Jefe del Departamento de Hepatología del Centro de Investigación Clínica de Moscú y Gastroenterólogo Jefe Independiente del Departamento de Salud de Moscú , el registro de narlaprevir es el paso más importante en la lucha contra la hepatitis C en Rusia [12] . Sin embargo, el narlaprevir es un fármaco obsoleto que no cuenta con el registro de la FDA (registrado solo en la Federación Rusa), con un precio irrazonablemente alto en las farmacias rusas; Además, aún no se ha aprobado el uso de narlaprevir en la terapia sin interferón, que se está convirtiendo en el estándar mundial para el tratamiento seguro y eficaz de la hepatitis C.

Historia

En 2012, la empresa farmacéutica R-Pharm adquirió una licencia para la tecnología de fabricación de narlaprevir de Merck & Co (MSD) [15] [16] [17] . R-Pharm llevó a cabo un mayor desarrollo del medicamento en colaboración con el Texas Liver Institute (EE. UU.) Con el apoyo del Programa Federal Target "Desarrollo de la industria farmacéutica y médica de la Federación Rusa para el período hasta 2020 y más allá " [12] [12] . En total, se gastaron alrededor de 700 millones de rublos [4] [18] en su desarrollo y ensayos clínicos , de los cuales 120 millones de rublos fueron fondos presupuestarios [19] .

Los estudios preclínicos y clínicos del fármaco se llevaron a cabo en el Instituto de Investigación Schering-Plough (EE. UU.), así como en varios centros clínicos de Europa, EE . UU. y Rusia [12] . De acuerdo con los resultados de los ensayos clínicos, el medicamento recibió un certificado de registro LP-003622 con fecha 12 de mayo de 2016 del Ministerio de Salud de la Federación Rusa [7] [18] .

El medicamento se fabrica en la planta de medicamentos terminados de Yaroslavl [4] [20] .

Literatura

Notas

  1. ↑ Narlaprevir 100 mg comprimido recubierto con película; bolsa (bolsa), barril (barril) polietileno (th) 1; No. LP-003622, 2016-05-12 de R-Pharm JSC (Rusia);...
  2. ↑ 1 2 Tong, X. Caracterización preclínica de la actividad antiviral de SCH 900518 (narlaprevir), un nuevo inhibidor basado en un mecanismo de la proteasa NS3 del virus de la hepatitis C: [ ing. ]  / X. Tong, A. Arasappan, F. Bennett … [ et al. ] // Quimioterapia con agentes antimicrobianos. - 2010. - Vol. 54, núm. 6 (junio). - Pág. 2365-2370. -doi : 10.1128/ AAC.00135-10 . —PMID 20308381 . _ — PMC 2876368 .
  3. ↑ Chen, KX Discovery of Boceprevir and Narlaprevir  : The First and Second Generation of HCV NS3 Protease Inhibitors // Case Studies in Modern Drug Discovery and Development : [ ing. ]  / KX Chen, FG Njoroge. — 2012.
  4. ↑ 1 2 3 4 Vladimirov, Alexey Se está preparando un fármaco ruso para la hepatitis C para su lanzamiento . Interlocutor (30 de junio de 2016). Consultado el 12 de agosto de 2016. Archivado desde el original el 19 de agosto de 2016.
  5. ↑ 1 2 Rudakova, A. V. Rentabilidad de los inhibidores de la proteasa de segunda ola en el tratamiento de la hepatitis C crónica (genotipo 1) en pacientes que no han recibido previamente medicamentos antivirales y en caso de recaída de la enfermedad  / A. V. Rudakova, D. A. Gusev // Revista de Infectología. - 2016. - V. 8, núm. 1. - S. 79–82.
  6. ↑ 1 2 3 Caracterización preclínica de la actividad antiviral de SCH 900518 (narlaprevir), un nuevo inhibidor basado en un mecanismo de la proteasa NS3 del virus de la hepatitis C . Consultado el 12 de agosto de 2016. Archivado desde el original el 1 de febrero de 2017.
  7. ↑ 1 2 3 4 Registro Estatal de Medicamentos . Consultado el 12 de agosto de 2016. Archivado desde el original el 24 de diciembre de 2016.
  8. ↑ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4007962/pdf/ml9000276.pdf
  9. ↑ Narlaprevir: un fármaco para el tratamiento de la hepatitis C: registro médico . Consultado el 12 de agosto de 2016. Archivado desde el original el 3 de agosto de 2016.
  10. ↑ 1 2 Copia archivada . Consultado el 12 de agosto de 2016. Archivado desde el original el 24 de diciembre de 2016.
  11. ↑ Tong et al. Caracterización preclínica de la actividad antiviral de SCH 900518 (narlaprevir), un nuevo inhibidor basado en un mecanismo de la proteasa NS3 del virus de la hepatitis C Archivado el 1 de febrero de 2017 en Wayback Machine . Antimicrobiano Agentes Quimiotera. junio de 2010 vol. 54 núm. 6 2365-2370
  12. ↑ 1 2 3 4 5 6 R-PHARM - R-Pharm lanza Narlaprevir, un nuevo medicamento en tabletas para el tratamiento de la hepatitis C (enlace inaccesible) . Consultado el 12 de agosto de 2016. Archivado desde el original el 28 de agosto de 2016. 
  13. ↑ Reesink, HW, JF Bergmann, J. de Bruijne, CJ Weegink, JJ van Lier, A. van Vliet, A. Keung, J. Li, J. O'Mara, MA Treitel, EA Hughes, HLA Janssen y RJ de Knegt. 2009. Seguridad y actividad antiviral de SCH 900518 administrado como monoterapia y en combinación con peginterferón alfa-2b a pacientes infectados por el VHC-1 sin tratamiento previo y con tratamiento previo. J. Hepatol. 50 (suplemento 1): S35.
  14. ↑ Bakulin I. G., Abdurakhmanov D. T., Bogomolov P. O., et al Resultados preliminares de un estudio de fase 3 de un nuevo inhibidor de la proteasa doméstico Narlaprevir en pacientes primarios y previamente tratados con hepatitis C crónica genotipo 1 (estudio PIONEER). 42ª Sesión Científica Anual del Instituto Central de Investigación en Gastroenterología, 2016. P.20.
  15. ↑ La cura más nueva para la hepatitis C apareció en Rusia . Consultado el 12 de agosto de 2016. Archivado desde el original el 7 de septiembre de 2016.
  16. ↑ Rusia ideó un medicamento para combatir la hepatitis C; el fármaco ya se está produciendo . Consultado el 12 de agosto de 2016. Archivado desde el original el 2 de julio de 2016.
  17. ↑ VEDOMOSTI - Juntos contra la hepatitis . Consultado el 12 de agosto de 2016. Archivado desde el original el 24 de diciembre de 2016.
  18. ↑ 1 2 En la Federación Rusa, comenzará la producción de un medicamento para el tratamiento de la hepatitis C: el portal de noticias de la ciudad de Yalta yaltas.info . Consultado el 12 de agosto de 2016. Archivado desde el original el 24 de diciembre de 2016.
  19. ↑ El Ministerio de Industria y Comercio presentó nuevos proyectos en el campo de la biotecnología en el extranjero - Rossiyskaya Gazeta . Consultado el 12 de agosto de 2016. Archivado desde el original el 24 de diciembre de 2016.
  20. ↑ Narlaprevir se produce en Rusia | ABC de la salud . Consultado el 12 de agosto de 2016. Archivado desde el original el 3 de septiembre de 2016.

Enlaces

Narlaprevir en el Registro Estatal de Medicamentos de la Federación Rusa