| dolutegravir | |
|---|---|
| Compuesto químico | |
| IUPAC | ( 4R , 12aS ) -N- (2,4-difluorobencil)-7-hidroxi-4-metil-6,8- dioxo - 3,4,6,8,12,12a-hexahidro-2H -pirido [1' ,2':4,5]pirazino[2,1 - b ][1,3]oxazina-9-carboxamida |
| Fórmula bruta | C 20 H 19 F 2 N 3 O 5 |
| Masa molar | 419,38 g/mol |
| CAS | 1051375-16-6 |
| PubChem | 54726191 |
| banco de drogas | 08930 |
| Compuesto | |
| Clasificación | |
| ATX | J05AX12 |
| Farmacocinética | |
| Biodisponible | desconocido |
| Unión a proteínas plasmáticas | alrededor del 99% |
| Metabolismo | UGT1A1 y CYP3A |
| Media vida | ~14 horas |
| Excreción | Heces (53%) y orina (32%) |
| Métodos de administración | |
| oralmente | |
| Archivos multimedia en Wikimedia Commons | |
Dolutegravir ( Dolutegravir , DTG ) es un agente antiviral para el tratamiento del VIH de la clase de inhibidores de la integrasa de segunda generación .
La droga también se conoce como "S/GSK1349572", "GSK1349572", "SV 572", "572". Dolutegravir fue inventado y patentado por ViiV Healthcare ( una empresa conjunta entre GlaxoSmithKline y Pfizer ) , y se comercializa bajo el nombre comercial Tivicay , así como en el fármaco combinado Triumeq .
Dolutegravir fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos en 2013 y por la Agencia Europea de Medicamentos en 2014. En 2015, la OMS recomendó dolutegravir como alternativa de primera línea para adultos, extendiendo la licencia de fabricación de bajo costo a los países pobres [1] .
Dolutegravir fue aprobado en 2013-2014 en muchos países del mundo como uno de los componentes de la terapia antirretroviral altamente activa , como EE. UU., Canadá, México, Brasil, la UE, Rusia, Japón, Australia, Sudáfrica.
El perfil de seguridad de dolutegravir se evaluó analizando los datos de dos ensayos multicéntricos internacionales doble ciego SPRING-2 (ING113086) y SINGLE (ING114467), y los datos del estudio multicéntrico internacional FLAMINGO (ING114915) [2] . Se estudió un análisis del uso de dolutegravir como terapia de segunda línea sobre la base de los datos de los estudios internacionales SAILING y VIKING-3 [3] .
Dolutegravir es comercializado por ViiV Healthcare ( una empresa conjunta entre GlaxoSmithKline y Pfizer ) bajo el nombre comercial Tivicay en forma de tabletas recubiertas de 10, 20 y 50 mg para administración oral, así como en una combinación de medicamentos Triumeq ( inglés Triumeq ) en la forma de comprimidos recubiertos para administración oral que contiene sulfato de abacavir (equivalente a 600 mg de abacavir ), dolutegravir sódico (equivalente a 50 mg de dolutegravir) y 300 mg de lamivudina [4] .
Desde 2018 se incluye en la lista de Medicamentos Vitales y Esenciales.
Tratamiento de la infección por VIH-1 en adultos y niños mayores de 12 años y que pesen más de 40 kg (más de 30 kg [2] ) como parte de TARGA [5] [6] .
El medicamento se recomienda para su uso tanto en pacientes que no han recibido terapia ("naive") como en pacientes con experiencia en HAART. En algunos casos, puede usarse en pacientes con resistencia parcial a los inhibidores de la integrasa [2] .
Reacciones de hipersensibilidad a dolutegravir (y excipientes).
Tomar el fármaco antiarrítmico Dofetilide ( Dofetilide , nombre comercial Tikosyn ) [5] [ 2] [6] .
Edad inferior a 12 años y peso corporal inferior a 40 kg [5] (menos de 30 kg [2] ).
Dolutegravir bloquea la enzima integrasa del VIH -1 al unirse a su sitio activo, lo que hace imposible el paso de transferencia de cadena durante la integración del ARN retroviral en el ADN de la célula, interrumpiendo así todo el ciclo de replicación del VIH [5] [2] [6] .
El efecto sobre los riñones es significativamente menor que el de tenofovir.
La competencia entre dolutegravir y bilirrubina por UDP-HT puede resultar en un aumento clínicamente insignificante de la bilirrubina total [5] .
Las propiedades farmacocinéticas son generalmente similares en personas sanas e infectadas por el VIH [5] [2] [6] .
Dolutegravir se absorbe rápidamente después de la administración oral. El tiempo medio para alcanzar la concentración máxima es de 2-3 horas [5] [2] [6] . Cuando se toma 1 vez al día, el estado estacionario farmacocinético se alcanza aproximadamente 5 días después del inicio de la administración oral [2] .
Los alimentos aumentan la extensión y reducen la tasa de absorción de dolutegravir [5] [2] [6] . Estos cambios no suelen ser clínicamente significativos, por lo que Tivicay se puede tomar con o sin alimentos [5] [2] . Sin embargo, se recomienda a los pacientes infectados por el VIH-1 con cierta resistencia a los inhibidores de la integrasa que tomen Tivicay con alimentos [6] .
No se ha establecido la biodisponibilidad absoluta de dolutegravir [5] [2] [6] .
Dolutegravir se une aproximadamente en un 99 % a las proteínas sanguíneas. Según diversas fuentes, el volumen aparente de distribución (Vd/F) varía de 12,5 a 20 litros. El grado de unión de dolutegravir a las proteínas sanguíneas no depende de su concentración [5] [2] [6] .
Dolutegravir penetra en el líquido cefalorraquídeo , reduciendo la concentración de VIH en él [5] [6] . La importancia clínica de este hecho no ha sido establecida [2] .
Dolutegravir se encuentra en los tejidos del tracto genital y el recto [5] [6] .
Dolutegravir circula sin cambios en el plasma.
Dolutegravir se metaboliza principalmente por UDP-GT 1A1 ( UGT1A1 ), en menor medida por CYP3A , así como por UGT1A3, UGT1A9, Pgp y BCRP [6] .
El 53% de la dosis total ingerida se excreta sin cambios en las heces. Al mismo tiempo, se desconoce la proporción de absorción completa o incompleta en el intestino y excreción del fármaco con bilis. El 32 % de la dosis total se excreta en la orina, con un 18,9 % como éster de glucurónido de dolutegravir, 3,6 % como metabolito N-desalquilado, 3 % como metabolito formado por oxidación del átomo de carbono bencilo, 1 % en forma inalterada .
Dolutegravir tiene una vida media terminal de aproximadamente 14 horas y un aclaramiento claro (CL/F) de 0,56 [5] -1,0 L/h [2] [6] .
Los estudios han demostrado que en niños infectados por el VIH-1 (12 a 18 años) que pesan hasta 40 kg con 50 mg (y de 30 a 40 kg con 35 mg [2] ) una vez al día tienen una farmacocinética similar con un esquema similar en adultos [5] [6] .
Pacientes de edad avanzada.La edad no es relevante para la farmacocinética de dolutegravir. Sin embargo, los datos sobre pacientes mayores de 65 años son limitados [5] [2] [6] .
PabloEl género no es relevante para la farmacocinética de dolutegravir.
CarreraLa raza no es relevante para la farmacocinética de dolutegravir.
Pacientes con insuficiencia renalLa eliminación renal es la segunda vía de eliminación más importante para dolutegravir. En pacientes con insuficiencia renal severa, hay una disminución en la exposición a dolutegravir. El mecanismo para esto no se conoce. Por regla general, la insuficiencia renal es clínicamente insignificante y no requiere ajuste de dosis [5] [6] . Sin embargo, en pacientes con insuficiencia renal grave y presencia de resistencia parcial del VIH-1 a los inhibidores de la integrasa, se debe tener precaución [2] . Dolutegravir no se ha estudiado en pacientes que reciben diálisis .
Pacientes con insuficiencia hepáticaEl metabolismo en el hígado y la excreción en la bilis es la principal vía de eliminación de dolutegravir. En un estudio de pacientes con insuficiencia hepática moderada ( Child-Pugh clase B ), no se encontraron desviaciones significativas en la farmacodinámica. No se requiere ajuste de dosis para insuficiencia hepática de leve a moderada. En pacientes con insuficiencia grave, los efectos no han sido estudiados [5] [6] y no se recomienda el fármaco [2] .
Coinfección con VIH y hepatitis viral B y CLa coinfección por hepatitis C no es relevante para la farmacocinética de dolutegravir. Los datos sobre la coinfección por hepatitis B son limitados [5] [2] [6] .
Polimorfismo de las enzimas metabolizadoras de dolutegravirNo hay evidencia de que los polimorfismos comunes de las enzimas metabolizadoras de dolutegravir tengan importancia clínica [5] [2] [6] .
En casos raros (menos del 1%), se han notificado reacciones de hipersensibilidad, manifestadas por exantema (desde "urticaria" hasta bullosa), lesiones en las mucosas, acompañadas de fiebre, dolor muscular y articular, debilidad y malestar general, angioedema , eosinofilia y otras trastornos hasta la disfunción de órganos, insuficiencia hepática grave. El desarrollo de una reacción de hipersensibilidad requiere la suspensión inmediata del fármaco [5] [2] [6] .
En pacientes con inmunodeficiencia severa, al iniciar TARGA, puede ocurrir un síndrome de reconstitución inmunológica, causado por el desarrollo de una respuesta inflamatoria completa a infecciones oportunistas previamente asintomáticas (debido a la restauración del sistema inmunológico). Esto puede causar un agravamiento de los síntomas e incluso condiciones clínicas graves y complicaciones. Esta manifestación ocurre dentro de las primeras semanas o meses después de iniciar TARGA.
Ejemplos típicos de infecciones: retinitis por citomegalovirus , neumonía por pneumocystis , exacerbación de tuberculosis , hepatitis viral B y C. Las enfermedades autoinmunes (como la enfermedad de Graves , la polimiositis y el síndrome de Guillain-Barré ) también pueden empeorar, sin embargo, estas manifestaciones pueden ocurrir muchos meses después. [5] [2] [6] .
La aparición de lipodistrofia y osteonecrosis asociadas a HAART no se ha estudiado con dolutegravir [2] .
Raros (menos del 1%) pueden ocurrir: pensamientos suicidas , hepatitis . Menos del 2% miositis e insuficiencia renal [2] . Del 1% al 10% se presenta: fatiga, insomnio, mareos, sueños y fantasías inusuales, depresión , vómitos , flatulencia , dolor en la parte superior del abdomen, dolor y malestar en el abdomen, erupción cutánea, picazón, aumento de ALT , AST , CPK , creatinina , bilirrubina total [5] [6] , glucosa, lipasa, disminución de neutrófilos. Más del 10%: dolor de cabeza, náuseas, diarrea [5] [6] .
En vista de posibles mareos, se debe advertir a los pacientes sobre la precaución al conducir un automóvil y usar máquinas [6] .
Hay un aumento en la frecuencia de desviación de AST y ALT en la coinfección con hepatitis viral B y C. Es posible aumentar ALT y AST como parte del desarrollo del síndrome de restauración inmune [6] [5] .
La información sobre la sobredosis de drogas es limitada. Al tomar dosis más altas, ningún efecto secundario difería de los habituales. No existe un tratamiento específico para una sobredosis de la droga, se recomienda la terapia sintomática. Debido a la alta conexión del fármaco con las proteínas sanguíneas, no está indicada la diálisis [5] [2] [6] .
In vitro , dolutegravir inhibe las enzimas renales OCT2 (Transportador renal de cationes orgánicos 2 ), MATE1 ( Transportador 1 de extrusión de múltiples fármacos y toxinas ) , OAT3 ( Transportadores 3 de aniones orgánicos ) . Esto, por ejemplo, se debe a un aumento de los niveles de creatinina en los pacientes . Dolutegravir puede aumentar la concentración plasmática de fármacos cuyo metabolismo está asociado con estas enzimas, como dofetilida , metformina . La dofetilida está contraindicada mientras se toma dolutegravir. La dosis de metformina durante la terapia puede requerir un ajuste [6] .
Dolutegravir se metaboliza principalmente por UDP-GT 1A1 ( UGT1A1 ), en menor medida por CYP3A, así como por UGT1A3, UGT1A9, Pgp y BCRP. Esto significa que la inhibición o activación de estas enzimas por otros fármacos aumentará o disminuirá la concentración plasmática de dolutegravir [6] .
Efavirenz , nevirapina , rifampicina , etravirina , tipranavir + ritonavir reducen significativamente las concentraciones plasmáticas de dolutegravir, lo que requiere un ajuste de dosis a 50 mg dos veces al día. El efecto de etravirina fue atenuado por el uso simultáneo de los inhibidores de CYP3A4 lopinavir + ritonavir , darunavir + ritonavir , atazanavir + ritonavir , en este caso, no se requiere ajuste de dosis. Fosamprenavir + ritonavir clínicamente no reduce significativamente los niveles de dolutegravir. Sin embargo, en todos estos casos, se debe tener precaución en presencia de resistencia parcial a los inhibidores de la integrasa [6] .
Atazanavir aumenta los niveles de dolutegravir, pero no es necesario ajustar la dosis [6] .
La carbamazepina , la fenitoína , el fenobarbital y la hierba de San Juan reducen significativamente la concentración plasmática de dolutegravir, lo que requiere un ajuste de la dosis a 50 mg 2 veces al día. En presencia de resistencia parcial a los inhibidores de la integrasa, estos fármacos deben evitarse [6] .
La rifampicina reduce significativamente las concentraciones plasmáticas de dolutegravir, lo que requiere ajustes de dosis a 50 mg dos veces al día. En presencia de resistencia parcial a los inhibidores de la integrasa, estos fármacos deben evitarse [6] .
Dolutegravir no debe administrarse simultáneamente con antiácidos que contengan cationes polivalentes (que contengan magnesio/aluminio), preparados de calcio y hierro, multivitamínicos. Dolutegravir debe tomarse 2 horas antes o 6 horas después de tomar estos medicamentos [6] .
| Antivirales para uso sistémico - ATC- J05 | ||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Según la clasificación ATC | ||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||
| Otras drogas no clasificadas | ||||||||||||||||||||||||||