Proteínas del grupo polycomb

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Las proteínas del grupo Polycomb ( PcG ) son una familia de proteínas capaces  de remodelar la cromatina [1] . Estas proteínas reguladoras se describieron por primera vez en Drosophila [1] , donde reprimen genes homeóticos que controlan las diferencias de segmentos individuales en el embrión en desarrollo [2] [3] [4] .

Las proteínas del grupo Polycomb (PcG) son una familia de reguladores epigenéticos que, al modificar las histonas , suprimen la actividad de múltiples genes responsables de la diferenciación celular [5] [6] [7] . Al sentarse en la cromatina para causar cambios locales y globales en la conformación cromosómica, las proteínas polycomb regulan la organización de sus genes diana en el espacio nuclear tridimensional. Al influir en la arquitectura 3D del genoma, participan en la regulación de la diferenciación celular y el mantenimiento de la memoria celular [8] . Alteran la estructura de la cromatina de tal manera que los factores de transcripción no pueden unirse a las secuencias de ADN del promotor [9] [10] .

Clasificación

En organismos de animales (drosophila, mamíferos) y plantas, se han identificado al menos cinco tipos de complejos que contienen proteínas polycomb:

• complejo inhibidor 1 (complejo represivo polycomb 1, PRC1 ) [11] ;
• complejo inhibidor 2 ( PRC2 ) [12] ;
• Complejo inhibidor de Pho (PhoRC) que contiene proteínas de unión al ADN Pho (pleiohomeótica) y dSfmbt (similar a Scm con cuatro dominios mbt), así como, según algunos informes, histona desacetilasa Rpd3, histona chaperona NAP1, proteína no histona HP1b, proteína de unión a cromatina y no caracterizada CG3363 [13] ;
• dRing (anillo de Drosophila) complejo de factores relacionados (dRAF), que consta de las proteínas dRing/Sce (peines sexuales extra), Psc (peines sexuales posteriores) y dKdm2 (histona lisina desmetilasa de Drosophila) [14] [15]
• complejo represor de ubiquitinasa ( PR-DUB ) [16] .

PcG de mamíferos

En los mamíferos, se encontraron dos grupos principales que contienen complejos de proteínas del grupo polycomb: estos son los complejos inhibidores 1 y 2 (PRC1 y PRC2), los genes PRC1 de los mamíferos son significativamente similares a los genes correspondientes de Drosophila. Se ha demostrado que la expresión de genes del grupo polycomb es de gran importancia en el desarrollo del embrión; los ratones knockout para ambas copias de los genes PRC2 mueren en la etapa embrionaria, mientras que los ratones knockout para los genes PRC1 son mutantes homeóticos y mueren después del nacimiento [12] . Un aumento en el nivel de expresión de las proteínas del grupo Polycomb aumenta la invasividad y se correlaciona con un desarrollo más grave de tumores cancerosos. [17]

Complejo PRC1

El complejo PRC1 consta de varias subunidades [18] [19] [20] :

• PHC1 y PHC2 (polihomeótico): la función exacta aún no está clara.

• La familia de subunidades CBX que intervienen en los mecanismos de mantenimiento del equilibrio entre la autorrenovación y la diferenciación de las células madre: [21] (las subunidades CBX2, CBX4 y CBX8 se unen a la histona H3 K27me3, inhiben la expresión del gen CBX7 [ 19] , que es necesario para mantener el estado pluripotente de la célula y así promover la diferenciación celular [22] [23] , a su vez, CBX7 inhibe la síntesis de las subunidades CBX2, CBX4 y CBX8 requeridas para la diferenciación, y así mantiene el pluripotente estado de la célula). La proteína CBX7 (ya través de ella todo el complejo PRC1) se une a la histona H3K27me3 del nucleosoma utilizando su cromodominio. Se han desarrollado pequeñas moléculas que contienen trimetillisina capaces de prevenir la formación del complejo CBX7-H3K27me3. [24] Se ha encontrado que la subunidad CBX7 es esencial para mantener los músculos y la vida en el cuerpo durante la diapausa [25] .
• Bmi1 (homólogo de la región de inserción 1 de Mo-MLV del linfoma B): esencial para la proliferación de células madre . [26] [27] Esto se debe al hecho de que suprime la expresión de las proteínas p16Ink4a [28] y p19Arf (ambas proteínas están codificadas por marcos de lectura alternativos del locus Ink4a/Arf, también conocido como Cdkn2a), que prevenir la reprogramación en células madre pluripotentes inducidas ( iPSC ) . Además, Bmi1 puede reemplazar los factores de transcripción Sox2, Klf4 y c-Myc al reprogramar fibroblastos en iPSC. [29] Se supone que Bmi1 controla el funcionamiento de las mitocondrias y la formación de especies reactivas de oxígeno en ellas, lo que puede causar daños en el ADN. [30] La cantidad de Bmi1 en la célula está regulada por el microARN-141, que suprime su síntesis al unirse a su ARNm en la región 3' no traducida. [31] Los factores de transcripción de las familias Myc , Myb , Twist1 , SALL4 , E2F1 y GLI1 están involucrados en la regulación del nivel de Bmi1 en la célula. [32] Debido a que Bmi1 es un objetivo terapéutico atractivo para el tratamiento de varios cánceres humanos y la reprogramación de las células del músculo cardíaco , se descubrió que la molécula pequeña PTC-209 inhibía específicamente a Bmi1. [32] [33] [34]
• PCGF1 (proteína 1 del dedo ANILLO del grupo Polycomb). En el complejo PCGF1-PRC1 similar a PRC1, la subunidad PCGF1 es necesaria para iniciar la represión génica mediada por el grupo Polycomb durante la diferenciación porque regula la actividad de la ubiquitina ligasa RING1B, que cataliza la ubiquitinación de Lys119 en la histona H2A, que es necesaria para reclutar PRC2 a las islas CpG . [35] La ausencia de PCGF1-PRC1 conduce a una expresión anómala de los genes diana. [36]
• PCGF2 (Polycomb group RING finger protein 2) ortólogo de Bmi1. Funcionalmente no difiere de Bmi1. [37]
• PCGF6 se ha encontrado en complejos PRC1 que tienen metiltransferasa H3K9 y aquellos que tienen actividad desmetilasa H3K4 [38] . Se requiere Pcgf6 para mantener la identidad de las células madre embrionarias (ESC). A diferencia del PRC1 canónico, los complejos con Pcgf6 actúan como un regulador positivo de la transcripción y se unen preferentemente a los promotores que llevan marcas de cromatina activa. El nivel de síntesis de Pcgf6 en ESC suele ser alto y se requiere para evitar la diferenciación, ya que se requiere Pcgf6 para mantener la síntesis de los factores de transcripción Oct-4 , Sox2 y Nanog [39] .
• RYBP o su subunidad homóloga YAF2 del complejo alternativo RYBP-PRC1 [19] que contiene RYBP, RING1B y PCGF2/Bmi1 y no contiene subunidades CBX, PHC, SCM. [40] La activación de RYBP requiere la supresión de la "maduración" de miRNA -125b, que inhibe RYBP. La activación de RYBP conduce a la ubiquitinación de H2AK119 dependiente de RYBP y la regulación a la baja de los genes necesarios para la diferenciación. Además, se requiere RYBP para que OCT4 aterrice en el promotor Kdm2b (gen de histona desmetilasa), que es necesario para la activación exitosa de genes de pluripotencia endógena durante la reprogramación celular en iPSC . [41]
• RING1  es una subunidad del complejo PRC1 que monoubiquitina la histona H2A para formar H2A K119ub. La eliminación del gen Ring1B conduce a la pérdida de varias proteínas PRC1, incluidas RYBP, Cbx4, PCGF2 y Bmi1 [42] .
• SUV39H1 ( histona-lisina N-metiltransferasa ): esta proteína nuclear se mueve hacia los centrómeros durante la mitosis. Desempeña un papel importante en la organización de la cromatina, la separación cromosómica y en los mecanismos de la mitosis, funcionando como una metiltransferasa que metila la histona lisina-9 H3 para formar H3K9me3, una marca de represión [43] .
• L3mbtl2  es un miembro del complejo PRC1 atípico. Es esencial para el desarrollo embrionario temprano. Promueve la proliferación celular e inhibe la diferenciación. Interactúa con factores de pluripotencialidad y análogos de PRC1 que contienen G9A, Hdac1 y Ring1b. [44]

El complejo PRC1 inhibe la expresión génica y convierte la cromatina en una forma compacta [19] [45]  — heterocromatina . Con la ayuda de la subunidad CBX, se une a la "marca de represión", la histona H3K27me3 como parte del nucleosoma. Además, utilizando la subunidad Bmi1, el complejo se une a los nucleosomas a través del complejo del factor de transcripción Runx1/CBFβ, independientemente de la etiqueta H3K27me3. Con la ayuda de la subunidad RING1, estimulada por la subunidad Bmi1 o RYBP, PRC1 monoubiquitina la histona H2A para formar H2A K119ub, lo que resulta en la compactación de la cromatina. Además, con la ayuda de la subunidad CBX7, promueve la unión de ARN no codificante largo (lncRNA) a las regiones promotoras, lo que conduce a la inhibición de los genes correspondientes. [46] [47] En este caso, CBX7 desempeña el papel de una tapa de "tapa" que evita la degradación de lncRNA con la subsiguiente activación génica "no programada".

Complejo PRC2

El complejo PRC2 induce la represión transcripcional por metilación de histonas y proteínas no histonas. Para su aterrizaje en el gen objetivo, se requiere la marca de cromatina activa H3K4me3 (en cuya formación las proteínas del grupo Trithorax juegan un papel importante ) y un ARN no codificante especial que se une a la subunidad SUZ12. [12] Hay dos formas diferentes de PRC2 que, además del núcleo que consta de EZH1/2, SUZ12, EED, así como ( RBBP4 /7) [48] , contienen cofactores [49] , estos son: PRC2. 1 (que contiene una de las proteínas similares a polycom PALI1/2) y PRC2.2 (que contiene AEBP2 y JARID2). El complejo PRC2 tiene una arquitectura molecular compleja [50] y consta de varias subunidades:

• Ezh1 ayuda a retener PRC2 en la cromatina de células quiescentes en las que no se sintetiza Jarid2 [51] .
• EZH2 (Enhancer of Zester Homolog 2) es una metiltransferasa de histonas y proteínas no histonas. Ezh2 suele estar presente en células poco diferenciadas y en división activa [51] . EZH2 es esencial para la reparación de tejidos y promueve la proliferación regenerativa de células progenitoras. La pérdida de EZH2 conduce a una regeneración alterada, mientras que la síntesis excesiva de EZH2 metiltransferasa conduce a la transformación neoplásica de la célula y las mutaciones en su dominio catalítico conducen al linfoma . GSK126, que inhibe de manera muy selectiva EZH2 mientras compite con S-adenosil metionina (SAM), puede ayudar a combatir estas enfermedades, lo que da como resultado una disminución en el nivel de H3K27 metilado y la activación de genes diana suprimidos por PRC2. [52] [53] [54] La histona H3 tiene varias isoformas, una de las cuales es la histona H3.3 (que contiene treonina en la posición 31 de la secuencia de aminoácidos) está presente solo en aquellos lugares donde los genes están activos, mientras que la H3 La isoforma .1 (que contiene alanina en la posición 31) se encuentra principalmente en partes del genoma donde no hay genes activos. Esto se explica por el hecho de que la metiltransferasa ATXR5 (Arabidopsis Trithorax-related protein 5), que metila la lisina-27 de la histona H3 (H3K27), tiene un dominio que, tras “leer” la treonina-31 (en lugar de la alanina-31) en histona H3, inhibe la actividad de la metiltransferasa ATXR5. Por lo tanto, la isoforma H3.3 no se puede modificar con la etiqueta H3K27me1. Por lo tanto, las regiones génicas que contienen una gran cantidad de histonas H3.3 están protegidas de la heterocromatización y la supresión de la actividad durante la replicación del ADN [55].
• EED ( desarrollo del ectodermo embrionario ) es una  subunidad del complejo PRC2, cuya función aún no se comprende por completo. Se supone que tiene la capacidad de unirse tanto a las proteínas del complejo PRC2 como a las proteínas del complejo PRC1. Por lo tanto, EED consolida las proteínas del complejo PRC2 y facilita el aterrizaje posterior del complejo PRC1 en el locus H3K27 triplemente metilado del gen objetivo, y también aumenta la actividad de la ubiquitina ligasa de PRC1 [56]
• SUZ12 ( supresor de Zeste  12 ) es una subunidad que se une a ARN cortos no codificantes de 50 a 200 nucleótidos de largo, expresados ​​desde el extremo 5' de los genes diana de Polycomb en linfocitos T primarios y células madre de la línea germinal [57]
• AEBP2 (proteína de unión al potenciador de adipocitos): esta proteína es el cofactor de unión a RBBP4 /7 de PRC2.2 [58] , regulado por un promotor ubicado en el retrotransposón , que tiene un patrón inusual de metilación del ADN [59] . Se supone que es debido a la regulación por la subunidad AEBP2 que PRC2 se une preferentemente al ADN metilado mientras suprime la transcripción en la cromatina [60] . Esta subunidad disminuye la actividad de metilación y, en consecuencia, el nivel de histona H3K27me3 [61]
• Jarid2 ( jumonji  , dominio interactivo rico en AT 2 ) es una histona desmetilasa, uno de los reguladores epigenéticos clave de los procesos de desarrollo. Jarid2, como Ezh2, suele estar presente en células poco diferenciadas y en división activa [51] y funciona como un represor transcripcional de genes diana. Se sugiere que JARID2 interactúa con los ARN no codificantes (lncRNA) y el complejo PRC2 y, por lo tanto, regula la unión de PRC2 a la cromatina [62] [63] . La síntesis de Jarid2 aumenta significativamente en las ESC en comparación con las células diferenciadas. La eliminación de esta subunidad conduce a la activación de genes asociados con la diferenciación celular y reduce significativamente la posibilidad de reprogramación de fibroblastos en iPSC. [64]
• Mtf2 ( factor 2 de transcripción de unión a elementos de respuesta a metales ) también se conoce como PCL2 ( similar a polycomb 2 ) .  La eliminación del gen de esta subunidad conduce a la activación de genes asociados con la diferenciación celular y reduce significativamente la posibilidad de reprogramación de fibroblastos en iPSC [65] 
• esPRC2p48  se expresa en células madre embrionarias de ratón a un nivel más alto que en células diferenciadas. La coexpresión de los genes JARID2, MTF2 y esPRC2p48 mejora la reprogramación mediada por Oct4/Sox2/Klf4 de fibroblastos embrionarios de ratón en células madre pluripotentes inducidas.
• Mdm2 ( homólogo de doble minuto 2 de ratón  ), que se une físicamente a EZH2 en la cromatina, admite la represión mediada por Polycomb de varios genes, promoviendo un aumento en la trimetilación de la histona 3 en la lisina 27 y la ubiquitinación de la histona 2A en la lisina 119 (H2AK119). La eliminación o inactivación de MDM2 simultáneamente con H2AK119 E3 ligasa Ring1B/ RNF2 detiene la proliferación celular , independientemente de p53 [66] El papel mitogénico de MDM2 es esencial para la cicatrización de heridas en daños tisulares. Al mismo tiempo, MDM2 promueve la inflamación de los tejidos [67] .
• PALI1 y PALI2, respectivamente denominados LCOR 1 asociado a PRC2 y LCORL 2  asociado a PRC2, son proteínas que están presentes solo en vertebrados y no se encuentran en invertebrados o plantas. También están ausentes de los complejos PRC2 que contienen AEBP2. Aumenta la actividad de metilación y el nivel de histona H3K27me3 [61] 
• ASXL1 ( inglés:  Addition of sex combs-like 1 ), interactúa físicamente con miembros de PRC2 y es necesario para aterrizar en el ADN de la cromatina. La pérdida o mutación de ASXL1 en células hematopoyéticas está asociada con una pérdida global de H3K27me3 en todo el genoma y en particular en el locus HOXA , lo que conduce a la propagación de clones mutantes y también promueve la transformación en células mieloides . [68] [69]

ARN no codificantes largos y cortos (lncRNA y miRNA)

Los ARN largos no codificantes ( lncRNA ) interactúan con la cromatina e inhiben la transcripción de los genes correspondientes, ayudan a los complejos PRC2 y PRC1 a seleccionar el gen diana [70] [71] [72] [73] . Se encontró que la especificidad tisular es mucho más pronunciada para lncRNA en comparación con los ARN codificantes, lo que los convierte en marcadores de diagnóstico atractivos [74] .

• Kcnq1ot1  : interactúa con PRC2 y PRC1, inhibe el grupo Kcnq1. [75]
• Xist  interactúa con PRC2, participa en la modificación de las histonas del cromosoma X [76] [77] Durante la inactivación del cromosoma X, el producto Xist se distribuye sobre las regiones eucromáticas cerca de los telómeros del cromosoma X según su estructura tridimensional, pero no la secuencia de nucleótidos [78] [ 79] [80] . Para que Xist interactúe con PRC2 y lo coloque en el cromosoma X, se requieren proteínas SHARP (SMRT y proteína represora asociada a HDAC), que interactúa con elcorrepresor SMRT [81] y la histona desacetilasa 3 HDAC3 [82] [83] .
• HOTAIR  interactúa con PRC2 e inhibe el locus HOX [84] [85] .
• ANRIL (ARN no codificante antisentido en el locus INK4): interactúa con PRC1 y PRC2. Provoca la inhibición por el complejo PRC1 del locus INK4b/ARF/INK4a, que es responsable de la supresión del crecimiento tumoral al activar el envejecimiento celular.86 Se encontró que ANRIL acelera el desarrollo de la aterosclerosis y, por lo tanto, es un biomarcador y factor de riesgo de enfermedad coronaria . [87]
• Gtl2 ( Meg3 ) es un lncRNA que regula la impronta en el locus Dlk1-Dio3 . [88] Se une directamente a PRC2. La eliminación de Gtl2 en células madre embrionarias de ratón conduce a una disminución en el contenido de Ezh2 en el promotor Dlk1 y a la activación de la expresión de Dlk1 [89] . Las iPSC en las que se suprime la síntesis de Gtl2 no son capaces de una diferenciación normal, como lo demuestra su incapacidad para dar lugar a ratones quiméricos y ratones que consisten solo en iPSC [90]
• Fendrr juega un papel importante en las redes reguladoras que controlan la formación del mesodermo . Está implicado en la modificación epigenética de los promotores de genes . Al unirse al complejo PRC2, actúa como un modulador de la cromatina que cambia la actividad de los genes correspondientes. En embriones deficientes en Fendrr, se interrumpe el desarrollo de las paredes del corazón, lo que se asocia con una fuerte disminución en el número de PRC2 y una disminución en la trimetilación de H3K27 en los sitios promotores. [91]
• Pint (transcrito no codificante inducido por p53) es un ARN no codificante intergénico largo ( lincRNA ) regulado por p53 . Pint promueve la proliferación y supervivencia celular al regular la expresión génica en las vías TGF-beta , MAPK y p53. Pint es un lincRNA nuclear que interactúa directamente con PRC2 y se requiere para la entrega dirigida de PRC2 a genes específicos para la trimetilación de H3K27, lo que provoca su represión. Pint participa en el mecanismo de autorregulación negativa de p53, en el que lincRNA acopla la activación de p53 con la represión epigenética inducida por PRC2 [92] .
• lncRNA H19/miR-675 es capaz de activar la proliferación celular al suprimir la síntesis del factor de transcripción RUNX1 [93] y al unirse al promotor polycomb EZH2 [94] . Además, se une al microARN lethal-7 (let-7) [95] como una esponja molecular , que juega un papel importante en la síntesis de EZH2 [15] e interactúa con MBD1 (metil-CpG-binding domain protein 1 ), participa en el mantenimiento de las marcas represivas de histonas H3K9me3 requeridas para suprimir la red de impresión de genes [96] , que a su vez es necesaria para controlar el nivel de expresión de los factores de crecimiento en los embriones. H19 se sintetiza en abundancia en los tejidos fetales, pero se suprime gravemente después del nacimiento. La transcripción esencial se retiene sólo en el músculo esquelético, donde es necesaria para la diferenciación de las células satélite en células musculares maduras y la regeneración [97] .
• El lncRNA FAL1 (amplificado focalmente en el cromosoma 1) es un ARN oncogénico que regula la estabilidad de Bmi1, lo que conduce a cambios en la transcripción de varios genes, incluida la inhibición de CDKN1A/p21 . La represión de la síntesis de FAL1 previene el crecimiento tumoral pero activa el envejecimiento [98]
• lncRNA MIR31HG interactúa con proteínas del grupo Polycomb y, junto con ellas, participa en la represión del locus INK4A en el mecanismo que activa el envejecimiento durante la oncogénesis, un mecanismo importante para suprimir el crecimiento tumoral [99] .
• TERRA : interactúa con SUZ12 del complejo PRC2 para establecer y mantener la cromatina de los telómeros en forma de heterocromatina [100] , [101] . Se supone que la unión mediada por TERRA del complejo polycomb a los genes de pluripotencia y diferenciación está regulada por el componente TRF1 (Telomere Repeat Binding Factor 1) del complejo de refugio [ 102 ]

Véase también revisión [103]

Factores de transcripción

• El factor de transcripción REST , también conocido como NRSF (factor silenciador restrictivo de neuronas), inhibe la unión de PRC1 y PRC2 a sitios cercanos al promotor y, al unirse a la subunidad CBX, promueve la unión de PRC1 independiente de la etiqueta H3K27me3 a sitios alejados de el promotor [104] . REST está altamente correlacionado con una mayor vida útil. Los niveles de REST fueron más altos en los cerebros de personas que vivieron entre 90 y 100 años sin desarrollar demencia [105] .
• Runx1 / CBFβ (factor de transcripción relacionado con runt 1/subunidad beta del factor de unión al núcleo) puede interactuar con SUV39H1 y con la subunidad Bmi1 del complejo PRC1. [106] Runx1 es un factor de transcripción que regula la diferenciación de células madre hematopoyéticas en células sanguíneas maduras. Las proteínas Runx forman un complejo heterodimérico con CBFβ, lo que aumenta la estabilidad de su unión al ADN.
• El factor de transcripción YY1 (Yin y Yang 1) [107]  — junto con Id1, inhibe la síntesis de la proteína p16 , previniendo así el envejecimiento celular. [108] Se requiere para aterrizar RYBP-PRC1 en el promotor.

Diagrama de regulación epigenética por los complejos PRC2 y PRC1

Para que el complejo PRC2 alcance con precisión el sitio requerido del gen objetivo, debe unirse a un ARN corto no codificante que se transcribe desde el extremo 5' del gen objetivo que se va a reprimir. La proteína de unión a ARN RBFox2 aparentemente también ayuda en el aterrizaje del complejo PRC2 en sitios sujetos a represión, ya que su inactivación conduce a la desrepresión génica [109] . Este ARN es transcrito por la ARN polimerasa II-S5p del promotor del gen activado por la etiqueta H3K4me3. Solo después de que PRC2 se une a este ARN a través de su subunidad SUZ12, puede metilar la histona H3 lisina 27 en el nucleosoma que controla el gen objetivo. Sin embargo, para ello, primero se debe desacetilar la lisina 27 con el complejo NuRD [110] [111] . Después de que PRC2, con la ayuda de su subunidad EZH2, metila triplemente la histona H3 con la formación de H3K27me3, entra en acción PRC1, que se une al nucleosoma a través de una "marca de represión" - H3K27me3, que su subunidad CBX reconoce, o a través de una de los factores de transcripción (REST, YY1 o Runx1/CBFβ). [112] A continuación, PRC1 refuerza la inhibición génica al unir la ubiquitina a la histona lisina 119 H2A (H2A K119ub).

El hecho de que el marcado H3K27me3 generalmente ocurra en el ciclo celular antes de la replicación del ADN sugiere que las modificaciones de histonas por parte de las proteínas Polycomb desempeñan un papel importante en el mantenimiento de la memoria epigenética durante la división celular [113] [114] [115]

Se ha demostrado que los propios cambios en la actividad transcripcional pueden regular la modificación de las histonas H3K27me3. La abolición transcripcional causada por la eliminación del sitio de inicio de la transcripción es suficiente para causar la acumulación de H3K27me3. Por otro lado, la activación forzada de la transcripción con un activador d Cas9 artificial es suficiente para eliminar la etiqueta H3K27me3 [116] .

La trimetilación de la lisina 27 en la histona H3 mediada por el complejo PRC2 y la inhibición asociada de varios genes son una condición necesaria para reprogramar las células somáticas en iPSC [6] [117] [118]

Regiones bivalentes de la cromatina

La atención de muchos investigadores es atraída por genes llamados bivalentes porque tienen tanto marcadores de represión (H3K27me3) como marcadores de activación (H3K4me3) [119] [120] que actúan como reguladores alostéricos [121] . La enzima que cataliza la trimetilación de H3K4 en los promotores bivalentes de los genes del desarrollo, como los genes Hox de las células madre embrionarias, es un miembro de la familia COMPASS denominada Mll2 (KMT2b). [122] El marcador H3K4me3 es necesario para la actividad transcripcional de la ARN polimerasa II de S5p, que sintetiza un ARN corto no codificante necesario para la unión de PRC2, mientras que H3K27me3 es necesario para la unión de las proteínas CBX del complejo PRC1. Las regiones bivalentes de cromatina están presentes en embriones desde la etapa de 8 células hasta la etapa de blastocisto, en la que las células se dividen en dos poblaciones: las células internas, a partir de las cuales se forman las células madre embrionarias , y la capa superficial del embrión ( trofoblasto ). ). El conjunto de genes de células de la capa superficial todavía contiene genes bivalentes, sin embargo, PRC1 ya no está presente en estas regiones, aunque PRC2 todavía está presente. El papel clave en estas células ya lo juega Suv39h1 , que en genes bivalentes cataliza la trimetilación de la lisina 9 en la histona H3 (H3K9me3) [123] y el complejo G9a/GLP, que realiza la misma función pero con la participación del PRC2 complejo [124] . La etiqueta H3K9me3 evita la reprogramación de células somáticas en células madre inducidas , ya que interfiere con la unión de los factores de pluripotencia de reprogramación de proteínas (Oct4, Sox2, Klf4 y c-Myc) a los genes diana. La inactivación de las enzimas que causan esta etiqueta aumenta en gran medida la tasa de reprogramación. [125] Se encontró que dos tipos de marcadores de represión, las modificaciones H3K9me2 y H3K27me3, eran mutuamente excluyentes. [126] Durante la diferenciación de las células madre embrionarias, los genes bivalentes desaparecen, [127] permaneciendo solo en células menos diferenciadas, como las células madre adultas, las células hematopoyéticas (hematopoyéticas) y las células satélite (progenitoras) del cuerpo. Sin embargo, ocurren durante la proliferación celular debido a la regeneración o al crecimiento tumoral. [128] [129] [130] Cuando las células somáticas se reprograman en iPSC , el locus Ink4a/Arf se transforma epigenéticamente en una forma bivalente "silenciosa" con marcadores H3K27me3 y H3K4me3, lo que conduce a la represión del locus Ink4a/Arf, que codifica inhibidores de la cinasa del ciclo celular (CDK) como p16INK4A y p19Arf [131] . El proceso opuesto se observa durante el envejecimiento inducido por RAF1, cuando MSK1 (mitogen- and stress-activated kinase 1) fosforila la serina 28 en la histona H3K27me3, lo que provoca la eliminación de los complejos represores PRC1/2 y activa la expresión de Ink4ab/Arf locus, lo que lleva al envejecimiento de las células [132] .

Papel en la impronta

La impronta genómica es un fenómeno epigenético en el que los genes de la descendencia se expresan monoalélicamente , según a cuál de los progenitores (padre o madre) pertenecían antes de la fecundación. Se ha encontrado que la etiqueta H3K27me3 fijada por el complejo PRC2 juega un papel importante en los mecanismos de impronta [133] [134] En particular, la pérdida de la impronta mediada por H3K27me3 reduce la eficiencia de la clonación animal y contribuye a los defectos de desarrollo . observado en embriones clonados [134] [135] . Por lo tanto, corregir la impronta mediada por H3K27me3 puede mejorar significativamente la eficiencia de la clonación [136] .

El papel de los complejos represores de Polycomb en el desarrollo y el envejecimiento

Los sitios objetivo de las proteínas SUZ12 y EED (que forman parte del complejo represivo PRC2) y los dominios de cromatina bivalente que controlan la expresión de genes homeóticos como HOX y PAX y otros genes ontogenéticos de vertebrados, como se vio después, contienen genes que contienen sitios CpG hipermetilados relacionados con la edad . Por tanto, tanto la modificación de H3K27me3 en los nucleosomas [137] como la regulación de la metilación de genes en promotores implicados en el desarrollo y el envejecimiento pueden representar un único mecanismo clave para el crecimiento y el envejecimiento , reflejado en las fórmulas del reloj epigenético universal para el cálculo de la edad biológica . . [138]

Notas

1. ↑ 1 2 Lanzuolo C. , Orlando V. Memorias de las proteínas del grupo polycomb.  (Inglés)  // Revisión anual de genética. - 2012. - vol. 46. ​​​​- Pág. 561-589. -doi : 10.1146 / annurev-genet-110711-155603 . — PMID 22994356 .
2. ↑ Mallo M. , Alonso CR La regulación de la expresión del gen Hox durante el desarrollo animal.  (Inglés)  // Desarrollo (Cambridge, Inglaterra). - 2013. - Vol. 140, núm. 19 _ - Pág. 3951-3963. -doi : 10.1242/ dev.068346 . — PMID 24046316 .
3. ↑ Lewis EB Un complejo genético que controla la segmentación en Drosophila.  (Inglés)  // Naturaleza. - 1978. - vol. 276, núm. 5688 . - Pág. 565-570. — PMID 103000 .
4. ↑ Pirrotta V. Polycombing the genoma: PcG, trxG y silenciamiento de cromatina.  (Inglés)  // Celular. - 1998. - vol. 93, núm. 3 . - Pág. 333-336. — IDPM 9590168 .
5. ↑ Huang C. , Xu M. , Zhu B. Herencia epigenética mediada por la metilación de la histona lisina: ¿mantenimiento de los estados transcripcionales sin la restauración precisa de las marcas?  (inglés)  // Transacciones filosóficas de la Royal Society of London. Serie B, Ciencias biológicas. - 2013. - Vol. 368, núm. 1609 . - P. 20110332. - doi : 10.1098/rstb.2011.0332 . —PMID 23166395 .
6. ↑ 1 2 Fragola G. , Germain PL , Laise P. , Cuomo A. , Blasimme A. , Gross F. , Signaroldi E. , Bucci G. , Sommer C. , Pruneri G. , Mazzarol G. , Bonaldi T. , Mostoslavsky G. , Casola S. , Testa G. La reprogramación celular requiere el silenciamiento de un subconjunto central de objetivos Polycomb.  (Inglés)  // Genética PLoS. - 2013. - Vol. 9, núm. 2 . — P. e1003292. -doi : 10.1371 / journal.pgen.1003292 . — PMID 23468641 .
7. ↑ Aloia L. , Di Stefano B. , Di Croce L. Polycomb complejos en células madre y desarrollo embrionario.  (Inglés)  // Desarrollo (Cambridge, Inglaterra). - 2013. - Vol. 140, núm. 12 _ - Pág. 2525-2534. -doi : 10.1242/ dev.091553 . — PMID 23715546 .
8. ↑ Entrevan M. , Schuettengruber B. , Cavalli G. Regulación de la arquitectura y función del genoma por proteínas Polycomb.  (Inglés)  // Tendencias en biología celular. - 2016. - doi : 10.1016/j.tcb.2016.04.009 . — PMID 27198635 .
9. ↑ Kirmizis A. , Bartley SM , Kuzmichev A. , Margueron R. , Reinberg D. , Green R. , Farnham PJ El silenciamiento de los genes diana de polycomb humanos está asociado con la metilación de la histona H3 Lys 27.  //  Genes & development. - 2004. - vol. 18, núm. 13 _ - Pág. 1592-1605. -doi : 10.1101/ gad.1200204 . — PMID 15231737 .
10. ↑ Portoso M y Cavalli G. El papel de la iARN y los ARN no codificantes en el control de la expresión génica y la programación genómica mediado por Polycomb // El ARN y la regulación de la expresión génica: una capa oculta de  complejidad . – Prensa Académica Caister, 2008.
11. ↑ Molitor A. , ​​​​Shen WH El complejo polycomb PRC1: composición y función en las plantas.  (inglés)  // Revista de genética y genómica = Yi chuan xue bao. - 2013. - Vol. 40, núm. 5 . - Pág. 231-238. -doi : 10.1016/ j.jgg.2012.12.005 . —PMID 23706298 .
12. ↑ 1 2 3 Margueron R. , Reinberg D. El complejo Polycomb PRC2 y su huella en la vida.  (Inglés)  // Naturaleza. - 2011. - vol. 469, núm. 7330 . - Pág. 343-349. -doi : 10.1038/ naturaleza09784 . — PMID 21248841 .
13. ↑ Grimm C. , Matos R. , Ly-Hartig N. , Steuerwald U. , Lindner D. , Rybin V. , Müller J. , Müller CW Reconocimiento molecular de la metilación de la histona lisina por el represor de grupo Polycomb dSfmbt.  (Inglés)  // La revista EMBO. - 2009. - Vol. 28, núm. 13 _ - Pág. 1965-1977. -doi : 10.1038/ emboj.2009.147 . —PMID 19494831 .
14. ↑ Lagarou A. , Mohd-Sarip A. , Moshkin YM , Chalkley GE , Bezstarosti K. , Demmers JA , Verrijzer CP dKDM2 acopla la ubicuidad de la histona H2A con la desmetilación de la histona H3 durante el silenciamiento del grupo Polycomb.  (Inglés)  // Genes y desarrollo. - 2008. - Vol. 22, núm. 20 _ - Pág. 2799-2810. -doi : 10.1101/ gad.484208 . —PMID 18923078 .
15. ↑ 1 2 Tzatsos A. , Paskaleva P. , Lymperi S. , Contino G. , Stoykova S. , Chen Z. , Wong KK , Bardeesy N. Lysine -specific demethylase 2B (KDM2B)-let-7-enhancer of zester homolog 2 (EZH2) regula la progresión del ciclo celular y la senescencia en las células primarias.  (Inglés)  // El Diario de química biológica. - 2011. - vol. 286, núm. 38 . - Pág. 33061-33069. -doi : 10.1074/ jbc.M111.257667 . —PMID 21757686 .
16. ↑ Scheuermann JC , de Ayala Alonso AG , Oktaba K. , Ly-Hartig N. , McGinty RK , Fraterman S. , Wilm M. , Muir TW , Müller J. Histone H2A deubiquitinase activity of the Polycomb repressed complex PR-DUB.  (Inglés)  // Naturaleza. - 2010. - Vol. 465, núm. 7295 . - Pág. 243-247. - doi : 10.1038/nature08966 . — PMID 20436459 .
17. ↑ Piunti, A. y Shilatifard, A. (2021). Las funciones de los complejos represivos de Polycomb en el desarrollo y el cáncer de los mamíferos. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 22(5):326-345 PMID 33723438 doi : 10.1038/s41580-021-00341-1
18. ↑ Gil J. , O'Loghlen A. PRC1 diversidad compleja: ¿adónde nos lleva?  (Inglés)  // Tendencias en biología celular. - 2014. - Vol. 24, núm. 11 _ - Pág. 632-641. -doi : 10.1016/ j.tcb.2014.06.005 . —PMID 25065329 .
19. ↑ 1 2 3 4 Morey L. , Aloia L. , Cozzuto L. , Benitah SA , Di Croce L. RYBP y Cbx7 definen funciones biológicas específicas de los complejos Polycomb en células madre embrionarias de ratón.  (Inglés)  // Informes de celdas. - 2013. - Vol. 3, núm. 1 . - Pág. 60-69. -doi : 10.1016/ j.celrep.2012.11.026 . — PMID 23273917 .
20. ↑ Turner SA , Bracken AP Un problema "complejo": descifrar el papel de la variante PRC1 en los ESC.  (ing.)  // Célula madre celular. - 2013. - Vol. 12, núm. 2 . - Pág. 145-146. -doi : 10.1016/ j.stem.2013.01.014 . — PMID 23395440 .
21. ↑ Camahort R. , Cowan CA Las proteínas Cbx ayudan a los ESC a caminar por la línea entre la autorrenovación y la diferenciación.  (ing.)  // Célula madre celular. - 2012. - vol. 10, núm. 1 . - Pág. 4-6. -doi : 10.1016/ j.stem.2011.12.011 . — PMID 22226347 .
22. ↑ Morey L. , Pascual G. , Cozzuto L. , Roma G. , Wutz A. , Benitah SA , Di Croce L. Funciones no superpuestas de la familia de proteínas Cbx del grupo Polycomb en células madre embrionarias.  (ing.)  // Célula madre celular. - 2012. - vol. 10, núm. 1 . - Pág. 47-62. -doi : 10.1016/ j.stem.2011.12.006 . — PMID 22226355 .
23. ↑ O'Loghlen A. , Muñoz-Cabello AM , Gaspar-Maia A. , Wu HA , Banito A. , Kunowska N. , Racek T. , Pemberton HN , Beolchi P. , Lavial F. , Masui O. , Vermeulen M , Carroll T. , Graumann J. , Heard E. , Dillon N. , Azuara V. , Snijders AP , Peters G. , Bernstein E. , Gil J. La regulación de microARN de Cbx7 media en un cambio de ortólogos de Polycomb durante la diferenciación ESC.  (ing.)  // Célula madre celular. - 2012. - vol. 10, núm. 1 . - Pág. 33-46. -doi : 10.1016/ j.stem.2011.12.004 . — PMID 22226354 .
24. ↑ Simhadri C. , Daze KD , Douglas SF , Quon TT , Dev A. , Gignac MC , Peng F. , Heller M. , Boulanger MJ , Wulff JE , Hof F. Chromodomain antagonists that target the polycomb-group methyllysine reader protein chromobox homólogo 7 (CBX7).  (Inglés)  // Revista de química médica. - 2014. - Vol. 57, núm. 7 . - Pág. 2874-2883. -doi : 10.1021/ jm401487x . — PMID 24625057 .
25. ↑ Chi-Kuo Hu, Wei Wang, Julie Brind'Amour et al., (2020). La diapausa de los vertebrados preserva los organismos a largo plazo a través de los miembros del complejo Polycomb . Archivado el 22 de febrero de 2020 en Wayback Machine . Ciencias. 367(6480), 870-874 doi : 10.1126/ciencia.aaw2601
26. ↑ George Wendt, Shunsuke Nakamura, Atsushi Iwama. Rol crucial del producto génico del grupo Polycomb BMI-1 en el mantenimiento de las células madre hematopoyéticas autorrenovables // Stem Cells and Cancer Stem Cells. - 2013. - T. 9. - S. 143-153. -doi : 10.1007 / 978-94-007-5645-8_14 .
27. ↑ Molofsky AV , Pardal R. , Iwashita T. , Park IK , Clarke MF , Morrison SJ La dependencia de Bmi-1 distingue la autorrenovación de células madre neurales de la proliferación de progenitores.  (Inglés)  // Naturaleza. - 2003. - vol. 425, núm. 6961 . - Pág. 962-967. -doi : 10.1038/ naturaleza02060 . — PMID 14574365 .
28. ↑ Wang Y. , Zang X. , Wang Y. , Chen P. La alta expresión de p16INK4a y la baja expresión de Bmi1 están asociadas con la senescencia celular endotelial en la córnea humana.  (Inglés)  // Visión molecular. - 2012. - vol. 18.- Pág. 803-815. — PMID 22509111 .
29. ↑ Moon JH , Heo JS , Kim JS , Jun EK , Lee JH , Kim A. , Kim J. , Whang KY , Kang YK , Yeo S. , Lim HJ , Han DW , Kim DW , Oh S. , Yoon BS , Schöler HR , You S. Reprogramación de fibroblastos en células madre pluripotentes inducidas con Bmi1.  (Inglés)  // Investigación celular. - 2011. - vol. 21, núm. 9 _ - Pág. 1305-1315. -doi : 10.1038/ cr.2011.107 . —PMID 21709693 .
30. ↑ Liu J. , Cao L. , Chen J. , Song S. , Lee IH , Quijano C. , Liu H. , Keyvanfar K. , Chen H. , Cao LY , Ahn BH , Kumar NG , Rovira II , Xu XL , van Lohuizen M. , Motoyama N. , Deng CX , Finkel T. Bmi1 regula la función mitocondrial y la vía de respuesta al daño del ADN.  (Inglés)  // Naturaleza. - 2009. - Vol. 459, núm. 7245 . - Pág. 387-392. - doi : 10.1038/nature08040 . —PMID 19404261 .
31. ↑ Dimri M. , Carroll JD , Cho JH , Dimri GP microRNA-141 regula la expresión de BMI1 e induce la senescencia en fibroblastos diploides humanos.  (Inglés)  // Ciclo celular (Georgetown, Tex.). - 2013. - Vol. 12, núm. 22 . - Pág. 3537-3546. -doi : 10.4161/ cc.26592 . — PMID 24091627 .
32. ↑ 1 2 Zhou, M., Xu, Q., Huang, D. y Luo, L. (2021). Regulación de la transcripción génica del homólogo de la región 1 de inserción Mo-MLV del linfoma B. Informes biomédicos, 14(6), 1-8. PMID 33884195 PMC 8056379 doi : 10.3892/br.2021.1428
33. ↑ Yang, D., Liu, HQ, Yang, Z., Fan, D. y Tang, QZ (2021). BMI1 en el corazón: nuevas funciones más allá de la tumorigénesis. EBioMedicine, 63, 103193. PMID 33421944 PMC 7804972 doi : 10.1016/j.ebiom.2020.103193
34. ↑ Testa, G., Russo, M., Di Benedetto, G., Barbato, M., Parisi, S., Pirozzi, F., ... & Passaro, F. (2020). El inhibidor de Bmi1 PTC-209 promueve la reprogramación cardíaca directa inducida químicamente de fibroblastos cardíacos en cardiomiocitos. Informes científicos, 10(1), 1-16. PMID 32346096 PMC 7189257 doi : 10.1038/s41598-020-63992-8
35. ↑ Riising, E.M., Comet, I., Leblanc, B., Wu, X., Johansen, J.V. y Helin, K. (2014). El silenciamiento de genes desencadena el reclutamiento del complejo represivo 2 de Polycomb en todo el genoma de las islas CpG. Célula molecular, 55(3), 347-360. PMID 24999238 doi : 10.1016/j.molcel.2014.06.005
36. ↑ Sugishita H, Kondo T, Ito S, et al. (2021). "La variante PCGF1-PRC1 vincula el reclutamiento de PRC2 con la inactivación transcripcional asociada a la diferenciación en los genes diana". NatComun . 12 (5341). DOI : 10.1038/s41467-021-24894-z .
37. ↑ Ishida A. , Asano H. , Hasegawa M. , Koseki H. , Ono T. , Yoshida MC , Taniguchi M. , Kanno M. Clonación y mapeo cromosómico del gen Mel-18 humano que codifica una proteína de unión al ADN con un nuevo motivo 'RING-finger'.  (Inglés)  // Gen. - 1993. - vol. 129, núm. 2 . - Pág. 249-255. — PMID 8325509 .
38. ↑ Gao Z. , Zhang J. , Bonasio R. , Strino F. , Sawai A. , Parisi F. , Kluger Y. , Reinberg D. Los homólogos de PCGF, las proteínas CBX y RYBP definen complejos de la familia PRC1 funcionalmente distintos.  (Inglés)  // Célula molecular. - 2012. - vol. 45, núm. 3 . - Pág. 344-356. -doi : 10.1016/ j.molcel.2012.01.002 . —PMID 22325352 .
39. ↑ Yang CS , Chang KY , Dang J. , Rana TM La proteína Pcgf6 del grupo Polycomb actúa como un regulador maestro para mantener la identidad de las células madre embrionarias.  (Inglés)  // Informes científicos. - 2016. - Vol. 6. - Pág. 26899. - doi : 10.1038/srep26899 . — PMID 27247273 .
40. ↑ Gao Z. , Zhang J. , Bonasio R. , Strino F. , Sawai A. , Parisi F. , Kluger Y. , Reinberg D. Los homólogos de PCGF, las proteínas CBX y RYBP definen complejos de la familia PRC1 funcionalmente distintos.  (Inglés)  // Célula molecular. - 2012. - vol. 45, núm. 3 . - Pág. 344-356. -doi : 10.1016/ j.molcel.2012.01.002 . —PMID 22325352 .
41. ↑ Huanhuan Li, Ping Lai, Jinping Jia et al., (2017). La ARN helicasa DDX5 inhibe la reprogramación a pluripotencia mediante la represión basada en miARN de RYBP y sus funciones dependientes e independientes de PRC1 Archivado el 7 de abril de 2020 en Wayback Machine . Celda Célula madre doi : 10.1016/j.stem.2016.12.002
42. ↑ Hanson IM , Poustka A. , Trowsdale J. Nuevos genes en la región de clase II del complejo mayor de histocompatibilidad humano.  (Inglés)  // Genómica. - 1991. - vol. 10, núm. 2 . - Pág. 417-424. — PMID 1906426 .
43. ↑ Aagaard L. , Laible G. , Selenko P. , Schmid M. , Dorn R. , Schotta G. , Kuhfittig S. , Wolf A. , Lebersorger A. , ​​Singh PB , Reuter G. , Jenuwein T. Homólogos de mamíferos funcionales del modificador Su(var)3-9 de PEV de Drosophila codifican proteínas asociadas al centrómero que forman complejos con el componente de heterocromatina M31.  (Inglés)  // La revista EMBO. - 1999. - vol. 18, núm. 7 . - Pág. 1923-1938. -doi : 10.1093 / emboj/18.7.1923 . —PMID 10202156 .
44. ↑ Qin J. , Whyte WA , Anderssen E. , Apostolou E. , Chen HH , Akbarian S. , Bronson RT , Hochedlinger K. , Ramaswamy S. , Young RA , Hock H. The polycomb group protein L3mbtl2 ensambla un PRC1- atípico complejo familiar que es esencial en las células madre pluripotentes y en el desarrollo temprano.  (ing.)  // Célula madre celular. - 2012. - vol. 11, núm. 3 . - Pág. 319-332. -doi : 10.1016/ j.stem.2012.06.002 . —PMID 22770845 .
45. ↑ Luis NM , Morey L. , Di Croce L. , Benitah SA Polycomb en células madre: PRC1 se ramifica.  (ing.)  // Célula madre celular. - 2012. - vol. 11, núm. 1 . - Pág. 16-21. -doi : 10.1016/ j.stem.2012.06.005 . — PMID 22770239 .
46. ↑ Nakama M. , Kawakami K. , Kajitani T. , Urano T. , Murakami Y. La formación de híbridos de ADN-ARN media la formación de heterocromatina dirigida por ARNi.  (ing.)  // De los genes a las células: dedicado a los mecanismos moleculares y celulares. - 2012. - vol. 17, núm. 3 . - Pág. 218-233. -doi : 10.1111 / j.1365-2443.2012.01583.x . — PMID 22280061 .
47. ↑ Saxena A. , Carninci P. El ARN largo no codificante modifica la cromatina: silenciamiento epigenético por ARN largos no codificantes.  (inglés)  // BioEssays: noticias y reseñas en biología molecular, celular y del desarrollo. - 2011. - vol. 33, núm. 11 _ - Pág. 830-839. - doi : 10.1002/bies.201100084 . —PMID 21915889 .
48. ↑ Kasinath, V., Faini, M., Poepsel, S., Reif, D., Feng, XA, Stjepanovic, G., ... & Nogales, E. (2018). Estructuras de PRC2 humano con sus cofactores AEBP2 y JARID2. Ciencia, 359(6378), 940-944 doi : 10.1126/ciencia.aar5700
49. ↑ Moritz, LE y Trievel, RC (2017). Estructura, mecanismo y regulación del complejo represivo Polycomb 2. Journal of Biological Chemistry, jbc-R117. doi : 10.1074/jbc.R117.800367jbc.R117.800367
50. ↑ Ciferri C. , Lander GC , Maiolica A. , Herzog F. , Aebersold R. , Nogales E. Arquitectura molecular del complejo represivo humano polycomb 2.  //  eLife. - 2012. - vol. 1.- P.e00005. -doi : 10.7554 / eLife.00005 . — PMID 23110252 .
51. ↑ 1 2 3 Son J. , Shen SS , Margueron R. , Reinberg D. Las actividades de unión a nucleosomas dentro de JARID2 y EZH1 regulan la función de PRC2 en la cromatina.  (Inglés)  // Genes y desarrollo. - 2013. - Vol. 27, núm. 24 . - Pág. 2663-2677. doi : 10.1101 / gad.225888.113 . — PMID 24352422 .
52. ↑ McCabe MT , Ott HM , Ganji G. , Korenchuk S. , Thompson C. , Van Aller GS , Liu Y. , Graves AP , Della Pietra A. 3rd , Diaz E. , LaFrance LV , Mellinger M. , Duquenné C. , Tian X. , Kruger RG , McHugh CF , Brandt M. , Miller WH , Dhanak D. , Verma SK , Tummino PJ , Creasy CL La inhibición de EZH2 como estrategia terapéutica para el linfoma con mutaciones activadoras de EZH2.  (Inglés)  // Naturaleza. - 2012. - vol. 492, núm. 7427 . - Pág. 108-112. -doi : 10.1038/ naturaleza11606 . — PMID 23051747 .
53. ↑ Cavalli G. Biología molecular. EZH2 va solo.  (Inglés)  // Ciencia (Nueva York, NY). - 2012. - vol. 338, núm. 6113 . - Pág. 1430-1431. -doi : 10.1126 / ciencia.1232332 . — PMID 23239724 .
54. ↑ Melnick A. La terapia epigenética avanza con la orientación específica de EZH2.  (Inglés)  // Célula cancerosa. - 2012. - vol. 22, núm. 5 . - Pág. 569-570. -doi : 10.1016 / j.ccr.2012.10.016 . — PMID 23153531 .
55. ↑ Jacob Y. , Bergamin E. , Donoghue MT , Mongeon V. , LeBlanc C. , Voigt P. , Underwood CJ , Brunzelle JS , Michaels SD , ​​Reinberg D. , Couture JF , Martienssen RA Metilación selectiva de la variante de histona H3 H3.1 regula la replicación de la heterocromatina.  (Inglés)  // Ciencia (Nueva York, NY). - 2014. - Vol. 343, núm. 6176 . - Pág. 1249-1253. -doi : 10.1126 / ciencia.1248357 . — PMID 24626927 .
56. ↑ Cao Q. , Wang X. , Zhao M. , Yang R. , Malik R. , Qiao Y. , Poliakov A. , Yocum AK , Li Y. , Chen W. , Cao X. , Jiang X. , Dahiya A. . , Harris C. , Feng FY , Kalantry S. , Qin ZS , Dhanasekaran SM , Chinnaiyan AM El papel central de EED en la orquestación de los complejos de grupos Polycomb.  (Inglés)  // Comunicaciones de la naturaleza. - 2014. - Vol. 5. - Pág. 3127. - doi : 10.1038/ncomms4127 . — PMID 24457600 .
57. ↑ Kanhere A. , Viiri K. , Araújo CC , Rasaiyaah J. , Bouwman RD , Whyte WA , Pereira CF , Brookes E. , Walker K. , Bell GW , Pombo A. , Fisher AG , Young RA , Jenner RG ARN cortos se transcriben a partir de genes diana de polycomb reprimidos e interactúan con el complejo represivo-2 de polycomb.  (Inglés)  // Célula molecular. - 2010. - Vol. 38, núm. 5 . - Pág. 675-688. -doi : 10.1016/ j.molcel.2010.03.019 . — PMID 20542000 .
58. ↑ Sun, A., Li, F., Liu, Z., Jiang, Y., Zhang, J., Wu, J. y Shi, Y. (2017). Los conocimientos estructurales y bioquímicos sobre la proteína de dedo de zinc humano AEBP2 revelan interacciones con RBBP4 . Archivado el 11 de abril de 2018 en Wayback Machine . Proteína y célula, 1-5. {{doi:10.1007/s13238-017-0483-6}}
59. ↑ Kim, H., Bakshi, A. y Kim, J. (2015). Promotor derivado de retrotransposón de Mammalian aebp2. PloS uno, 10(4), e0126966. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0126966
60. ↑ Wang, X., Paucek, RD, Gooding, AR, Brown, ZZ, Eva, JG, Muir, TW y Cech, TR (2017). Análisis molecular del reclutamiento de PRC2 a ADN en cromatina y su inhibición por ARN. Nature Structural and Molecular Biology, 24(12), 1028-1038. doi : 10.1038/nsmb.3487
61. ↑ 1 2 Conway, E., Jerman, E., Healy, E., Ito, S., Holoch, D., Oliviero, G., .. & Watson, A. (2018). Una familia de Polycombs específicos de vertebrados codificados por los genes LCOR/LCORL Equilibran las actividades del subtipo PRC2 . Célula molecular. doi|10.1016/j.molcel.2018.03.005
62. ↑ Kaneko S. , Bonasio R. , Saldaña-Meyer R. , Yoshida T. , Son J. , Nishino K. , Umezawa A. , Reinberg D. Las interacciones entre JARID2 y los ARN no codificantes inhiben el reclutamiento de PRC2 en la cromatina.  (Inglés)  // Célula molecular. - 2014. - Vol. 53, núm. 2 . - Pág. 290-300. -doi : 10.1016/ j.molcel.2013.11.012 . — PMID 24374312 .
63. ↑ Sanulli S. , Justin N. , Teissandier A. , ​​Ancelin K. , Portoso M. , Caron M. , Michaud A. , Lombard B. , da Rocha ST , Offer J. , Loew D. , Servant N. , Wassef M. , Burlina F. , Gamblin SJ , Heard E. , Margueron R. Jarid2 La metilación a través del complejo PRC2 regula la deposición de H3K27me3 durante la diferenciación celular.  (Inglés)  // Célula molecular. - 2015. - Vol. 57, núm. 5 . - Pág. 769-783. -doi : 10.1016/ j.molcel.2014.12.020 . —PMID 25620564 .
64. ↑ Zhang Z. , Jones A. , Sun CW , Li C. , Chang CW , Joo HY , Dai Q. , ​​Mysliwiec MR , Wu LC , Guo Y. , Yang W. , Liu K. , Pawlik KM , Erdjument-Bromage H. , Tempst P. , Lee Y. , Min J. , Townes TM , Wang H. Complejos PRC2 con JARID2, MTF2 y esPRC2p48 en células ES para modular la pluripotencia de células ES y la reprogramación de células somáticas.  (Inglés)  // Células madre (Dayton, Ohio). - 2011. - vol. 29, núm. 2 . - Pág. 229-240. doi : 10.1002 / tronco.578 . —PMID 21732481 .
65. ↑ Jones A. , Wang H. Polycomb complejo represivo 2 en células madre embrionarias: una descripción general.  (Inglés)  // Proteínas y células. - 2010. - Vol. 1, no. 12 _ - Pág. 1056-1062. -doi : 10.1007/ s13238-010-0142-7 . — PMID 21213100 .
66. ↑ Wienken Magdalena , Dickmanns Antje , Nemajerova Alice , Kramer Daniela , Najafova Zeynab , Weiss Miriam , Karpiuk Oleksandra , Kassem Moustapha , Zhang Yanping , Lozano Guillermina , Johnsen Steven A. , Moll Ute M. , Zhang Xin , Dobbelstein Matthias. MDM2 se asocia con Polycomb Repressor Complex 2 y mejora las modificaciones de la cromatina que promueven la troncalidad independientemente de p53  // Molecular Cell. - 2016. - Enero ( vol. 61 , No. 1 ). - S. 68-83 . — ISSN 1097-2765 . -doi : 10.1016/ j.molcel.2015.12.008 .
67. ↑ Ebrahim M. , Mulay SR , Anders HJ , Thomasova D. MDM2 más allá del cáncer: podoptosis, desarrollo, inflamación y regeneración de tejidos.  (Inglés)  // Histología e histopatología. - 2015. - Vol. 30, núm. 11 _ - Pág. 1271-1282. -doi : 10.14670 / HH-11-636 . —PMID 26062755 .
68. ↑ Abdel-Wahab, O., Adli, M., LaFave, LM, Gao, J., Hricik, T., Shih, AH, ... & Levine, RL (2012). Las mutaciones ASXL1 promueven la transformación mieloide a través de la pérdida de la represión génica mediada por PRC2. Célula cancerosa, 22(2), 180-193. PMID 22897849 PMC 3422511 doi : 10.1016/j.ccr.2012.06.032
69. ↑ Fujino, T., Goyama, S., Sugiura, Y., Inoue, D., Asada, S., Yamasaki, S., ... & Kitamura, T. (2021). El mutante ASXL1 induce la expansión relacionada con la edad de las células madre hematopoyéticas fenotípicas a través de la activación de la vía Akt/mTOR. Comunicaciones de la naturaleza, 12(1), 1-20. PMID 33758188 PMC 7988019 doi : 10.1038/s41467-021-22053-y
70. ↑ Quinodoz Sofía , Guttman Mitchell. ARN largos no codificantes: un vínculo emergente entre la regulación génica y la organización nuclear  // Tendencias en biología celular. - 2014. - noviembre ( vol. 24 , núm. 11 ). - S. 651-663 . — ISSN 0962-8924 . -doi : 10.1016/ j.tcb.2014.08.009 .
71. ↑ Lee JT Regulación epigenética por ARN largos no codificantes.  (Inglés)  // Ciencia (Nueva York, NY). - 2012. - vol. 338, núm. 6113 . - Pág. 1435-1439. -doi : 10.1126 / ciencia.1231776 . — PMID 23239728 .
72. ↑ Kornienko AE , Guenzl PM , Barlow DP , Pauler FM Regulación génica por el acto de la transcripción larga de ARN no codificante.  (Inglés)  // Biología BMC. - 2013. - Vol. 11. - Pág. 59. - doi : 10.1186/1741-7007-11-59 . — PMID 23721193 .
73. ↑ Long, Y., Hwang, T., Gooding, A.R. et al. El ARN es esencial para la ocupación y función de la cromatina PRC2 en las células madre pluripotentes humanas. Nat Genet (2020). https://doi.org/10.1038/s41588-020-0662-x
74. ↑ Reis EM , Verjovski-Almeida S. Perspectivas de los ARN largos no codificantes en el diagnóstico del cáncer.  (Inglés)  // Fronteras en genética. - 2012. - vol. 3. - Pág. 32. - doi : 10.3389/fgene.2012.00032 . —PMID 22408643 .
75. ↑ Kanduri C. Kcnq1ot1: un ARN regulador de la cromatina.  (Inglés)  // Seminarios de biología celular y del desarrollo. - 2011. - vol. 22, núm. 4 . - Pág. 343-350. -doi : 10.1016/ j.semcdb.2011.02.020 . — PMID 21345374 .
76. ↑ Wang XQ , Crutchley JL , Dostie J. Dando forma al genoma con ARN no codificantes.  (Inglés)  // Genómica actual. - 2011. - vol. 12, núm. 5 . - Pág. 307-321. -doi : 10.2174/ 138920211796429772 . —PMID 21874119 .
77. ↑ Sado T. , Brockdorff N. Avances en la comprensión del silenciamiento cromosómico por el ARN largo no codificante Xist.  (inglés)  // Transacciones filosóficas de la Royal Society of London. Serie B, Ciencias biológicas. - 2013. - Vol. 368, núm. 1609 . - Pág. 20110325. - doi : 10.1098/rstb.2011.0325 . — PMID 23166390 .
78. ↑ Engreitz JM , Pandya-Jones A. , McDonel P. , Shishkin A. , Sirokman K. , Surka C. , Kadri S. , Xing J. , Goren A. , Lander ES , Plath K. , Guttman M. The Xist lncRNA aprovecha la arquitectura del genoma tridimensional para propagarse a través del cromosoma X.  (Inglés)  // Ciencia (Nueva York, NY). - 2013. - Vol. 341, núm. 6147 . - Pág. 1237973. - doi : 10.1126/science.1237973 . —PMID 23828888 .
79. ↑ EL ARN NO CODIFICADOR AYUDA A BUSCAR LOS GENES NECESARIOS PARA LAS PROTEÍNAS REGULADORAS . Consultado el 22 de febrero de 2020. Archivado desde el original el 22 de febrero de 2020. (indefinido)
80. ↑ Kochanova Natalia (2013). El viaje críptico del ARN no codificante Xist a lo largo del cromosoma X Archivado el 19 de octubre de 2014.
81. ↑ Shi Y. , Downes M. , Xie W. , Kao HY , Ordentlich P. , Tsai CC , Hon M. , Evans RM Sharp, un cofactor inducible que integra la represión y activación del receptor nuclear.  (Inglés)  // Genes y desarrollo. - 2001. - vol. 15, núm. 9 _ - Pág. 1140-1151. -doi : 10.1101/ gad.871201 . — PMID 11331609 .
82. ↑ McHugh CA , Chen CK , Chow A. , Surka CF , Tran C. , McDonel P. , Pandya-Jones A. , Blanco M. , Burghard C. , Moradian A. , Sweredoski MJ , Shishkin AA , Su J. . Lander ES , Hess S. , Plath K. , Guttman M. Xist lncRNA interactúa directamente con SHARP para silenciar la transcripción a través de HDAC3.  (Inglés)  // Naturaleza. - 2015. - Vol. 521, núm. 7551 . - Pág. 232-236. -doi : 10.1038/ naturaleza14443 . —PMID 25915022 .
83. ↑ Cómo un gen de ARN silencia un cromosoma completo. Archivado el 29 de abril de 2015 en Wayback Machine . ScienceDaily, 27 de abril de 2015
84. ↑ Wutz A. Mecanismos de silenciamiento mediados por ARN en células de mamífero.  (inglés)  // Avances en biología molecular y ciencia traslacional. - 2011. - vol. 101. - Pág. 351-376. -doi : 10.1016 / B978-0-12-387685-0.00011-1 . —PMID 21507358 .
85. ↑ Woo CJ , Kingston RE HOTAIR eleva los ARN no codificantes a nuevos niveles.  (Inglés)  // Celular. - 2007. - vol. 129, núm. 7 . - Pág. 1257-1259. -doi : 10.1016 / j.cell.2007.06.014 . — PMID 17604716 .
86. ↑ Yap KL , Li S. , Muñoz-Cabello AM , Raguz S. , Zeng L. , Mujtaba S. , Gil J. , Walsh MJ , Zhou MM Interacción molecular del ARN no codificante ANRIL y la histona H3 lisina 27 metilada por polycomb CBX7 en el silenciamiento transcripcional de INK4a.  (Inglés)  // Célula molecular. - 2010. - Vol. 38, núm. 5 . - Pág. 662-674. -doi : 10.1016/ j.molcel.2010.03.021 . —PMID 20541999 .
87. ↑ Chen, L., Qu, H., Guo, M., Zhang, Y., Cui, Y., Yang, Q., ... y Shi, D. (2020). ANRIL y aterosclerosis Archivado el 14 de junio de 2021 en Wayback Machine . Revista de farmacia clínica y terapéutica, 45(2), 240-248. PMID 31703157 doi : 10.1111/jcpt.13060
88. ↑ Hung Ko-Hsuan , Wang Yang , Zhao Jing. Regulación de la dosis de genes de mamíferos por ARN largos no codificantes  // Biomoléculas. - 2013. - 4 de febrero ( vol. 3 , no. 4 ). - S. 124-142 . — ISSN 2218-273X . -doi : 10.3390/ biom3010124 .
89. ↑ Zhao J. , Ohsumi TK , Kung JT , Ogawa Y. , Grau DJ , Sarma K. , Song JJ , Kingston RE , Borowsky M. , Lee JT Identificación en todo el genoma de los ARN asociados a polycomb mediante RIP-seq.  (Inglés)  // Célula molecular. - 2010. - Vol. 40, núm. 6 _ - Pág. 939-953. -doi : 10.1016/ j.molcel.2010.12.011 . — PMID 21172659 .
90. ↑ Stadtfeld M. , Apostolou E. , Akutsu H. , Fukuda A. , Follett P. , Natesan S. , Kono T. , Shioda T. , Hochedlinger K. Silenciamiento aberrante de genes impresos en el cromosoma 12qF1 en células madre pluripotentes inducidas por ratones .  (Inglés)  // Naturaleza. - 2010. - Vol. 465, núm. 7295 . - Pág. 175-181. -doi : 10.1038/ naturaleza09017 . —PMID 20418860 .
91. ↑ Grote P. , Wittler L. , Hendrix D. , Koch F. , Währisch S. , Beisaw A. , Macura K. , Bläss G. , Kellis M. , Werber M. , Herrmann BG El lncRNA Fendrr específico de tejido es un regulador esencial del desarrollo de la pared del corazón y del cuerpo en el ratón.  (Inglés)  // Célula de desarrollo. - 2013. - Vol. 24, núm. 2 . - Pág. 206-214. -doi : 10.1016/ j.devcel.2012.12.012 . — PMID 23369715 .
92. ↑ Marín-Béjar O. , Marchese FP , Athie A. , Sánchez Y. , González J. , Segura V. , Huang L. , Moreno I. , Navarro A. , Monzó M. , García-Foncillas J. , Rinn JL , Guo S. , Huarte M. Pint lincRNA conecta la vía p53 con el silenciamiento epigenético por el complejo represivo Polycomb 2.  (Inglés)  // Biología del genoma. - 2013. - Vol. 14, núm. 9 _ - Pág. 104. - doi : 10.1186/gb-2013-14-9-r104 . — PMID 24070194 .
93. ↑ Zhuang M. , Gao W. , Xu J. , Wang P. , Shu Y. El miR-675 derivado de H19 de ARN no codificante largo modula la proliferación de células de cáncer gástrico humano al dirigirse al supresor de tumores RUNX1.  (Inglés)  // Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica. - 2014. - Vol. 448, núm. 3 . - Pág. 315-322. -doi : 10.1016/ j.bbrc.2013.12.126 . —PMID 24388988 .
94. ↑ Luo M. , Li Z. , Wang W. , Zeng Y. , Liu Z. , Qiu J. El ARN no codificante largo H19 aumenta la metástasis del cáncer de vejiga al asociarse con EZH2 e inhibir la expresión de E-cadherina.  (Inglés)  // Cartas de cáncer. - 2013. - Vol. 333, núm. 2 . - Pág. 213-221. -doi : 10.1016/ j.canlet.2013.01.033 . — PMID 23354591 .
95. ↑ Kallen AN , Zhou XB , Xu J. , Qiao C. , Ma J. , Yan L. , Lu L. , Liu C. , Yi JS , Zhang H. , Min W. , Bennett AM , Gregory RI , Ding Y . , Huang Y. El lncRNA H19 impreso antagoniza los microRNA let-7.  (Inglés)  // Célula molecular. - 2013. - Vol. 52, núm. 1 . - Pág. 101-112. -doi : 10.1016/ j.molcel.2013.08.027 . — PMID 24055342 .
96. ↑ Monnier P. , Martinet C. , Pontis J. , Stancheva I. , Ait-Si-Ali S. , Dandolo L. H19 lncRNA controla la expresión génica de la red de genes impresos mediante el reclutamiento de MBD1.  (inglés)  // Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. - 2013. - Vol. 110, núm. 51 . - Pág. 20693-20698. -doi : 10.1073/ pnas.1310201110 . — PMID 24297921 .
97. ↑ Dey BK , Pfeifer K. , Dutta A. El ARN no codificante largo H19 da lugar a los microARN miR-675-3p y miR-675-5p para promover la diferenciación y regeneración del músculo esquelético.  (Inglés)  // Genes y desarrollo. - 2014. - Vol. 28, núm. 5 . - Pág. 491-501. -doi : 10.1101/ gad.234419.113 . —PMID 24532688 .
98. ↑ Hu X. , Feng Y. , Zhang D. , Zhao SD , ​​Hu Z. , Greshock J. , Zhang Y. , Yang L. , Zhong X. , Wang LP , Jean S. , Li C. , Huang Q. , Katsaros D. , Montone KT , Tanyi JL , Lu Y. , Boyd J. , Nathanson KL , Li H. , Mills GB , Zhang L. Un enfoque genómico funcional identifica a FAL1 como un ARN largo no codificante oncogénico que se asocia con BMI1 y reprime la expresión de p21 en el cáncer.  (Inglés)  // Célula cancerosa. - 2014. - Vol. 26, núm. 3 . - Pág. 344-357. -doi : 10.1016 / j.ccr.2014.07.009 . — PMID 25203321 .
99. ↑ Montes Marta , Nielsen Morten M. , Maglieri Giulia , Jacobsen Anders , Højfeldt Jonas , Agrawal-Singh Shuchi , Hansen Klaus , Helin Kristian , van de Werken Harmen JG , Pedersen Jakob S. , Lund Anders H. El lncRNA MIR31HG suprime la expresión p16INK4A para modular la senescencia  // Nature Communications. - 2015. - 24 de abril ( vol. 6 , No. 1 ). — ISSN 2041-1723 . -doi : 10.1038/ ncomms7967 .
100. ↑ Montero, JJ, López-Silanes, I., Megías, D., Fraga, MF, Castells-García, Á., & Blasco, MA (2018). El reclutamiento de TERRA de polycomb a los telómeros es esencial para las marcas de trimetilación de histonas en la heterocromatina telomérica. Comunicaciones de la naturaleza, 9(1), 1548. https://doi.org/10.1038/s41467-018-03916-3
101. ↑ Bettin, N., Oss Pegorar, C. y Cusanelli, E. (2019). Los roles emergentes de TERRA en el mantenimiento de los telómeros y la estabilidad del genoma. Células, 8(3), 246; https://doi.org/10.3390/cells8030246
102. ↑ Marión RM et al., & Blasco MA (2019) TERRA regula el paisaje transcripcional de células pluripotentes a través del reclutamiento dependiente de TRF1 de PRC2. eLife 2019;8:e44656 https://doi.org/10.7554/eLife.44656.001
103. ↑ Almeida, M., Bowness, JS y Brockdorff, N. (2020). Las muchas caras de la regulación de Polycomb por ARN. Opinión actual en genética y desarrollo, 61, 53-61. PMID 32403014 doi : 10.1016/j.gde.2020.02.023
104. ↑ Ren X. , Kerppola TK REST interactúa con las proteínas Cbx y regula la ocupación del complejo represivo 1 de Polycomb en los elementos RE1.  (Inglés)  // Biología molecular y celular. - 2011. - vol. 31, núm. 10 _ - Pág. 2100-2110. -doi : 10.1128/ MCB.05088-11 . — PMID 21402785 .
105. ↑ Lu T. , Aron L. , Zullo J. , Pan Y. , Kim H. , Chen Y. , Yang TH , Kim HM , Drake D. , Liu XS , Bennett DA , Colaiácovo MP , Yankner BA REST y resistencia al estrés en el envejecimiento y la enfermedad de Alzheimer.  (Inglés)  // Naturaleza. - 2014. - Vol. 507, núm. 7493 . - Pág. 448-454. -doi : 10.1038/ naturaleza13163 . —PMID 24670762 .
106. ↑ Yu M. , Mazor T. , Huang H. , Huang HT , Kathrein KL , Woo AJ , Chouinard CR , Labadorf A. , Akie TE , Moran TB , Xie H. , Zacharek S. , Taniuchi I. , Roeder RG , Kim CF , Zon LI , Fraenkel E. , Cantor AB Reclutamiento directo del complejo represivo 1 de Polycomb a la cromatina mediante factores de transcripción de unión al núcleo.  (Inglés)  // Célula molecular. - 2012. - vol. 45, núm. 3 . - Pág. 330-343. -doi : 10.1016/ j.molcel.2011.11.032 . — PMID 22325351 .
107. ↑ Berk AJ Yin y yang de la función mediadora revelada por mutantes humanos.  (inglés)  // Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. - 2012. - vol. 109, núm. 48 . - Pág. 19519-19520. -doi : 10.1073/ pnas.1217267109 . — PMID 23184968 .
108. ↑ Rayess H. , Wang MB , Srivatsan ES Senescencia celular y gen supresor de tumores p16.  (Inglés)  // Revista internacional de cáncer. - 2012. - vol. 130, núm. 8 _ - Pág. 1715-1725. -doi : 10.1002/ ijc.27316 . —PMID 22025288 .
109. ↑ Wei C. , Xiao R. , Chen L. , Cui H. , Zhou Y. , Xue Y. , Hu J. , Zhou B. , Tsutsui T. , Qiu J. , Li H. , Tang L. , Fu XD RBFox2 se une al ARN naciente para regular globalmente la orientación del complejo 2 de Polycomb en los genomas de mamíferos.  (Inglés)  // Célula molecular. - 2016. - Vol. 62, núm. 6 _ - Pág. 875-889. -doi : 10.1016/ j.molcel.2016.04.013 . — PMID 27211866 .
110. ↑ Hu G. , Wade PA NuRD y pluripotencia: un acto de equilibrio complejo.  (ing.)  // Célula madre celular. - 2012. - vol. 10, núm. 5 . - Pág. 497-503. -doi : 10.1016/ j.stem.2012.04.011 . — PMID 22560073 .
111. ↑ Reynolds N., Salmon-Divon M., Dvinge H., Hynes-Allen A., Balasooriya G., Leaford D., Behrens A., Bertone P., Hendrich B. La desacetilación de H3K27 mediada por NuRD facilita el reclutamiento de Polycomb Complejo Represivo 2 para dirigir la represión génica.  (Inglés)  // La revista EMBO. - 2012. - vol. 31, núm. 3 . - Pág. 593-605. -doi : 10.1038/ emboj.2011.431 . —PMID 22139358 .
112. ↑ Arnold P. , Schöler A. , Pachkov M. , Balwierz PJ , Jørgensen H. , Stadler MB , van Nimwegen E. , Schübeler D. El modelado de la dinámica del epigenoma identifica los factores de transcripción que median la orientación de Polycomb.  (Inglés)  // Investigación del genoma. - 2013. - Vol. 23, núm. 1 . - Pág. 60-73. -doi : 10.1101/ gr.142661.112 . —PMID 22964890 .
113. ↑ Lanzuolo C. , Lo Sardo F. , Diamantini A. , Orlando V. Los complejos PcG sientan las bases para la herencia epigenética del silenciamiento génico en la fase S temprana antes de la replicación.  (Inglés)  // Genética PLoS. - 2011. - vol. 7, núm. 11 _ — Pág. e1002370. -doi : 10.1371 / journal.pgen.1002370 . —PMID 22072989 .
114. ↑ Petruk S. , Sedkov Y. , Johnston DM , Hodgson JW , Black KL , Kovermann SK , Beck S. , Canaani E. , Brock HW , Mazo A. Las proteínas TrxG y PcG, pero no las histonas metiladas, permanecen asociadas con el ADN durante la replicación.  (Inglés)  // Celular. - 2012. - vol. 150, núm. 5 . - Pág. 922-933. -doi : 10.1016 / j.cell.2012.06.046 . — PMID 22921915 .
115. ↑ Abmayr SM , Workman JL Aferrándose a través de la replicación del ADN: ¿modificación o modificador de histonas?  (Inglés)  // Celular. - 2012. - vol. 150, núm. 5 . - Pág. 875-877. -doi : 10.1016 / j.cell.2012.08.006 . — PMID 22939615 .
116. ↑ Hosogane M. , Funayama R. , Shirota M. , Nakayama K. La falta de transcripción desencadena la acumulación de H3K27me3 en el cuerpo genético.  (Inglés)  // Informes de celdas. - 2016. - doi : 10.1016/j.celrep.2016.06.034 . — PMID 27396330 .
117. ↑ Luo M., Ling T., Xie W., Sun H., Zhou Y., Zhu Q., Shen M., Zong L., Lyu G., Zhao Y., Ye T., Gu J., Tao W., Lu Z., Grummt I. NuRD bloquea la reprogramación de células somáticas de ratón en células madre pluripotentes.  (Inglés)  // Células madre (Dayton, Ohio). - 2013. - Vol. 31, núm. 7 . - Pág. 1278-1286. doi : 10.1002 / tallo.1374 . —PMID 23533168 .
118. ↑ Rais Y., Zviran A., Geula S., Gafni O., Chomsky E., Viukov S., Mansour A. A., Caspi I., Krupalnik V., Zerbib M., Maza I., Mor N., Baran D. ., Weinberger L., Jaitin D. A., Lara-Astiaso D., Blecher-Gonen R., Shipony Z., Mukamel Z., Hagai T., Gilad S., Amann-Zalcenstein D., Tanay A., Amit I. , Novershtern N., Hanna J. H. Reprogramación directa determinista de células somáticas a pluripotencia.  (Inglés)  // Naturaleza. - 2013. - Vol. 502, núm. 7469 . - Pág. 65-70. -doi : 10.1038/ naturaleza12587 . — PMID 24048479 .
119. ↑ Voigt P. , Tee W.W. , Reinberg D. Una doble interpretación de los promotores bivalentes.  (Inglés)  // Genes y desarrollo. - 2013. - Vol. 27, núm. 12 _ - Pág. 1318-1338. -doi : 10.1101/ gad.219626.113 . —PMID 23788621 .
120. ↑ De Gobbi M. , Garrick D. , Lynch M. , Vernimmen D. , Hughes JR , Goardon N. , Luc S. , Lower KM , Sloane-Stanley JA , Pina C. , Soneji S. , Renella R. , Enver T. , Taylor S. , Jacobsen SE , Vyas P. , Gibbons RJ , Higgs DR Generación de dominios de cromatina bivalente durante las decisiones de destino celular.  (Inglés)  // Epigenética y cromatina. - 2011. - vol. 4, núm. 1 . - Pág. 9. - doi : 10.1186/1756-8935-4-9 . —PMID 21645363 .
121. ↑ Lu C. , Ward A. , Bettridge J. , Liu Y. , Desiderio S. Un mecanismo de autorregulación impone un control alostérico sobre la recombinasa V(D)J mediante la metilación de la histona H3.  (Inglés)  // Informes de celdas. - 2015. - Vol. 10, núm. 1 . - Pág. 29-38. -doi : 10.1016/ j.celrep.2014.12.001 . — PMID 25543141 .
122. ↑ Hu D. , Garruss AS , Gao X. , Morgan MA , Cook M. , Smith ER , Shilatifard A. La rama Mll2 de la familia COMPASS regula los promotores bivalentes en células madre embrionarias de ratón.  (Inglés)  // Biología estructural y molecular de la naturaleza. - 2013. - Vol. 20, núm. 9 _ - Pág. 1093-1097. doi : 10.1038 / nsmb.2653 . — PMID 23934151 .
123. ↑ Alder O. , Lavial F. , Helness A. , Brookes E. , Pinho S. , Chandrashekran A. , Arnaud P. , Pombo A. , O'Neill L. , Azuara V. Ring1B y Suv39h1 delinean distintos estados de cromatina en genes bivalentes durante el compromiso temprano del linaje del ratón.  (Inglés)  // Desarrollo (Cambridge, Inglaterra). - 2010. - Vol. 137, núm. 15 _ - Pág. 2483-2492. -doi : 10.1242/ dev.048363 . —PMID 20573702 .
124. ↑ Mozzetta C. , Pontis J. , Fritsch L. , Robin P. , Portoso M. , Proux C. , Margueron R. , Ait-Si-Ali S. La histona H3 lisina 9 metiltransferasas G9a y GLP regulan el complejo represivo polycomb 2 -Silenciamiento génico mediado.  (Inglés)  // Célula molecular. - 2014. - Vol. 53, núm. 2 . - Pág. 277-289. -doi : 10.1016/ j.molcel.2013.12.005 . — PMID 24389103 .
125. ↑ Soufi A. , Donahue G. , Zaret KS Facilitadores e impedimentos del compromiso inicial de los factores de reprogramación de pluripotencia con el genoma.  (Inglés)  // Celular. - 2012. - vol. 151, núm. 5 . - Pág. 994-1004. -doi : 10.1016 / j.cell.2012.09.045 . — PMID 23159369 .
126. ↑ Lienert F. , Mohn F. , Tiwari VK , Baubec T. , Roloff TC , Gaidatzis D. , Stadler MB , Schübeler D. La prevalencia genómica de H3K9me2 heterocromático y la transcripción no discriminan las células pluripotentes de las diferenciadas terminalmente.  (Inglés)  // Genética PLoS. - 2011. - vol. 7, núm. 6 _ - P.e1002090. - doi : 10.1371/journal.pgen.1002090 . —PMID 21655081 .
127. ↑ Aldiri I. , Vetter ML PRC2 durante la organogénesis de vertebrados: un complejo en transición.  (Inglés)  // Biología del desarrollo. - 2012. - vol. 367, núm. 2 . - Pág. 91-99. -doi : 10.1016/ j.ydbio.2012.04.030 . —PMID 22565092 .
128. ↑ Mallen-St Clair J. , Soydaner-Azeloglu R. , Lee KE , Taylor L. , Livanos A. , Pylayeva-Gupta Y. , Miller G. , Margueron R. , Reinberg D. , Bar-Sagi D. Parejas EZH2 regeneración pancreática hasta la progresión neoplásica.  (Inglés)  // Genes y desarrollo. - 2012. - vol. 26, núm. 5 . - Pág. 439-444. -doi : 10.1101/ gad.181800.111 . — PMID 22391448 .
129. ↑ Richly H , Aloia L , Di Croce L. Roles de las proteínas del grupo Polycomb en las células madre y el cáncer  // Cell Death & Disease. - 2011. - Septiembre ( vol. 2 , No. 9 ). - S. e204-e204 . — ISSN 2041-4889 . -doi : 10.1038/ cddis.2011.84 .
130. ↑ Zheng Y. , He L. , Wan Y. , Song J. Hipermetilación del ADN mejorada con H3K9me del gen p16INK4a: una firma epigenética para la transformación espontánea de células madre mesenquimales de rata.  (Inglés)  // Células madre y desarrollo. - 2013. - Vol. 22, núm. 2 . - Pág. 256-267. -doi : 10.1089/ scd.2012.0172 . —PMID 22873822 .
131. ↑ Ding X. , Wang X. , Sontag S. , Qin J. , Wanek P. , Lin Q. , Zenke M. La proteína polycomb Ezh2 impacta en la generación de células madre pluripotentes inducidas.  (Inglés)  // Células madre y desarrollo. - 2014. - Vol. 23, núm. 9 _ - Pág. 931-940. -doi : 10.1089/ scd.2013.0267 . — PMID 24325319 .
132. ↑ Culerrier R. , Carraz M. , Mann C. , Djabali M. MSK1 desencadena la expresión del locus INK4AB/ARF en la senescencia inducida por oncogenes.  (Inglés)  // Biología molecular de la célula. - 2016. - Vol. 27, núm. 17 _ - Pág. 2726-2734. -doi : 10.1091/ mbc.E15-11-0772 . — PMID 27385346 .
133. ↑ Chen, Z., Yin, Q., Inoue, A., Zhang, C. y Zhang, Y. (2019). El cambio de metilación de H3K27me3 alélico a ADN alélico mantiene la impronta no canónica en las células extraembrionarias. Avances científicos, 5(12), eaay7246. doi : 10.1126/sciadv.aay7246 PMC 6989337
134. ↑ 1 2 Chen, Z. y Zhang, Y. (2020). Impronta autosómica y cromosómica X dependiente de H3K27me3 materna. Nature Reviews Genética, 1-17. doi : 10.1038/s41576-020-0245-9 PMID 32514155
135. ↑ Matoba, S., Wang, H., Jiang, L., Lu, F., Iwabuchi, KA, Wu, X., ... & Ogura, A. (2018). La pérdida de la impronta H3K27me3 en embriones de transferencia nuclear de células somáticas interrumpe el desarrollo posterior a la implantación. Célula madre celular, 23(3), 343-354. doi : 10.1016/j.tallo.2018.06.008 PMC 6326833
136. ↑ La superación de la barrera de la impronta genómica mejora la clonación de mamíferos . Consultado el 20 de junio de 2020. Archivado desde el original el 20 de junio de 2020. (indefinido)
137. ↑ Das, P. y Taube, JH (2020). Regulación de la metilación en H3K27: un truco o trato para la plasticidad de las células cancerosas. Cánceres, 12(10), 2792. PMID 33003334 PMC 7600873 doi : 10.3390/cancers12102792
138. ↑ Ake T. Lu, Zhe Fei, Amin Haghani, Todd R. Robeck et al. y Steve Horvath (2021). Edad de metilación del ADN universal en tejidos de mamíferos Archivado el 21 de enero de 2021 en Wayback Machine . biorxiv.org doi : 10.1101/2021.01.18.426733

Literatura

• Guido van Mierlo, Gert Jan C. Veenstra, Michiel Vermeulen, Hendrik Marks (2019). La complejidad de los subcomplejos PRC2. Tendencias en biología celular, DOI: https://doi.org/10.1016/j.tcb.2019.05.004
• Laugesen A., Højfeldt JW, Helin K. (2019). Mecanismos moleculares que dirigen el reclutamiento de PRC2 y la metilación de H3K27 . Célula molecular, 74(1), 8-18, DOI: https://doi.org/10.1016/j.molcel.2019.03.011
• Vidal, M. (2014). Complejos de Polycomb: reguladores de cromatina necesarios para la diversidad celular y la homeostasis tisular. En Mecanismos transcripcionales y epigenéticos que regulan el desarrollo de células sanguíneas normales y aberrantes (págs. 95–139). Springer Berlín Heidelberg. doi : 10.1007/978-3-642-45198-0_5 ISBN en línea 978-3-642-45198-0
• Marianne Entrevan, Bernd Schuettengruber, Giacomo Cavalli (2016). Regulación de la arquitectura y función del genoma por proteínas Polycomb . Tendencias en biología celular, 26(7), 511–525 doi : 10.1016/j.tcb.2016.04.009
• Cometa, I. y Helin, K. (2014). Revolución en la jerarquía de Polycomb . Biología molecular y estructural de la naturaleza, 21(7), 573-575. doi : 10.1038/nsmb.2848
• Schwartz, YB y Pirrotta, V. (2014). Gobernado por la ubicuidad: un nuevo orden para el reclutamiento de Polycomb . Informes celulares, 8(2), 321-325. doi : 10.1016/j.celrep.2014.07.001
• Nathan R. Rose, Robert J. Klose, (2014). Comprender la relación entre la metilación del ADN y la metilación de la histona lisina . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Mecanismos de regulación de genes doi : 10.1016/j.bbagrm.2014.02.007
• Gozani, O. y Shi, Y. (2014). Metilación de histonas en la señalización de cromatina. En: Fundamentos de la cromatina (págs. 213–256). Springer Nueva York. doi : 10.1007/978-1-4614-8624-4_5
• Jeffrey A. Simon, Robert E. Kingston (2013) Ocupación de la cromatina: mecanismos de Polycomb para llegar a los objetivos genómicos, detener el tráfico transcripcional y mantenerse firme. Célula Molecular, 49(5), 808-824 https://dx.doi.org/10.1016/j.molcel.2013.02.013
• Bernd Schuettengruber, Henri-Marc Bourbon, Luciano Di Croce, Giacomo Cavalli (2017). Regulación del genoma por Polycomb y Trithorax: 70 años y contando . Celda, 171(1), 34–57, DOI: https://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2017.08.002
• Di Croce, L. y Helin, K. (2013) Regulación transcripcional por proteínas del grupo Polycomb . Biología estructural y molecular de la naturaleza, 20(10), 1147-1155. doi:10.1038/nsmb.2669
• Olsen, JB, Greenblatt, J. y Emili, A. (2014). Complejos de histona metiltransferasa en transcripción, desarrollo y cáncer. En Systems Analysis of Chromatin-Related Protein Complexes in Cancer (págs. 33–47). Springer Nueva York. doi : 10.1007/978-1-4614-7931-4_2
• Shahram Golbabapour, Nazia Abdul Majid, Pouya Hassandarvish, Maryam Hajrezaie, Mahmood Ameen Abdulla y A. Hamid A. Hadi. (Junio ​​del 2013). Silenciamiento de genes y proteínas del grupo Polycomb: una descripción general de su estructura, mecanismos y filogenética . OMICS: Revista de Biología Integrativa, 17(6): 283-296. doi : 10.1089/omi.2012.0105
• Anne Laugesen, Kristian Helin (junio de 2014). Complejos represivos de cromatina en células madre, desarrollo y cáncer. Cell Stem Cell, 14(6), 735-751 doi : 10.1016/j.stem.2014.05.006
• Jesús Gi, Ana O'Loghlenemai (2014). Diversidad compleja PRC1: ¿hacia dónde nos lleva? doi : 10.1016/j.tcb.2014.06.005
• John W. Whitaker, Zhao Chen y Wei Wang (2014). Predicción del epigenoma humano a partir de motivos de ADN . Métodos de la naturaleza doi : 10.1038/nmeth.3065
• Beatriz Bodega, Chiara Lanzuolo (2016). Proteínas del grupo Polycomb: métodos y protocolos Protocolos de laboratorio detallados y fácilmente reproducibles, además de consejos sobre cómo evitar errores conocidos.
• Filippo Ciabrelli, Federico Comoglio, Simon Fellous, Boyan Bonev, Maria Ninova, Quentin Szabo, Anne Xuéreb, Christophe Klopp, Alexei Aravin, Renato Paro, Frédéric Bantignies, Giacomo Cavalli (2017). Herencia transgeneracional dependiente de Polycomb estable de estados de cromatina en Drosophila . Genética de la Naturaleza; doi : 10.1038/ng.3848
• Takahiro Ito, Yee Voan Teo, Shane A. Evans, Nicola Neretti, John M. Sedivy (2018). Regulación de la senescencia celular mediante modificadores de cromatina de Polycomb a través de distintas vías dependientes del daño del ADN y de la metilación de histonas Cell Reports, 22(13), 3480–3492 doi : 10.1016/j.celrep.2018.03.002
• Skourti-Stathaki, K., Triglia, E.T., Warburton, M., Voigt, P., Bird, A. y Pombo, A. (2019). Los bucles R mejoran la represión de Polycomb en un subconjunto de genes reguladores del desarrollo . célula molecular. 73(5), 930-945.E4
• Ren, X., Hu, B., Song, M., Ding, Z., Dang, Y., Liu, Z., ... y Chan, P. (2019). Mantenimiento de la Homeostasis Nucleolar por CBX4 Alivia la Senescencia y la Osteoartritis. Informes celulares, 26(13), 3643-3656. doi : 10.1016/j.celrep.2019.02.088
• Zhou, C., Wang, Y., Zhang, J., Su, J., An, Q., Liu, X., ... y Zhang, Y. (2019). H3K27me3 es una barrera epigenética mientras que la sobreexpresión de KDM6A mejora la eficiencia de la reprogramación nuclear. Diario FASEB, 33(3), 4638-4652. PMID 30673507 doi : 10.1096/fj.201801887R
• Lee, S., Lee, C., Hwang, CY, Kim, D., Han, Y., Hong, SN, ... y Cho, KH (2020). El análisis de inferencia de red identifica a SETDB1 como un regulador clave para revertir las células de cáncer colorrectal en células diferenciadas similares a las normales. Investigación Molecular del Cáncer, 18(1), 118-129. PMID 31896605 doi : 10.1158/1541-7786.MCR-19-0450
• Fukuda, K. y Shinkai, Y. (2020). SETDB1-Silenciamiento de retroelementos mediado por SETDB1. Virus, 12(6), 596. PMID 32486217 PMC 7354471 doi : 10.3390/v12060596
• Strepkos, D., Markouli, M., Klonou, A., Papavassiliou, A.G. y Piperi, C. (2021). Histona metiltransferasa SETDB1: Un denominador común de tumorigénesis con potencial terapéutico. Investigación del cáncer, 81(3), 525-534. PMID 33115801 doi : 10.1158/0008-5472.CAN-20-2906
• Kalashnikova, DA, Maksimov, DA, Romanov, SE, Laktionov, PP y Koryakov, DE (2021). SetDB1 y Su (var) 3-9 desempeñan funciones no superpuestas en los cromosomas de células somáticas de Drosophila melanogaster. Revista de ciencia celular, 134(2), jcs253096. PMID 33288549 doi : 10.1242/jcs.253096

La metiltransferasa SetDB1 específica de la lisina 9 de la histona H3 de la proteína eucromatina se une a la cromatina fuera de los dominios con la modificación H3K27me3, está ausente de los compartimentos de ADN repetitivos y contribuye a la estabilidad del genoma al inhibir la actividad de los retroelementos . SetDB1 está presente en los sitios de inicio de la transcripción y en las regiones 5' no traducidas de muchos genes expresados. El agotamiento de SETDB1 convierte efectivamente las células madre del cáncer colorrectal en células posmitóticas y restaura la morfología normal de los organoides del cáncer colorrectal derivados del paciente.

• Collier, AJ, Bendall, A., Fabian, C., et al., y Rugg-Gunn, PJ (2022). El cribado de todo el genoma identifica el complejo represivo 1.3 de Polycomb como un regulador esencial de la reprogramación de células pluripotentes ingenuas humanas. Avances científicos, 8(12), eabk0013. PMID 35333572 doi : 10.1126/sciadv.abk0013
• Zhu, Y., Dong, L., Wang, C., Hao, K., Wang, J., Zhao, L., ... y Qin, J. (2022). Redundancia funcional entre los complejos Polycomb en el mantenimiento del estado pluripotente de las células madre embrionarias. Informes de células madre. https://doi.org/10.1016/j.stemcr.2022.02.020

Véase también

• epigenética
• Histonas