Búsqueda de asociación del genoma completo

Los estudios de asociación de todo el genoma [2] ( eng.  estudios de asociación de todo el genoma , estudio GWA, GWAS ) son una dirección de investigación biológica (generalmente biomédica ) relacionada con el estudio de asociaciones entre variantes genómicas y rasgos fenotípicos . A menudo, una búsqueda de asociación en todo el genoma significa solo la búsqueda de vínculos entre polimorfismos de un solo nucleótido ( polimorfismo de un solo nucleótido, SNP ) y enfermedades humanas, pero el término también se usa para otros organismos .  El objetivo principal de la búsqueda de asociación de todo el genoma es identificar los factores de riesgo genéticos para dar un pronóstico informado de predisposición a la enfermedad, así como identificar la base biológica de la susceptibilidad a la enfermedad para desarrollar una nueva prevención y tratamiento. estrategias [3] .

En estudios de este tipo, los genomas de un grupo de personas enfermas con diferentes fenotipos se suelen comparar con los genomas de un grupo de control, que incluye personas sanas similares en edad, sexo y otras características. Usando GWAS, es posible comparar no solo los genomas de los pacientes, sino también de personas sanas con diferentes manifestaciones del mismo rasgo fenotípico. El material para el estudio son las muestras de ADN genómico de cada participante del estudio, en las que se buscan SNPs mediante microarrays . Si es posible identificar variantes de genomas (más precisamente, un conjunto de alelos ) que son significativamente más comunes en personas con una enfermedad determinada, entonces dicen que tal variante está asociada (o asociada) con la enfermedad. A diferencia de los métodos que analizan una o más regiones específicas del genoma, las búsquedas de asociación del genoma completo utilizan la secuencia de ADN completa. Cabe señalar que este enfoque de investigación no revela las mutaciones que causaron la enfermedad, sino solo una correlación más o menos significativa con la enfermedad u otro rasgo [4] [5] [6] . Por ejemplo, GWAS ha identificado un SNP ( sustitución de G por A ) en la región 5' no traducida del gen FOXE1 que está asociado con un mayor riesgo de cáncer de tiroides [7] .

La segunda área de aplicación más importante del análisis de asociación del genoma completo es la farmacogenética , es decir, la búsqueda de alelos asociados con el metabolismo de los fármacos y sus efectos secundarios [3] .

Historia

Los resultados de la primera búsqueda exitosa de asociación del genoma completo se publicaron en 2002; los investigadores han estado buscando variantes genómicas asociadas con la susceptibilidad al infarto de miocardio [8] . En 2005 se aplicó la metodología GWAS a un grupo de pacientes con degeneración macular . Como resultado del estudio, se encontraron dos polimorfismos de un solo nucleótido autosómico asociados con la degeneración macular [9] . A partir de 2017, miles de personas han participado en estudios GWAS. Se han estudiado más de 1800 enfermedades y rasgos fenotípicos en más de 3000 proyectos GWAS, y como resultado de la investigación se han identificado más de mil SNP asociados a enfermedades [10] .

Antecedentes

Los genomas de dos personas cualesquiera tienen un gran número de diferencias. Estos pueden ser polimorfismos de un solo nucleótido y cambios más grandes: deleciones , inserciones y cambios en el número de copias del gen . Cualquiera de estas diferencias puede ser responsable de las características individuales del individuo (p. ej., color de ojos, color de cabello) [11] o causar enfermedades [12] . Hasta el advenimiento de los métodos para los estudios de asociación del genoma completo, los estudios se basaban en el análisis de la herencia ligada en las familias. Este enfoque ha demostrado ser muy efectivo para identificar los genes responsables de enfermedades con herencia mendeliana simple , como la fibrosis quística . Sin embargo, tales estudios genéticos han demostrado ser ineficaces para identificar las causas de enfermedades más complejas [13] . Se han propuesto búsquedas de asociación de todo el genoma como una alternativa a este método. Este tipo de investigación se basa en el análisis de la frecuencia alélica de varios genes entre individuos. Si, en comparación, ciertos alelos de genes se encuentran en personas con el fenotipo estudiado (por ejemplo, en portadores de la enfermedad) significativamente más a menudo que en otros, entonces hay razones para suponer que estos alelos son responsables de la manifestación de este fenotipo. Las lecturas de potencia de las pruebas estadísticas utilizadas para las búsquedas de asociación de todo el genoma mostraron que este método es mejor que otros, como los estudios de ligamiento , para detectar efectos genéticos débiles [14] .

Algunos factores adicionales también han influido en el desarrollo de estudios de asociación del genoma completo. Uno de ellos fue el surgimiento de los biobancos , que son repositorios de material genético humano , lo que facilitó la recolección de muestras biológicas para la investigación [15] . Otro factor de este tipo fue el proyecto internacional HapMap , que es un catálogo de polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) [16] . El desarrollo de la genotipificación de todos los SNP utilizando matrices de SNP [17] fue de gran importancia .

Métodos

La búsqueda de asociaciones de todo el genoma, por regla general, se basa en una comparación de los genomas de dos grupos de personas: los portadores del fenotipo estudiado (enfermedad) y el grupo de control. Todos los individuos son genotipados para la mayoría de los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) conocidos utilizando micromatrices de ADN. El número de SNP incluidos en el análisis depende del método de genotipado, pero, por regla general, no es inferior a un millón [3] . No se utiliza la secuenciación en GWAS. A continuación, para cada SNP, se comprueba cuán significativas son las diferencias en la distribución de frecuencias alélicas entre los grupos de estudio y control [18] . En estos estudios, el parámetro clave que caracteriza la gravedad de las diferencias es la razón de probabilidad . La razón de posibilidades es la razón entre la probabilidad de que un individuo con un determinado alelo padezca la enfermedad en estudio y la razón entre la probabilidad de tener la enfermedad para un individuo que no tiene ese alelo. Si la frecuencia de algún alelo es mucho mayor en la muestra de estudio que en el grupo de control, la razón de probabilidad es mayor a 1 y menor a 1 si algún alelo es más raro en la muestra de estudio que en el grupo de control. Además, utilizando el criterio de χ² , se calcula un valor P que caracteriza la significación de la razón de probabilidades. El objetivo de GWAS es identificar razones de probabilidad superiores a 1, ya que indican SNP asociados con la enfermedad [18] .

Una alternativa al biagrupamiento en estudios de todo el genoma es el análisis cuantitativo del fenotipo, como la altura, la concentración de biomarcadores o la expresión génica . Además, se pueden utilizar datos sobre la penetrancia de los alelos estudiados [18] . Los cálculos generalmente se realizan utilizando programas de bioinformática como SNPTEST y PLINK, que tienen en cuenta una variedad de estadísticas alternativas [19] [20] . Inicialmente, GWAS se centró en los efectos de los SNP individuales. Sin embargo, los estudios han demostrado que el desarrollo de enfermedades complejas puede verse influenciado por la interacción de varios SNP: epistasis . Además, los investigadores actualmente están tratando de vincular los datos de GWAS con otros datos biológicos, como la red de interacciones proteína-proteína , para obtener los resultados más informativos [21] [22] .

La etapa clave de GWAS es la imputación genotipos en un microarreglo de SNP que contiene una gran cantidad de variantes de diferentes SNP [23] . A través de este paso, es posible aumentar la cantidad de SNP que se deben probar para asociarlos con el fenotipo de interés, aumentar el alcance del estudio y facilitar un mayor metanálisis de los resultados de GWAS en diferentes cohortes. La imputación de genotipos se realiza utilizando métodos estadísticos especiales que "superponen" los datos de GWAS en un panel de referencia con haplotipos de control . La imputación de alelos se ve muy favorecida por la presencia de secuencias idénticas en haplotipos obtenidos de diferentes individuos. La imputación del genotipo se puede realizar utilizando los programas IMPUTE2 [24] y MaCH [25] .

GWAS también tiene en cuenta las variables que pueden afectar tanto a las variables dependientes como a las independientes en el análisis. Tales variables pueden ser, por ejemplo, la edad y el sexo. Además, se sabe que muchas variaciones genéticas están asociadas con las poblaciones geográficas e históricas en las que aparecieron [26] . En este sentido, el análisis debe tener en cuenta el origen étnico y geográfico del participante del estudio, controlando la estratificación de las poblaciones . Si no se tienen en cuenta estos parámetros, el análisis puede dar resultados falsos positivos [27] .

Una vez que se han calculado las razones de probabilidad y los valores P para todos los SNP, se crea un diagrama de Manhattan . En esta gráfica, el logaritmo negativo del valor P se considera como una función de la coordenada en el genoma. Por lo tanto, los SNP con mayor influencia no se incluirán en el gráfico. Además, el valor de corte P indicativo de significancia se corrige para pruebas múltiples . El valor de corte varía de un estudio a otro [28], pero se establece más comúnmente en 5 × 10 −8 para los análisis que han analizado cientos de miles y millones de SNP [3] [18] [29] .

Resultados

Se están realizando intentos para crear catálogos completos de polimorfismos de un solo nucleótido asociados con varios rasgos [30] . El número de loci encontrados varía mucho según la enfermedad: desde unos pocos en el caso de enfermedades mentales hasta cien o más en el caso de enfermedades inflamatorias intestinales , como la enfermedad de Crohn o la colitis ulcerosa [31] .

El primer estudio de asociación del genoma completo realizado en 2005 examinó la degeneración macular relacionada con la edad. En el estudio participaron 96 pacientes y 50 personas sanas [32] . Se encontraron dos polimorfismos de un solo nucleótido con diferencias de frecuencia significativas entre los dos grupos. Estos polimorfismos se localizaron en el gen del factor H del sistema del complemento . Este estudio estimuló más investigaciones sobre esta proteína [3] [33] .

Otro hito importante en la historia de los estudios de asociación del genoma completo son los estudios de casos y controles realizados por un consorcio propiedad de Wellcome Trust . En el momento de la publicación (2007), este era el estudio más grande de su tipo. La muestra estuvo constituida por 14.000 casos de enfermedades generales comunes, 2.000 casos cada uno. Las enfermedades consideradas incluyen insuficiencia coronaria , diabetes mellitus tipo 1 , diabetes mellitus tipo 2 , artritis reumatoide , enfermedad de Crohn, trastorno bipolar e hipertensión . El tamaño del grupo de control fue de 3000 personas [19] . Se han identificado 500.000 variaciones genéticas y 10 genes que predisponen a estas enfermedades [19] [34] .

Después de los primeros estudios exitosos, se delinearon dos direcciones para un mayor desarrollo de GWAS [35] . Uno de ellos fue aumentar la muestra de estudio. Para 2018, se habían realizado varios GWAS con más de un millón de personas en el grupo de estudio. Por ejemplo, 1,1 millones de personas participaron en la búsqueda de la base genética del nivel educativo [36] y 1,3 millones de personas participaron en el estudio del insomnio [37] . Un aumento en la muestra del estudio permite identificar SNP asociados a la enfermedad que tienen una razón de probabilidad más baja y una frecuencia más baja de alelos potencialmente dañinos. La segunda dirección es utilizar los rasgos fenotípicos más estrechos posibles, como la concentración de lípidos en la sangre , proinsulina y otros biomarcadores [38] [39] . Estos se denominan fenotipos intermedios y su análisis es muy importante para los estudios de biomarcadores funcionales [40] . En algunas variantes de GWAS, se examinan los parientes consanguíneos más cercanos de los pacientes. Recibieron el nombre GWAX del inglés.  estudio de asociación de todo el genoma por poder [41] .

La principal controversia con respecto a GWAS es que la mayoría de los SNP identificados por GWAS aumentan el riesgo de enfermedad solo ligeramente y tienen poco poder predictivo. La mediana de la razón de probabilidades es de 1,33 por SNP asociado a la enfermedad, y solo unos pocos tienen una razón de probabilidades superior a 3 [4] [42] . Los valores de este orden se consideran pequeños porque no explican mucho de la variación heredada. La variación heredada suele estudiarse en gemelos idénticos [43] . Por ejemplo, se encontró que el 80-90% de las variaciones de crecimiento son hereditarias, pero GWAS subestimó significativamente esta cifra [43] .

Aplicaciones médicas

Uno de los retos para el futuro es la aplicación de la búsqueda de asociación de todo el genoma en el desarrollo de fármacos y el desarrollo de diagnósticos [44] . Se han realizado algunos estudios sobre el uso de polimorfismos de un solo nucleótido marcador para mejorar la precisión del pronóstico de la enfermedad, pero la importancia de esta aplicación sigue siendo motivo de controversia [45] [46] . En general, el problema de este enfoque es el débil efecto observado, que prácticamente no contribuye a mejorar la precisión del pronóstico. Sin embargo, este enfoque se ha aplicado con éxito en fisiopatología [47] . Un ejemplo de esto es la identificación de una variante genética asociada con la respuesta al tratamiento de la hepatitis C. Se ha demostrado que el tratamiento del genotipo 1 de la hepatitis C con interferón alfa-2a pegilado o interferón alfa-2b pegilado combinado con ribavirina induce diferentes respuestas asociadas con polimorfismos de un solo nucleótido cerca del gen humano que codifica la interleucina 28B [48] . También se ha demostrado que las mismas variantes genéticas son responsables de la autocuración espontánea del virus de la hepatitis C de genotipo 1 [49] .

La introducción de GWAS en la fisiopatología ha alimentado el interés por encontrar vínculos entre los SNP asociados al riesgo y la expresión de genes vecinos conocidos como loci de rasgos cuantitativos de expresión (eQTL ) [ 50 .  El hecho es que GWAS identifica los SNP asociados con el riesgo, no los genes, pero son los genes afectados los que son importantes para el desarrollo de fármacos. Por lo tanto, desde 2011, los GWAS grandes incluyen análisis eQTL [51] [52] [53] . Uno de los eQTL más prominentes asociados con el GWAS SNP identificado es el locus SORT1 . El estudio de este locus utilizando pequeños ARN de interferencia y ratones knockout ha aclarado muchos aspectos del metabolismo de las lipoproteínas de baja densidad , que son importantes para el desarrollo de enfermedades cardiovasculares [38] [54] [55] .

Restricciones

Existen algunos problemas y limitaciones asociados con los estudios de asociación del genoma completo y los métodos de diseño de estudio y control de calidad utilizados en este sentido. La falta de muestras de prueba y de control claramente definidas, el tamaño insuficiente de la muestra, la necesidad de corregir múltiples pruebas y la estratificación de la población de control son las principales dificultades [5] . En este sentido, se ha señalado que "el enfoque de asociación del genoma completo puede ser problemático porque la gran cantidad de pruebas estadísticas presenta una posibilidad sin precedentes de falsos positivos" [5] . Sin embargo, además de estas complejidades fácilmente eliminables, existen muchos problemas no triviales asociados con GWAS. Por ejemplo, surgieron en un GWAS de alto perfil destinado a encontrar SNP relacionados con la longevidad en una muestra de individuos con una esperanza de vida muy larga [56] . La publicación fue severamente criticada debido a la inconsistencia de los chips de genotipado para los grupos de estudio y de control, por lo que muchos SNP se asociaron erróneamente con la longevidad [57] . El artículo fue retractado [58] , pero después de la revisión fue publicado [59] .

GWAS también ha sido criticado de manera más global, principalmente debido a la suposición de que las variaciones genéticas comunes juegan un papel importante en la naturaleza hereditaria de las enfermedades comunes [31] . Además, la fuerte caída en el precio de la secuenciación del genoma completo mostró la posibilidad de una alternativa a GWAS basada en micromatrices de genotipado [60] .

Notas

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