| sustancia negra | |
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| Corte transversal del mesencéfalo a nivel de los cuadrigéminas (más precisamente colículo superior ). Los núcleos rojos ( nuclei rubri ), el núcleo del nervio oculomotor ( núcleo nervus oculomotorius ), el acueducto cerebral ( aqueductus cerebri ) y la región periacueductal son claramente visibles, el trayecto del nervio oculomotor (nervus oculomotorius) está marcado con un punto línea _ | |
| La ubicación de la sustancia negra en el cerebro humano, mostrada en rojo. | |
| Parte | Mesencéfalo, ganglios basales . |
| Sistema | extrapiramidal |
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La sustancia negra , también sustancia negra ( del lat. Substantia nigra ), es una parte integral del sistema extrapiramidal [1] , ubicada en la región de los cuadrigéminas del mesencéfalo . Desempeña un papel importante en la regulación de la función motora, el tono muscular, la implementación de funciones estatocinéticas al participar en muchas funciones autonómicas: respiración , actividad cardíaca , tono vascular [2] . Descubierto por primera vez por el anatomista y médico francés Felix Vic-d'Azir en 1784 [3] .
A pesar de que la sustancia negra es una banda continua en secciones del mesencéfalo , los estudios anatómicos han demostrado que en realidad consta de dos partes con conexiones y funciones muy diferentes: la pars compacta (parte compacta) y la pars reticulata (parte reticular). Esta clasificación fue propuesta por primera vez por Sano en 1910 [4] . La pars compacta sirve principalmente como receptor de señales, en el circuito de los ganglios basales, suministrando dopamina al cuerpo estriado . Pars reticulata sirve principalmente como transmisor, transmitiendo señales desde los ganglios basales a muchas otras estructuras cerebrales [5] .
Es una colección de células nerviosas. Se encuentra en la parte dorsal de la pierna en el límite con la parte basal del mesencéfalo. La sustancia negra se extiende a lo largo de todo el tronco encefálico desde la protuberancia hasta el diencéfalo . Los humanos tenemos dos Sustancias negras , una a cada lado (izquierdo y derecho), de la línea media del cerebro.
Las células de esta sustancia son ricas en una de las formas del pigmento natural melanina, la neuromelanina , que le da un color oscuro característico. En la sustancia negra, se distinguen una capa compacta ubicada dorsalmente ( pars compacta ) y una capa de malla ventral ( pars reticulata ) [6] . La pars compacta se encuentra medial a la pars reticulata . A veces se menciona una tercera capa lateral, la pars lateralis , aunque generalmente se clasifica como parte de la pars reticulata . La pars reticulata y el interior del globo pálido están separados por una cápsula interna [7] .
Las neuronas de la sustancia negra reciben numerosas proyecciones de las células nerviosas de los ganglios basales . A su vez, forman conexiones sinápticas con neuronas en los núcleos reticulares del tronco encefálico y los ganglios basales [8] . Las neuronas que componen el departamento compacto son de naturaleza poliquímica. En la parte reticular de la sustancia negra se encontró un gran número de neuronas que contenían GABA , en la parte compacta- dopamina . Además, hay varios neuropéptidos en la sustancia negra . Esta estructura está ampliamente asociada con varias partes del sistema nervioso central . Pero la sustancia negra está especialmente relacionada funcionalmente con los ganglios basales ( el cuerpo estriado y el globo pálido ), y también anatómicamente con los tubérculos ópticos .
La sustancia negra, al ser una formación filogenéticamente bastante antigua, tiene una estructura compleja y abundante riego sanguíneo , lo que indica el alto papel de sus componentes en el sistema de coordinación de la vida [9] .
Pars reticulata tiene un gran parecido estructural y funcional con el interior del globo pálido. Las neuronas del globo pálido, como en la pars reticulata, son principalmente GABAérgicas.
Vías aferentesLa pars reticulata está relacionada con el cuerpo estriado . La comunicación está representada por dos caminos, conocidos como caminos directos e indirectos (indirectos). El camino directo comienza desde el cuerpo estriado y va a la parte reticular de la sustancia negra y el globo pálido medial. Está formado por fibras inhibidoras GABAérgicas. El camino indirecto es más complicado. Su función es suprimir la influencia excitatoria del tálamo sobre otras partes de la corteza motora. El primer eslabón en esta vía son las proyecciones inhibidoras GABAérgicas del cuerpo estriado al globo pálido lateral . El globo pálido lateral envía fibras inhibidoras GABAérgicas al núcleo subtalámico. Las salidas del núcleo subtalámico están representadas por fibras glutamatérgicas excitatorias - algunas de ellas regresan al globo pálido lateral, otras van a la parte reticular - la pars reticulata substantia nigra y el globo pálido medial [10] . Las vías directa e indirecta se originan en diferentes subconjuntos de células del estriado: están estrechamente entremezcladas y albergan diferentes tipos de receptores de dopamina que difieren a nivel neuroquímico.
Vías eferentesHay proyecciones significativas en el tálamo (núcleos ventral-lateral y anterior ventral), quadrigemina, núcleos caudados, que se originan en Pars reticulata (vías nigrotalámicas) [11] que utilizan GABA como neurotransmisor . Además, estas neuronas forman hasta cinco colaterales que tienen ramificaciones tanto en la pars compacta como en la pars reticulata , probablemente modulando la actividad dopaminérgica en la pars compacta [12] .
La pars compacta substantia nigra consiste en neuronas dopaminérgicas. Estas neuronas son aferentes y se comunican con otras estructuras cerebrales: el núcleo caudado y el putamen , que forman parte de un grupo denominado cuerpo estriado . Esta conexión permite la liberación de dopamina en estas estructuras.
La sustancia negra juega un papel importante, gracias a ella se realizan las siguientes funciones: movimientos oculares, regula y coordina pequeños y precisos movimientos, en particular los dedos; coordina los procesos de masticación y deglución . Existe evidencia del papel de la sustancia negra en la regulación de muchas funciones autonómicas: respiración , actividad cardíaca y tono vascular. La estimulación eléctrica de la sustancia negra provoca un aumento de la presión arterial , la frecuencia cardíaca y la frecuencia respiratoria.
La sustancia negra es un componente esencial del sistema de recompensa dopaminérgico. También juega un papel muy importante en la motivación y regulación emocional de la conducta materna [13] :141 .
La pars reticulata substantia nigra es un importante centro de proceso en los ganglios basales. Las neuronas GABAérgicas en la Pars reticulata transmiten las señales procesadas finales desde los ganglios basales hasta el tálamo y la cuadrigémina. Además, Pars reticulata inhibe la actividad dopaminérgica en Pars compacta a través de colaterales axonales , aunque la organización funcional de estas conexiones sigue sin estar clara.
La función más famosa de Pars compacta es el control de los movimientos [14] , sin embargo, el papel de la sustancia negra en el control de los movimientos del cuerpo es indirecto; la estimulación eléctrica de esta región de la sustancia negra no produce movimientos corporales. Este núcleo también se encarga de asegurar la síntesis de dopamina , que es suministrada a otras estructuras cerebrales a través de las neuronas dopaminérgicas. La función de las neuronas de dopamina en la pars compacta substantia nigra es compleja.
La sustancia negra juega un papel muy importante en el desarrollo de muchas enfermedades, incluida la enfermedad de Parkinson . Los cuerpos de las neuronas se encuentran en la sustancia negra, cuyos axones, que componen la vía nigroestriatal , atraviesan las piernas del cerebro , la cápsula interna y terminan en el neoestriado en forma de un amplio plexo de microvesículas terminales con un alto contenido de dopamina . Es esta vía que es el lugar en el cerebro, cuya derrota conduce a la formación del síndrome de parkinsonismo [15] .
La enfermedad de Parkinson es una enfermedad neurodegenerativa caracterizada por la muerte de las neuronas dopaminérgicas de la pars compacta substantia nigra, cuya causa aún se desconoce. La enfermedad de Parkinson se caracteriza por trastornos del movimiento: temblor , hipocinesia , rigidez muscular , inestabilidad postural , así como trastornos autonómicos y mentales [16] , resultado de una disminución del efecto inhibidor de la bola pálida ( globus pallidus ), ubicada en el parte anterior del cerebro, en el cuerpo estriado ). El daño a las neuronas pallidum conduce a la "inhibición de la inhibición" de las neuronas motoras periféricas [16] ( motoneuronas de la médula espinal ). Por el momento, la enfermedad es incurable, pero los métodos existentes de tratamiento conservador y quirúrgico pueden mejorar significativamente la calidad de vida de los pacientes [16] . Con la ayuda de la tomografía por emisión de positrones , se ha demostrado que la tasa de degeneración de las neuronas de la sustancia negra en la enfermedad de Parkinson es mucho mayor que en el envejecimiento normal [17] .
Se sabe que un aumento en los niveles de dopamina está involucrado en el desarrollo de la esquizofrenia. Sin embargo, mucha discusión continúa hasta el día de hoy en torno a esta teoría, que se conoce comúnmente como la " teoría de la esquizofrenia de la dopamina ". A pesar de la controversia, los antagonistas de la dopamina siguen siendo el tratamiento estándar para la esquizofrenia. Estos antagonistas incluyen antipsicóticos de primera generación (típicos) , como derivados de butirofenona , fenotiazina y tioxanteno . Estos fármacos han sido sustituidos en gran medida por fármacos de segunda generación (antipsicóticos atípicos) como la clozapina y la risperidona . Cabe señalar que estos fármacos generalmente no actúan sobre las neuronas productoras de dopamina, ni sobre los receptores de las neuronas postsinápticas.
Otra evidencia no farmacológica que respalda la hipótesis de la dopamina de la sustancia negra incluye cambios estructurales en la pars compacta, como la contracción de las terminaciones sinápticas. Otros cambios en la sustancia negra incluyen el aumento de la expresión de los receptores NMDA en la estructura y la disminución de la expresión de disbindina . La disbindina, que se ha asociado (controvertidamente) con la esquizofrenia, puede regular la liberación de dopamina, y una medida de baja expresión de disbindina en la sustancia negra puede ser importante en la etiología de la esquizofrenia.
Con la inhibición de la transmisión dopaminérgica en el sistema nigroestriatal (bloqueo de los receptores de dopamina D2 [18] ) cuando se utilizan neurolépticos, se asocia el desarrollo de efectos secundarios extrapiramidales [19] : parkinsonismo , distonía , acatisia , discinesia tardía , etc.
Varios estudios independientes han demostrado que muchas personas con esquizofrenia tienen un mayor flujo de dopamina y serotonina a las neuronas postsinápticas del cerebro. [20] [21] [22] [23] Estos neurotransmisores son parte del llamado " sistema de recompensa " y se producen en grandes cantidades durante lo que el paciente percibe como experiencias positivas como sexo, drogas, alcohol, comida deliciosa, y estimulantes asociados a ellos. [24] Los experimentos de neurociencia han demostrado que incluso los recuerdos de experiencias positivas pueden aumentar los niveles de dopamina [25] [26] [27] , por lo que el cerebro utiliza este neurotransmisor para evaluar y motivar, reforzando acciones importantes para la supervivencia y la procreación. [28] Por ejemplo, el cerebro de los ratones de laboratorio ya producía dopamina incluso durante la anticipación del placer esperado. [29] Sin embargo, algunos pacientes sobreexigen deliberadamente este sistema de recompensa al evocar artificialmente recuerdos y pensamientos agradables una y otra vez, ya que los neurotransmisores del buen humor se producen naturalmente de esta manera, perdiendo así el autocontrol. [23] Es similar a la adicción a las drogas, [30] porque casi todas las drogas se dirigen directa o indirectamente al sistema de recompensa del cerebro y saturan sus estructuras con dopamina [31] [32] . Si el paciente continúa sobreestimulando su sistema de recompensa, el cerebro se adaptará gradualmente al flujo excesivo de dopamina , produciendo menos hormona y reduciendo la cantidad de receptores en el sistema de recompensa [33] . Como resultado, se reduce el efecto químico en el cerebro, lo que reduce la capacidad del paciente para disfrutar de las cosas que solía disfrutar [32] . Esta disminución hace que el paciente adicto a la dopamina aumente su "actividad mental" en un intento de llevar el nivel de neurotransmisores a un estado normal para él [23] ; este efecto se conoce en farmacología como tolerancia . Una mayor adicción puede conducir gradualmente a cambios muy graves en las neuronas y otras estructuras cerebrales, y puede causar daños graves a la salud del cerebro a largo plazo [34] . Los medicamentos antipsicóticos modernos tienen como objetivo bloquear las funciones de la dopamina . Pero, desafortunadamente, este bloqueo a veces también provoca episodios de depresión, lo que puede aumentar el comportamiento adictivo del paciente [35] . La psicoterapia cognitivo-conductual (TCC), administrada por un psicólogo profesional, también puede ayudar a los pacientes a controlar eficazmente sus pensamientos persistentes, mejorar la autoestima, comprender las causas de la depresión y explicarles los efectos negativos a largo plazo de la adicción a la dopamina [36]. ] [37] . La "teoría de la dopamina" de la esquizofrenia se ha vuelto muy popular en la psiquiatría debido a la efectividad de los antipsicóticos atípicos que bloquean los neurotransmisores , sin embargo, muchos psicólogos no apoyan esta teoría, considerándola "simplificada", también hay varias corrientes diferentes dentro de los partidarios de la teoría [20] .
Así, al cortar las vías bilaterales desde la sustancia negra hasta el cuerpo estriado , provocan inmovilidad en los animales, rechazo a comer y beber, y falta de respuestas a la irritación del mundo exterior. El daño a la sustancia negra humana conduce a movimientos voluntarios de la cabeza y las manos cuando el paciente se sienta quieto ( enfermedad de Parkinson ) [38] . A menudo, hay un llamado. síndrome extrapiramidal: una manifestación de disfunción del sistema extrapiramidal (estriopalida) en forma de:
Al mismo tiempo, algunas hipercinesias (coreicas) se asocian con hipotensión muscular [39] .
Las influencias químicas y los cambios en la sustancia negra que ocurren a nivel molecular juegan un papel importante en campos de la medicina como la neurofarmacología y la toxicología. Varios compuestos como la levodopa y MPTP (metilfeniltetrahidropiridina) se usan para tratar y estudiar la enfermedad de Parkinson , y muchos otros medicamentos tienen un efecto sobre la sustancia negra .
La sustancia negra es el objetivo principal de la quimioterapia en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson . La levodopa (L-DOPA), un precursor de la dopamina, es el fármaco antiparkinsoniano más recetado. La levodopa es particularmente eficaz en el tratamiento de pacientes en las primeras etapas de la enfermedad de Parkinson, aunque el fármaco no pierde su eficacia con el tiempo [40] . Al pasar a través de la BBB , la levodopa aumenta el nivel de dopamina esencial en la sustancia negra, aliviando así los síntomas de la enfermedad de Parkinson. La desventaja del tratamiento con levodopa es que elimina los síntomas de la enfermedad de Parkinson, en los que se registran niveles bajos de dopamina, y no la causa: la muerte de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra.
MPTP ( metilfeniltetrahidropiridina ) es una neurotoxina que actúa sobre las células dopaminérgicas del cerebro (tiene una alta afinidad por el transportador de dopamina (DAT) [41] ), en particular, en la sustancia negra. MPTP se hizo ampliamente conocido en 1982 cuando a un pequeño grupo de personas del condado de Santa Clara (California, EE. UU.) se les diagnosticó parkinsonismo después de usar metilfenilpropinoxipiridina (MPPP) contaminada con MPTP. La neurotoxicidad de MPTP se explica por un trastorno metabólico en las mitocondrias de las neuronas dopaminérgicas, que da como resultado la formación de radicales libres [42] .
En 1984, Langston y sus colaboradores realizaron experimentos que demostraron el efecto directo de MPTP en el bloqueo de la formación de dopamina , lo que lleva a la enfermedad de Parkinson . La sustancia se está utilizando actualmente para simular la enfermedad de Parkinson para su estudio y posible tratamiento en el laboratorio. Experimentos en ratones han demostrado que la susceptibilidad a MPTP aumenta con la edad [43] .
El mecanismo de acción de la cocaína en el cerebro humano implica la inhibición de la recaptación de dopamina y el bloqueo del transportador de dopamina DAT, lo que resulta en un estado de euforia y dependencia psíquica . En animales de laboratorio, después de una sola inyección de cocaína, la densidad de los receptores de dopamina en la membrana postsináptica aumentó en un promedio de 37 %; con la administración repetida, la densidad de los receptores siguió aumentando. Debido al aumento gradual de la gravedad de los trastornos del metabolismo de la dopamina al consumir cocaína, pueden desarrollarse psicosis específicas, que en su curso clínico se asemejan a la esquizofrenia . Sin embargo, la cocaína es más activa en las neuronas dopaminérgicas del tegmento ventral que en la sustancia negra.
La inactivación de la sustancia negra puede ser un posible tratamiento para la adicción a la cocaína . En estudios de adicción a la cocaína en ratas, la inactivación de la sustancia negra utilizando cánulas implantadas redujo significativamente las recaídas [44] .
Al igual que la cocaína , las anfetaminas aumentan la concentración de dopamina en la hendidura sináptica, aumentando así la respuesta de las neuronas postsinápticas. Además, al igual que la cocaína, provocan una disfunción de la dopamina, lo que contribuye a la adicción.
La investigación ha demostrado que en algunas áreas del cerebro, la anfetamina y las llamadas trazas o trazas de aminas aumentan las concentraciones de dopamina en la hendidura sináptica, lo que aumenta la respuesta de la neurona postsináptica. Los diversos mecanismos por los cuales la anfetamina y las aminas traza afectan las concentraciones de dopamina se han estudiado ampliamente y se sabe que incluyen el transportador de dopamina DAT y el transportador de monoamina vesicular tipo 2 VMAT2 [45] [46] [47] . La molécula de anfetamina tiene una estructura similar a la dopamina y las trazas de aminas; como consecuencia, puede ingresar a la neurona presináptica a través de DAT y atravesar directamente la membrana neuronal [45] . Cuando se inyectan anfetaminas y trazas de aminas en la neurona presináptica, se activa TAAR1 que, a través de la señalización de la proteína quinasa, induce la salida de dopamina, la internalización de DAT dependiente de la fosforilación y la inhibición de la recaptación no competitiva [45] [48] . Debido a la similitud estructural entre la anfetamina y las aminas traza, también es un sustrato para los transportadores de monoaminas; como consecuencia, inhibe (competitivamente) la recaptación de dopamina y otras monoaminas, compitiendo con ellas por la recaptación [45] .