BRAF

BRAF
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Identificadores
simbolos BRAF , B-RAF1, BRAF1, NS7, RAFB1, B-Raf, protooncogén B-Raf, serina/treonina quinasa
Identificaciones externas OMIM: 164757 MGI: 88190 HomoloGene: 3197 GeneCards: 673
perfil de expresión de ARN
Más información
ortólogos
Tipos Humano Ratón
Entrez

673

109880

Conjunto

ENSG00000157764

ENSMUSG00000002413

UniProt

P15056

P28028

RefSeq (ARNm)

NM_004333
NM_001354609
NM_001374244
NM_001374258

NM_139294

RefSeq (proteína)

NP_647455

Lugar geométrico (UCSC) Canal 7: 140.72 – 140.92 Mb Canal 6: 39.58 – 39.7 Mb
Búsqueda en PubMed [una] [2]
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B-Raf (“Serina/treonina proteína quinasa B-raf”; inglés  Serina/treonina-proteína quinasa B-raf ; EC : 2.7.11.25), o c-RAF (“protooncogén c-RAF”; inglés  proto - oncogén c-RAF ) es una proteína quinasa de serina/treonina citosólica de la familia MAP3K . Producto de protooncogén B-Raf BRAF [1] [2] .

Kinase B-Raf participa en la formación de señales intracelulares dirigidas al crecimiento celular. En 2002, una mutación en el gen BRAF se asoció con el desarrollo de cáncer en humanos [3] . Algunas otras mutaciones en este gen pueden causar defectos de nacimiento.

Se han desarrollado agentes terapéuticos para el tratamiento de cánceres causados ​​por mutaciones BRAF . Al menos dos de estos agentes, vemurafenib [4] y dabrafenib , han sido aprobados por la FDA para su uso en el tratamiento del melanoma avanzado. Vemurafenib fue el primer fármaco aprobado desarrollado a partir de un diseño de fármaco fragmentado .

Funciones

La proteína B-Raf es un miembro de la familia de proteínas quinasas de señalización Raf . La proteína juega un papel en la regulación de las vías de señalización de MAPK / ERK que afectan la división, diferenciación y secreción celular [5] .

Estructura

La proteína B-Raf consta de 766 aminoácidos . La molécula contiene tres dominios que son característicos de las proteínas de la familia de las cinasas Raf : la región estructural 1 (CR1), que contiene el dominio autorregulador de unión a Ras-GTP [6] ; la región estructural 2 (CR2), una región bisagra rica en serina , y la región estructural 3 (CR3), una región catalítica de proteína quinasa que es capaz de fosforilar una secuencia canónica en un sustrato proteico [7] . En la conformación activa, B-Raf forma un dímero debido a enlaces de hidrógeno y electrostáticos en el dominio quinasa [8] .

dominio CR1

El dominio CR1 autoinhibe el dominio quinasa de la proteína CR3 y, por lo tanto, es un dominio regulador más que estructural [7] . La región de la proteína humana 155-227 [9] es un sitio de unión de Ras-GTP que, cuando se une a Ras-GTP, que, cuando se une a CR1, libera este último y alivia la autoinhibición de la cinasa. La secuencia 234-280 contiene un motivo de dedo de zinc , que se une al éster de forbol o diacilglicerol y participa en el anclaje de B-Raf a la membrana celular después de unirse a Ras [9] [10] .

CR2

El dominio CR1 proporciona una conexión de bisagra fluida entre los dominios CR1 y CR3 y actúa como una bisagra [7] .

CR3

El dominio CR3 (región 457-717) [9] es el dominio quinasa enzimática de la proteína. Es una estructura extremadamente conservadora [11] que consiste en dos lóbulos conectados por una pequeña área articulada [12] . El lóbulo N-terminal más pequeño del dominio (región 457-530) es el principal responsable de la unión de ATP, mientras que el lóbulo C-terminal más grande (región 535-717) se une al sustrato proteico [11] . El sitio activo de la enzima se encuentra en el receso entre los lóbulos y el ácido aspártico D576 catalítico se localiza en el lóbulo C-terminal y mira hacia el interior del receso interlobular [9] [11] .

Secciones del dominio CR3

El bucle P de B-Raf (región 464–471) estabiliza el grupo fosfato no portátil del ATP durante la unión de la enzima al ATP. En particular , la serina -467, la fenilalanina -468 y la glicina -469 forman enlaces de hidrógeno con ATP β-fosfato para anclar la molécula de ATP. Los motivos funcionales del dominio quinasa B-Raf se determinaron analizando su homología con la proteína quinasa A [11] .

El paquete de unión de nucleótidos ( V 471, C 532, W 531, T 529, L 514 y A 481) es un paquete hidrofóbico dentro del cual la ATP adenina está anclada por enlaces de van der Waals después de la unión de ATP [11] [13] .

El sitio catalítico incluye la región 574–581, que permite la transferencia de ATP γ-fosfato desde B-Raf a su sustrato proteico. En particular , D 576 actúa como un aceptor de protones tras la activación del oxígeno nucleofílico en el grupo hidroxilo de la serina o la treonina en la molécula de sustrato, lo que proporciona una reacción de transferencia de fosfato debido a la catálisis alcalina [11] .

El motivo DFG incluye los residuos D594, F595 y G596 y es un motivo B-Raf crítico para la función de la proteína tanto en estado activo como inactivo. En la conformación inactiva de la proteína F595, ocupa un paquete de unión de nucleótidos e impide que el ATP entre en el paquete, lo que reduce la probabilidad de catálisis [8] [13] [14] . En la conformación activa, D594 se une a un catión de manganeso divalente , que estabiliza los grupos fosfato β y γ del ATP y orienta el fosfato γ para transferirlo al sustrato [11] .

El bucle de activación incluye una región 596–600 que forma un enlace hidrofóbico fuerte con el bucle P en la conformación de cinasa inactiva, bloqueando la cinasa en un estado inactivo hasta que se fosforila el bucle de activación, lo que desestabiliza estos enlaces debido a la presencia de un carga negativa. Esto desencadena la transición de la quinasa a un estado activo. En particular, L597 y V600 del bucle de activación interactúan con G466, F468 y V471 del bucle P, lo que mantiene el dominio cinasa en un estado inactivo hasta que se fosforila [12] .

Enzimología

B-Raf es una serina-treonina proteína quinasa y cataliza la reacción de fosforilación de residuos de serina y treonina en una secuencia específica en proteínas diana, utilizando ATP como fuente de fosfato, formando ADP y una proteína fosforilada en la salida de la reacción [11] . La quinasa es una enzima estrictamente regulada involucrada en la transducción de señales, por lo que B-Raf debe unirse a GTP-Ras para activarse [10] . Después de que se activa B-Raf, el núcleo catalítico conservado de la cinasa fosforila los sustratos proteicos mediante el ataque nucleofílico del átomo de oxígeno del grupo hidroxilo de la serina o la treonina por parte del grupo γ-fosfato del ATP durante la reacción de sustitución nucleofílica bimolecular [11]. [15] [16] [17]

Activación

Eliminación de la autoinhibición de CR1

En el estado normalmente inactivo, el dominio quinasa CR3 es bloqueado por dos mecanismos: la autoinhibición por el dominio regulador propio de CR1 y la ausencia de fosforilación postraduccional de serina y tirosina clave en la región bisagra de CR2. Durante la activación de B-Raf, el dominio autoinhibidor CR1 se une al dominio efector GTP-Ras en su sitio de unión a Ras y, como resultado, libera el dominio catalítico CR3. La interacción CR1-Ras se ve reforzada por la unión del subdominio rico en cisteína a Ras y los fosfolípidos de la membrana celular [7] . A diferencia de A-Raf y C-Raf , cuyo dominio CR2 debe estar fosforilado en ciertos grupos hidroxilo de ciertos aminoácidos, en B-Raf el dominio CR2 está permanentemente fosforilado en S445 [18] . Esto permite que la fosfoserina cargada negativamente separe inmediatamente el dominio quinasa CR1 a través de interacciones estéricas y electrostáticas una vez que se separa el dominio regulador, liberando el dominio quinasa para que interactúe con las proteínas sustrato.

Activación CR3

Tras la salida del dominio regulador autoinhibitorio de CR1, el dominio quinasa de CR3 debe hacer la transición a una conformación activa unida a ATP . En la conformación F595 inactiva en el motivo DFG, bloquea el bolsillo de unión a adenina hidrofóbico, mientras que el bucle de activación forma una interacción hidrofóbica con el bucle P, evitando que ATP se una al sitio de unión de ATP. Después de que se fosforila el bucle activador, la carga negativa del fosfato desestabiliza la interacción hidrófoba con el bucle P. Como resultado, el bucle activador cambia su conformación, extendiéndose a lo largo del lóbulo C-terminal del dominio cinasa. Durante este proceso, forma las interacciones de la hoja β estabilizadora con la estructura β6. Simultáneamente, el residuo fosforilado se acerca a la lisina K507, formando un puente salino estabilizador y bloqueando el bucle activador en esta posición. El motivo DFG cambia de conformación con el bucle de activación, lo que hace que el residuo F595 salga del sitio de unión a adenina hacia un bolsillo hidrofóbico adyacente a la hélice alfa. Como resultado de estos movimientos del motivo DFG y del bucle activador, la fosforilación abre el sitio de unión de ATP. Dado que los sitios catalíticos y de unión al sustrato ya estaban en su lugar, la fosforilación del propio bucle de activación activa el dominio quinasa B-Raf a través de la reacción en cadena descrita, que en realidad abre la tapa del sitio activo terminado [12] .

Mecanismo catalítico

Para catalizar eficientemente la fosforilación de proteínas a través del intercambio bimolecular de residuos de serina y treonina con ADP como producto de reacción saliente, B-Raf primero debe unir ATP y luego estabilizar el estado intermedio mientras se transporta ATP γ-fosfato [11] .

Unión ATP

B-Raf se une al ATP anclando un nucleótido de adenina en un bolsillo no polar y orienta el ATP mediante enlaces de hidrógeno e interacciones electrostáticas con grupos fosfato. Además del bucle P y el motivo DFG, los residuos K483 y E501 también están involucrados en la estabilización de los grupos intolerantes al fosfato. La carga positiva en el grupo amino primario de K483 permite la estabilización de la carga negativa en los grupos fosfato α y β del ATP cuando el ATP se une a la quinasa. En ausencia de ATP, la carga positiva es neutralizada por la carga negativa del grupo carboxilo E501 [11] [12] .

Fosforilación

Cuando el ATP se une al dominio quinasa de B-Raf, el D576 del sitio catalítico de la enzima activa el grupo hidroxilo de la proteína sustrato, aumentando su nucleofilia para impulsar la reacción de fosforilación, mientras que otros residuos de aminoácidos del sitio catalítico estabilizan el estado intermedio. N581 quela el catión de magnesio divalente asociado con ATP, lo que ayuda a orientar correctamente la molécula para una reacción de reemplazo óptima. K578 neutraliza la carga negativa en el fosfato γ de ATP para que el sustrato activado no sufra repulsión electrónica durante la reacción con el fosfato. Después de la transferencia del grupo fosfato, los productos de reacción de ADP resultantes y la fosfoproteína se liberan del sitio catalítico de la enzima [11] .

Inhibidores

Dado que las formas mutantes de la cinasa B-Raf continuamente activa conducen al desarrollo de tumores cancerosos debido a un aumento de la señal celular dirigida al crecimiento celular, se han desarrollado inhibidores de las conformaciones inactiva y activa del dominio cinasa de la proteína como fármacos antitumorales. [12] [13] [14 ] .

Sorafenib

BAY43-9006 ( Sorafenib , parte de Nexavar, Bayer AG ) es un inhibidor mutante de B-Raf V600E aprobado por la FDA para el tratamiento de cánceres primarios de hígado y riñón. El inhibidor bloquea el dominio quinasa de B-Raf, bloqueando la enzima en su forma inactiva. El inhibidor logra esto al bloquear el bolsillo de unión de ATP a través de una alta afinidad por el dominio quinasa. Luego se une al bucle de activación del motivo DFG, evitando que estas regiones se activen. Finalmente, el componente trifluorometilfenilo del inhibidor bloquea estéricamente el bucle de activación y el motivo DFG y hace que sea imposible que se transformen en la conformación activa [12] .

El grupo de piridina distal del inhibidor se ancla en el bolsillo hidrofóbico de unión a nucleótidos del lóbulo N del dominio quinasa, interactuando con residuos de proteína de triptófano W531 y fenilalaninas F583 y F595. Los enlaces hidrofóbicos del inhibidor con F583 del centro catalítico de la enzima y F595 del motivo DFG estabilizan la conformación inactiva de estos sitios, reduciendo la probabilidad de activación de la enzima. Las interacciones hidrofóbicas posteriores del anillo de fenilo central del inhibidor con los residuos K483, L514 y T529 de la enzima aumentan aún más la afinidad del inhibidor por el dominio quinasa de la enzima. La interacción hidrofóbica del residuo F595 con el inhibidor también reduce la probabilidad de una transición conformacional DFG incluso más energéticamente. Finalmente, las interacciones polares del inhibidor con el dominio quinasa aumentan aún más la afinidad de unión del inhibidor a la enzima y estabilizan aún más el motivo DFG en su estado inactivo. Los residuos E501 y C532 están unidos por hidrógeno a los residuos de urea y piridina en la molécula inhibidora, respectivamente. El grupo carbonilo del residuo de urea en la molécula inhibidora está unido por hidrógeno al nitrógeno de amida en el residuo D594, lo que, como resultado, bloquea completamente el motivo DFG [12] .

El grupo trifluorometilfenilo consolida la preferencia termodinámica por la conformación inactiva cuando se une el dominio quinasa al inhibidor debido al bloqueo estérico del bolsillo hidrofóbico entre las hélices αC y αE del motivo DFG y el bucle de activación, que debería estar involucrado cuando el la enzima pasa a la conformación activa [12] .

Vemurafenib

PLX4032 (vemurafenib ) es un inhibidor mutante de B-Raf V600E aprobado por la FDA para el tratamiento del melanoma avanzado [8] . A diferencia del sorafenib (BAY43-9006), que inhibe la forma inactiva de la cinasa, el vemurafenib inhibe la forma activa de la enzima en la etapa del motivo DFG activado [13] [14] al anclarse firmemente en el sitio de unión de ATP. Al inhibir solo la forma activa de la cinasa, el vemurafenib inhibe selectivamente la proliferación de solo células con una forma no regulada de la cinasa B-Raf, lo que conduce a la formación de un tumor canceroso.

Dado que vemurafenib difiere de su predecesor PLX4720 solo en el anillo de fenilo agregado para mejorar la farmacocinética del fármaco [14] , el mecanismo de acción de ambas sustancias es el mismo. PLX4720 tiene una alta afinidad por el sitio de unión a ATP del dominio quinasa, en parte debido al sitio de anclaje de la molécula inhibidora bicíclica de 7-aza-indol, que difiere del ligando natural del sitio de unión a ATP de la adenina solo en que ambos átomos de nitrógeno de la adenina son reemplazados por carbonos. Esto asegura la preservación de fuertes interacciones intermoleculares como los enlaces de hidrógeno N7 con C532 y N1 con Q530. Además, la coincidencia estérica con el bolsillo de unión a ATP (C532, W531, T529, L514, A481) aumenta la afinidad del inhibidor. El enlace de hidrógeno del grupo cetona y la coincidencia del grupo difluorofenilo con el segundo bolsillo hidrofóbico (A481, V482, K483, V471, I527, T529, L514 y F583) también contribuyen a la alta afinidad de unión del inhibidor a la B -Dominio Raf quinasa. La selectividad de vemurafenib para la conformación activa de B-Raf también aumenta por la desprotonación dependiente del pH del grupo sulfanilamida , que está unido por hidrógeno al grupo NH del enlace peptídico D594 en el estado activo de B-Raf. El hecho es que en el estado inactivo de la quinasa, el grupo sulfanilamida del vemurafenib se une al grupo carbonilo del enlace peptídico del residuo de este aminoácido, lo que lleva a la repulsión, por lo que el vemurafenib se une preferentemente a la conformación activa del Dominio de quinasa B-Raf [13] [14] .

Importancia clínica

Las mutaciones en el gen BRAF pueden provocar trastornos de dos formas. Primero, las mutaciones genéticas hereditarias pueden conducir a trastornos del desarrollo. En segundo lugar, el gen puede ser un oncogén y las mutaciones somáticas que aparecen en etapas posteriores pueden conducir al desarrollo de tumores malignos.

Las mutaciones hereditarias en BRAF conducen al síndrome cardio-facio-cutáneo , una enfermedad caracterizada por defectos cardíacos, retraso mental y una apariencia específica del paciente [19] .

Las mutaciones en este gen se encuentran en muchos tipos de cáncer , incluidos los linfomas no Hodgkin , el cáncer colorrectal , el melanoma , el carcinoma papilar de tiroides, el cáncer de pulmón de células no pequeñas, el adenocarcinoma pulmonar, los tumores cerebrales ( glioblastoma , xantoastrocitoma pleomórfico) y enfermedades inflamatorias como como la enfermedad de Erdheim-Chester [5] .

Mutaciones

Se han encontrado más de 30 mutaciones genéticas diferentes asociadas con el desarrollo de tumores malignos en humanos. La frecuencia de aparición de la mutación BRAF varía mucho según el tipo de tumor: desde más del 80 % en el melanoma hasta el 1-3 % en el carcinoma de pulmón y el 5 % en el cáncer colorrectal [20] . En el 90 % de los casos en los que el cáncer está asociado con una mutación BRAF , la mutación es causada por un cambio de timina a adenina en el nucleótido 1799 del gen. Esto da como resultado la sustitución de ácido glutámico por valina en el codón 600 (llamado V600E) de la región activadora [21] . Esta mutación es particularmente común en el carcinoma papilar de tiroides, el cáncer colorrectal, el melanoma y el cáncer de pulmón de células no pequeñas [22] [23] [24] [25] [26] [27] [28] . En el 57% de los casos, la mutación BRAF-V600E está presente en pacientes con histocitosis de células de Langerhans [29] .

Otras mutaciones encontradas: R461I, I462S, G463E, G463V, G465A, G465E, G465V, G468A, G468E, N580S, E585K, D593V, F594L, G595R, L596V, T598I, V599D, V599E, V599K, V609K7 y otras La mayoría de estas mutaciones se localizan en dos grupos: en el bucle P rico en glicina del lóbulo N-terminal y en el segmento activador y las regiones adyacentes [12] . Estas mutaciones están asociadas con un cambio en el segmento activador de un estado inactivo a uno activo. Por ejemplo, la cadena alifática de valina-599 interactúa con el anillo de fenilo de fenilalanina-467 en el bucle P. El reemplazo de la valina hidrofóbica con residuos de gran carga (tanto negativa como positiva) en el cáncer humano (es decir, ácido glutámico, ácido aspártico, lisina o arginina) desestabiliza las interacciones del motivo DFG en una conformación inactiva, lo que lleva a la transición de un segmento activador al estado activo. Dependiendo de la mutación, la actividad quinasa de B-Raf en relación con varias quinasas quinasas activadas por mitógeno (MEK) puede cambiar. La mayoría de las mutaciones oncogénicas aumentan la actividad de B-Raf. Otros causan cáncer a través de un mecanismo diferente: aunque pueden reducir la actividad de B-Raf, provocan un cambio conformacional en B-Raf que estimula la quinasa C-RAF , que actúa a través de las vías de señalización de ERK .

BRAF-V600E
  • BRAF V600E determina la sensibilidad de las células a los inhibidores del proteasoma . Esta sensibilidad celular a los inhibidores del proteosoma depende de la presencia de una señal de B-Raf, ya que el bloqueo de BRAF V600E con el inhibidor PLX4720 restaura la sensibilidad celular al fármaco anticancerígeno carfilzomib en las células de cáncer colorrectal que portan la mutación BRAF V600E. Por lo tanto, los inhibidores del proteasoma se consideran una posible estrategia terapéutica para este cáncer con la mutación BRAF V600E [30] .

Interacciones

B-Raf interactúa con las siguientes proteínas celulares: AKT1 [31] , C-Raf [32] , HRAS [33] [34] y YWHAB [35] [36] .

Literatura

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Notas

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 Proteínas quinasas activadas por mitógenos
Activaciónmitógenos
MAP quinasa quinasa quinasa (MAP3K o MKKK)
MAP quinasa quinasa (MAP2K o MKK)MAP2K1 , MAP2K2 , MAP2K3 , MAP2K4 , MAP2K5 , MAP2K6 , MAP2K7
MAP quinasa (MAPK)
FosfatasasMAPK fosfatasa