Ritonavir

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ritonavir
Compuesto químico
IUPAC 1,3-tiazol-5-ilmetil N -[(2 S ,3 S ,5 S )-3-hidroxi-5-[(2 S )-3-metil-2-{[metilo({[2-( propan-2-il)-1,3-tiazol-4-il]metil})carbamoil]amino}butanamido]-1,6-difenilhexan-2-il]carbamato
Fórmula bruta C 37 H 48 N 6 O 5 S 2
Masa molar 720,946 g/mol
CAS 155213-67-5
PubChem 392622
banco de drogas DB00503
Compuesto
Clasificación
ATX J05AE03
Farmacocinética
Unión a proteínas plasmáticas 98-99%
Metabolismo en el higado
Media vida 3-5 horas
Excreción principalmente en las heces
Métodos de administración
oral
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Ritonavir ( ritonavir , anteriormente conocido como ABT-358) es un medicamento antirretroviral que se usa junto con otros medicamentos para tratar el VIH/SIDA [1] (este tratamiento combinado se conoce como terapia antirretroviral de gran actividad ) y el genotipo del virus de la hepatitis C (VHC). 4 [2] , se vende bajo el nombre comercial de Norvir . Las dosis bajas de ritonavir a menudo se usan con otros inhibidores de la proteasa . Se toma por vía oral [1] .

Los efectos secundarios típicos incluyen náuseas, vómitos, pérdida de apetito, diarrea y entumecimiento en las manos y los pies. Los efectos secundarios graves incluyen problemas hepáticos, pancreatitis , reacciones alérgicas y ritmos cardíacos anormales . Se pueden producir interacciones graves con otros fármacos, como la amiodarona y la simvastatina [1] . En pequeñas dosis, está permitido su uso durante el embarazo [3] . El ritonavir pertenece a la clase de inhibidores de la proteasa [1] y, a menudo, se usa para inhibir una enzima que metaboliza otros inhibidores de la proteasa. Tal inhibición (inhibición) de la enzima conduce a un aumento en la concentración de estos fármacos [4] .

El ritonavir se empezó a utilizar por primera vez en 1996 [5] . Está incluido en la Lista de Medicamentos Esenciales y los Medicamentos Más Importantes Necesarios en un Sistema Básico de Salud de la Organización Mundial de la Salud [6] . Disponible en forma de cápsulas y tabletas. El precio mayorista fluctúa entre 0,07 y 2,20 USD por día. [7] En los Estados Unidos, el ritonavir cuesta entre $9,20 y $55 por día, según la dosis. [1] . En Rusia, desde 2018, se incluye en la lista de Medicamentos Vitales y Esenciales .

Historia

Ritonavir es fabricado bajo la marca Norvir por AbbVie, Inc. La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) aprobó el ritonavir el 1 de marzo de 1996 [8] , convirtiéndolo en el séptimo fármaco antirretroviral aprobado y el segundo inhibidor de la proteasa aprobado en los Estados Unidos [9] . Dos años después de la aprobación de ritonavir (y saquinavir unos meses antes), las muertes asociadas con el VIH en los EE. UU. descendieron de más de 50 000 a unas 18 000 [10] .

En 2003, Abbott (ahora AbbVie, Inc.) elevó el precio de Norvir de $1,71/día a $8,57/día [11] , lo que provocó reclamos de sobreprecio por parte de asociaciones de pacientes y algunos miembros del Congreso. Un grupo de consumidores se acercó a los Institutos Nacionales de Salud (NIH) de EE. UU. para redefinir la patente de Norvir, pero el 4 de agosto de 2004, los funcionarios de la institución respondieron que no tenían el derecho legal para autorizar la producción de Norvir genérico [12] .

En 2014, la FDA aprobó el fármaco combinado Viekira Pak, uno de cuyos componentes es ritonavir, para el tratamiento del genotipo 4 de la hepatitis viral C (VHC) [2] .

Uso médico

Ritonavir se usa junto con otros medicamentos para tratar el VIH/SIDA [1] y el genotipo 4 de la hepatitis C [2] .

Efectos secundarios

Actualmente (2015), el fármaco se usa mucho más en dosis más bajas como inhibidor farmacocinético. Los efectos adversos a dosis relativamente bajas de ritonavir no se han descrito en detalle [13] . Cuando se administra en dosis efectivas para la terapia anti-VIH, los efectos secundarios de ritonavir se enumeran a continuación:

Uno de los efectos secundarios del ritonavir es la hiperglucemia . Ritonavir parece inhibir la proteína transportadora de glucosa dependiente de insulina GLUT4 . Esto puede provocar resistencia a la insulina y causar problemas a las personas con diabetes tipo 2 .

Interacciones medicamentosas

La terapia combinada con ritonavir y varios medicamentos puede tener consecuencias graves, incluso fatales [14] .

La lista de interacciones de ritonavir clínicamente significativas incluye, entre otros, los siguientes medicamentos:

Mecanismo de acción

Ritonavir se desarrolló originalmente como un inhibidor de la proteasa del VIH. Es uno de los inhibidores más difíciles. En la actualidad, la actividad antiviral propia del ritonavir rara vez se usa, pero todavía se usa ampliamente como refuerzo (amplificador) para otros inhibidores de la proteasa. En pocas palabras, el ritonavir se usa para inhibir la enzima hepática citocromo P450-3A4 (CYP3A4), que normalmente metaboliza y desintoxica los inhibidores de la proteasa [17] . El fármaco inhibe este citocromo a nivel molecular, por lo que se pueden utilizar dosis bajas para potenciar la acción de otros inhibidores de la proteasa. Este descubrimiento redujo drásticamente los efectos adversos y mejoró la eficacia de los inhibidores de la proteasa y HAART, descrito por primera vez en un artículo publicado en la revista AIDS (ISSN 0269-9370) en 1997 por investigadores de la Universidad de Liverpool [18] .

Polimorfismo y retiro temporal del mercado

Inicialmente, el fármaco se trataba como una cápsula normal que no requería refrigeración [19] , sin embargo, como muchos otros fármacos, el ritonavir presentaba polimorfismo , es decir, sus moléculas eran capaces de formar más de un tipo de cristal. Diferentes cristales, o polimorfos, se forman a partir de las mismas moléculas, pero en posiciones mutuas diferentes. Se encontró que la solubilidad y, por lo tanto , la biodisponibilidad eran muy diferentes según el tipo de cristalización [20] .

Durante el desarrollo (el fármaco se introdujo en 1996), solo se estudió la forma que ahora se llama forma polimórfica I, pero en 1998 se descubrió una forma II más estable. Esta forma cristalina más estable (y por lo tanto menos soluble) cambió la biodisponibilidad del fármaco. Esto ha llevado a la eliminación de las cápsulas orales del mercado [20] .

Incluso pequeñas cantidades de la Forma II pueden catalizar la conversión de la Forma I más biodisponible a la Forma II. Por lo tanto, la Forma II amenazó las existencias existentes de ritonavir [19] .

Luego de este descubrimiento a fines de la década de 1990, Abbott (ahora AbbVie) retiró las cápsulas originales del mercado y recomendó que los pacientes cambiaran a la suspensión de Norvir mientras los investigadores trabajaban para solucionar el problema. Las cápsulas ordinarias se reemplazaron con cápsulas de gelatina, con la condición de almacenamiento en el refrigerador, para resolver el problema de la cristalización de la sustancia de partida.

En 2000, Abbott (AbbVie), una corporación químico-farmacéutica estadounidense , recibió la aprobación de la FDA para Kaletra (llamado Lopinavir/Ritonavir ), una formulación de tableta que contiene ritonavir [21] que no requiere refrigeración [22] .

Investigación

En 2020, se descubrió que la combinación de dosis fija de lopinavir/ritonavir no funcionaba para la COVID-19 grave . El ensayo del fármaco se inició unos trece días después de la aparición de los síntomas [23] .

Notas

  1. ↑ 1 2 3 4 5 6 Ritonavir . Sociedad Americana de Farmacéuticos del Sistema de Salud. Consultado el 23 de octubre de 2015. Archivado desde el original el 17 de octubre de 2015.
  2. ↑ 1 2 3 La FDA aprueba Viekira Pak para tratar la hepatitis C. Administración de Alimentos y Medicamentos (19 de diciembre de 2014). Consultado el 1 de marzo de 2016. Archivado desde el original el 31 de octubre de 2015.
  3. ↑ Advertencias sobre el embarazo y la lactancia con ritonavir . drogas.com . Fecha de acceso: 23 de octubre de 2015. Archivado desde el original el 7 de septiembre de 2015.
  4. ↑ Formulario Nacional Británico  69 . - 69. - Pr Farmacéutica, 2015. - Pág  . 426 . — ISBN 9780857111562 .
  5. ↑ Hacker, Miles. Principios y práctica  de la farmacología (neopr.) . - Amsterdam: Academic Press / Elsevier, 2009. - P. 550. - ISBN 9780080919225 .
  6. ↑ Lista modelo de medicamentos esenciales de la OMS . Organización Mundial de la Salud (octubre de 2013). Consultado el 22 de abril de 2014. Archivado desde el original el 11 de abril de 2016.
  7. ↑ Ritonavir (enlace inaccesible) . Guía internacional de indicadores de precios de medicamentos. Consultado el 23 de octubre de 2015. Archivado desde el original el 10 de mayo de 2017. 
  8. ↑ " FDA aprueba medicamento contra el SIDA en tiempo récord Archivado el 31 de enero de 2021 en Wayback Machine ", 1 de marzo de 1996. CNN International.
  9. ↑ Calle Vassil. Georgiev. Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas, NIH . Volumen 2: Impacto en la Salud Global. (2009), pág. 449.
  10. ↑ Vigilancia del VIH --- Estados Unidos, 1981--2008 . Consultado el 8 de noviembre de 2013. Archivado desde el original el 9 de noviembre de 2013.
  11. ↑ Bridges, The Trade Round That Refuses to Die Archivado el 31 de enero de 2021 en Wayback Machine . Año 12 No.4 Agosto 2008. ICTSD .
  12. ↑ Ceci Connolly. Los NIH se niegan a participar en la batalla por el precio de los medicamentos contra el SIDA . Washington Post (5 de agosto de 2004). Fecha de acceso: 16 de enero de 2006. Archivado desde el original el 20 de agosto de 2008.
  13. ↑ Norvir Archivado desde el original el 27 de junio de 2007. , rxlist.com
  14. ↑ Ritonavir Archivado el 30 de abril de 2008 en Wayback Machine , Merck Manual
  15. ↑ Enrique, JA; Hill, IR (1998).
  16. ↑ Papaseit, E.; Vázquez, A.; Pérez-Mañá, C.; Pujadas, M.; De La Torre, R.; Farré, M.; Nolla, J. (2012).
  17. ↑ Zeldin RK , Petruschke RA Propiedades farmacológicas y terapéuticas de la terapia con inhibidores de la proteasa potenciada con ritonavir en pacientes infectados por el VIH.  (Inglés)  // El Diario de la quimioterapia antimicrobiana. - 2004. - vol. 53, núm. 1 . - Pág. 4-9. -doi : 10.1093 / jac/dkh029 . — PMID 14657084 .
  18. ↑ Merry C. , Barry MG , Mulcahy F. , Ryan M. , Heavey J. , Tjia JF , Gibbons SE , Breckenridge AM , Back DJ Farmacocinética de saquinavir solo y en combinación con ritonavir en pacientes infectados por el VIH.  (inglés)  // AIDS (Londres, Inglaterra). - 1997. - vol. 11, núm. 4 . - Pág. 29-33. -doi : 10.1097/ 00002030-199704000-00001 . —PMID 9084785 .
  19. ↑ 1 2 Bauer J. , Spanton S. , Henry R. , Quick J. , Dziki W. , Porter W. , Morris J. Ritonavir: un ejemplo extraordinario de polimorfismo conformacional.  (Inglés)  // Investigación farmacéutica. - 2001. - vol. 18, núm. 6 _ - Pág. 859-866. -doi : 10.1023/A : 1011052932607 . — PMID 11474792 .
  20. ↑ 1 2 Morissette SL , Soukasene S. , Levinson D. , Cima MJ , Almarsson O. Elucidation of crystal form diversity of the HIV protease inhibitor ritonavir by high-throughput cristalization.  (inglés)  // Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. - 2003. - vol. 100, núm. 5 . - Pág. 2180-2184. -doi : 10.1073/ pnas.0437744100 . —PMID 12604798 .
  21. ↑ Ashish Chandwani, Jonathan Shuter. " Lopinavir/ritonavir en el tratamiento de la infección por VIH-1: una revisión Archivado el 10 de noviembre de 2021 en Wayback Machine ", Ther Clin Risk Manag. 2008 octubre; 4(5): 1023–1033. Publicado en línea en octubre de 2008. doi : 10.2147/tcrm.s3285 Archivado el 31 de enero de 2021 en Wayback Machine , PMCID: PMC2621403, PMID : 19209283 Archivado el 29 de enero de 2021 en Wayback Machine .
  22. ↑ Preguntas frecuentes sobre KALETRA . Información del producto Kaletra de AbbVie . Abb Vie (2011). Fecha de acceso: 5 de julio de 2014. Archivado desde el original el 7 de julio de 2014.
  23. ↑ Cao, Bin; Wang, Yeming; Wen, Danning; Liu, Wen; Wang, Jingli; Ventilador, Guohui; et al. (18 de marzo de 2020). " Un ensayo de lopinavir-ritonavir en adultos hospitalizados con covid-19 grave Archivado el 11 de junio de 2020 en Wayback Machine ". Revista de Medicina de Nueva Inglaterra . 382(19): 1787–1799. doi : 10.1056/NEJMoa2001282 Archivado el 13 de junio de 2020 en Wayback Machine . PMC 7121492 Archivado el 11 de junio de 2020 en Wayback Machine . PMID 32187464 Archivado el 22 de enero de 2021 en Wayback Machine .

Enlaces

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