Los antipsicóticos de fenotiazina ( antipsicóticos de la serie de fenotiazina [1] , derivados de fenotiazina [2] ) son un tipo de neurolépticos (antipsicóticos) , uno de los grupos de antipsicóticos que se distinguen en función de su estructura química [3] . Los antipsicóticos de fenotiazina incluyen [2] :
La acción de todos los antipsicóticos de fenotiazina es muy similar, pero cada grupo y cada fármaco tiene sus propias características [2] .
Inicialmente , la fenotiazina (tiodifenilamina) se usó en medicina como fármaco antihelmíntico y antiséptico , pero luego dejó de usarse debido al descubrimiento de fármacos menos tóxicos y más efectivos, aunque todavía se usa en medicina veterinaria para las infestaciones helmínticas en bovinos, porcinos. y caballos, y también se utiliza para la destrucción de larvas de mosquitos [4] .
En 1945, se descubrieron compuestos derivados de la fenotiazina, que se pueden obtener reemplazando el hidrógeno en el átomo de nitrógeno del núcleo de la fenotiazina con radicales alquilaminoalquilo y que se caracterizan por un fuerte efecto antihistamínico, anticolinérgico y otras propiedades farmacológicas importantes. El primero de los derivados alquilamino de la fenotiazina que se utilizó como antihistamínico fue el clorhidrato de 10-(2-dimetilaminoetil)-fenotiazina (más conocido como etizina). El análogo dietílico de este fármaco, la dinezina , que tiene actividad anticolinérgica, se ha utilizado como tratamiento para el parkinsonismo . También se investigó un fármaco con fuerte actividad antihistamínica, el clorhidrato de 10-(2-dimetilaminopropil)-fenotiazina, también conocido como diprazina (prometazina). Al final resultó que, estos y otros derivados similares de la fenotiazina tienen un efecto multifacético en los sistemas nerviosos central y periférico ; por ejemplo, la diprazina se caracteriza no solo por el antihistamínico, sino también por la actividad adrenolítica , la sedación , la capacidad de mejorar el efecto de drogas , hipnóticos , analgésicos y anestésicos locales , reducen la temperatura corporal, para tener un efecto antiemético [4] .
En las décadas de 1940 y 1950, se descubrió que la prometazina tenía un efecto sedante, y los investigadores en Francia (P. Guiraud, G. Daumezon, L. Cassan) intentaron usar la prometazina para reducir la excitación en pacientes con psicosis [5] .
Como resultado de los intentos de crear sustancias que sean más activas y que afecten más selectivamente las funciones del sistema nervioso central, se han sintetizado derivados de fenotiazina, que se forman por sustitución en la posición C 2 del núcleo con un átomo de cloro u otros sustituyentes . . Entre los más activos de estos fármacos se encuentra el clorhidrato de 2-cloro-10-(3-dimetilaminopropil)-fenotiazina, o clorpromazina [4] , sintetizado en 1950 [5] . En la serie de derivados de fenotiazina, se sintetizaron muchos antipsicóticos, así como algunos de los antidepresivos ( fluorocizina ), dilatadores coronarios (nonahlazina), fármacos antiarrítmicos (ethmozine, ethacizine ), antieméticos ( tietilperazina ) [4] .
Estos incluyen clorpromazina (clorpromazina), levomepromazina (tizercina), promazina (propazina), alimemazina (teraligen) [3] . Estos fármacos se caracterizan por un efecto antipsicótico con un pronunciado componente hipnosedante : letargo, letargo mental y físico, apatía y pasividad [2] , somnolencia [3] . El efecto sedante de estos neurolépticos es más pronunciado que el de los neurolépticos de otros grupos; Los trastornos motores laterales se manifiestan por letargo e inactividad física , próximos al síndrome acinético (inmovilidad total) [2] . Los derivados alifáticos tienen un importante efecto hipotensor [3] , moderado efecto anticolinérgico [5] .
Este grupo incluye trifluoperazina (triftazina), perfenazina (etaperazina), tioproperazina (majeptil), flufenazina (moditen), metofenazina (frenolona), proclorperazina (meterazina) [3] . Los derivados de la piperazina tienen fuertes propiedades de bloqueo de la dopamina [6] y son similares en sus efectos a los neurolépticos del grupo de la butirofenona (por ejemplo, haloperidol ) [7] . La mayoría de los fármacos del grupo de los derivados de la piperazina no alivian la agitación psicomotora , pero tienen un fuerte efecto antipsicótico con un componente activador (estimulante). Los efectos secundarios extrapiramidales son de naturaleza hiperquinética o discinética y suelen ser más graves que los de los antipsicóticos con un efecto sedante pronunciado [2] . Los derivados de piperazina se caracterizan por efectos secundarios neuroendocrinos significativos [7] .
El efecto antiemético de estos fármacos es mucho más pronunciado que el de la clorpromazina. El efecto hipotérmico es débil. No causan hipotensión, ya que tienen poco efecto sobre los receptores α -adrenérgicos [2] . El efecto colinolítico se expresa débilmente [5] .
Incluyen tioridazina (sonapax ), periciazina (neuleptil), pipotiazina (piportil) [3] . Según las características de su acción, ocupan en cierta medida una posición intermedia entre los derivados alifáticos y los derivados de la piperazina. Los derivados de la piperidina se caracterizan principalmente por una actividad antipsicótica moderadamente pronunciada [7] y un efecto hipnosedante leve, un efecto bloqueador colinérgico general pronunciado, que determina su efecto antiespasmódico . El efecto antiemético de neuleptil es mucho más fuerte que el de la clorpromazina, el efecto hipotérmico también es mucho más pronunciado. Los derivados de la piperidina potencian considerablemente el efecto de los depresores del SNC . Los derivados de la piperidina se caracterizan por un efecto psicotrópico relativamente débil, razón por la cual se utilizan como “correctores de conducta” [2] .
Sonapax tiene un efecto extrapiramidal muy débil, la pipotiazina tiene una capacidad bastante pronunciada para causar trastornos extrapiramidales [5] .
El riesgo de efectos secundarios neurológicos ( trastornos extrapiramidales ) existe en mayor o menor grado con el uso de cualquier antipsicótico [8] , pero entre los derivados de la fenotiazina, los derivados de la piperazina tienen más probabilidades de causar trastornos extrapiramidales [7] . Los derivados alifáticos, por regla general, causan trastornos extrapiramidales relativamente leves, cuyo cuadro clínico está dominado por letargo, hipocinesia (ver parkinsonismo neuroléptico ); Los derivados de la piperazina a menudo causan hipercinesia [4] ( distonía , acatisia ).
Los antipsicóticos de fenotiazina se caracterizan por un efecto irritante local pronunciado (dolor e infiltración en el lugar de la inyección , daño en la íntima del vaso y tromboflebitis cuando se administran por vía intravenosa) [3] .
Los neurolépticos fenotiazínicos se metabolizan en los hepatocitos , y esto provoca un aumento significativo del efecto del “primer paso” de estos fármacos por el hígado, pudiendo tener un efecto tóxico sobre los órganos parenquimatosos en casos de dosis elevadas. Muchos de los antipsicóticos de fenotiazina se convierten en el cuerpo en metabolitos activos que permanecen en el plasma sanguíneo durante mucho tiempo [3] , lo que también provoca un riesgo significativo de efectos secundarios.
Algunos de los antipsicóticos de fenotiazina (incluyendo clorpromazina, triftazina) tienen un efecto tóxico en el hígado , hasta el desarrollo de ictericia colestásica , a veces daño hepático crónico [9] .
Los antipsicóticos de fenotiazina pueden tener un efecto depresor del centro respiratorio, especialmente peligroso en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica . Estos medicamentos pueden suprimir el reflejo de la tos, reducir la secreción de esputo , lo que provoca el riesgo de aspiración y neumonía hipostática , especialmente en pacientes debilitados que han estado en cama durante mucho tiempo [9] .
Los antipsicóticos de fenotiazina (clorpromazina, tizercina, sonapax) exacerban la insuficiencia cardíaca , reducen la presión arterial [9] y pueden causar hipotensión ortostática [10] . Algunos de los fármacos de este grupo, incluido el sonapax, pueden causar taquicardia sinusal, taquicardia ventricular polimórfica (torsade de pointes) debido a la prolongación del intervalo QT , fibrilación ventricular [9] . Con el uso prolongado de neurolépticos de fenotiazina, se puede desarrollar un estado de hipotensión crónica, que conduce a una isquemia miocárdica permanente [11] .
El uso a largo plazo de antipsicóticos de fenotiazina puede conducir al aumento de peso. También son posibles efectos secundarios como la retención urinaria, especialmente en pacientes con adenoma de próstata ; agranulocitosis (clorpromazina, sonapaks), disminución de las propiedades de agregación de las plaquetas (clorpromazina). Los antipsicóticos de fenotiazina reducen la secreción de la hormona del crecimiento y causan hiperprolactinemia ; mientras que las mujeres pueden experimentar dismenorrea , amenorrea , galactorrea ; en hombres - ginecomastia . Además, el uso a largo plazo de antipsicóticos de fenotiazina puede contribuir al desarrollo de hipotiroidismo y, algunos de ellos (clorpromazina, etaperazina), al desarrollo de diabetes [9] .
Los antipsicóticos, incluidos los derivados de la fenotiazina, pueden causar síndrome neuroléptico maligno ; especialmente a menudo es causado por moditen y clorpromazina [12] .
Tomar neurolépticos, incluidos los derivados de fenotiazina, puede provocar depresión neuroléptica . La mayoría de las veces es causada por clorpromazina, tizercina y otros derivados alifáticos, pero también puede ser causada por triftazina, mazheptil, etaperazina, moditen-depot y otros derivados de piperazina [13] . En particular, cuando se usan derivados de piperazina, puede ocurrir una variante de depresión neuroléptica como la depresión perseverante ("obtrusiva") [14] , que se caracteriza por un predominio de manifestaciones ansiosas-apáticas [15] con importunidad monótona, repetición monótona estereotipada de las mismas quejas depresivas y ansiosas [14] o el predominio de los fenómenos de retraso ideacional y motor , ralentización del flujo de pensamientos, habla tranquila de baja modulación, estereotipos motores [15] , letargo, apatía, indiferencia, sentimiento de "pereza irresistible", falta de voluntad para el alma”, ideas de autodegradación, desesperanza, inutilidad de la existencia [14] .
Los neurolépticos de fenotiazina potencian el efecto hipotensor cuando se usan junto con antihipertensivos y vasodilatadores (hidralacina, nitroprusiato, minoxidil ). El efecto hipotensor también aumenta cuando los neurolépticos se combinan con bloqueadores de los canales de calcio ( amlodipino , verapamilo , etc.), los anestésicos y los antipsicóticos fenotiazínicos se combinan con diuréticos [7] .
El uso combinado de clorpromazina (probablemente otros antipsicóticos de fenotiazina) con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) puede provocar el desarrollo de hipotensión ortostática grave [16] . La hipotensión ortostática también provoca el uso combinado de fenotiazinas con bloqueadores de los receptores AT 1 de angiotensina [17] .
La combinación de fenotiazinas con fármacos antiarrítmicos ( amiodarona , disopiramida, procainamida , sotalol o quinidina ) puede aumentar el riesgo de arritmias ventriculares. El riesgo de desarrollar arritmias ventriculares también aumenta con la combinación de fenotiazinas con moxifloxacino [17] , sonapax con otros antipsicóticos fenotiazínicos, sonapax con pimozida, pimozida con otras fenotiazinas [7] . Tizercina en combinación con prometazina provoca un mayor riesgo de taquicardia ventricular y torsades de pointes [16] . Los antipsicóticos en combinación con antihistamínicos también aumentan el riesgo de arritmias ventriculares [7] .
Los bloqueadores alfa y beta aumentan el efecto inhibitorio de las fenotiazinas sobre el sistema nervioso central, y las fenotiazinas aumentan el efecto de los bloqueadores alfa y beta [18] [19] . Cuando se combinan, son posibles bradicardia , hipotensión, fatiga, somnolencia, arritmias cardíacas , vasoespasmo de las extremidades y un aumento en la frecuencia de los ataques de asma [18] . Sin embargo, la clorpromazina, especialmente si se usa en dosis altas, puede contrarrestar el efecto hipotensor de los betabloqueantes [16] .
El uso combinado de antipsicóticos de fenotiazina y simpaticomiméticos contrarresta la acción vasopresora de los simpaticomiméticos [16] .
Las fenotiazinas reducen el efecto hipoglucemiante de los derivados de las sulfonilureas [7] .
Cuando los neurolépticos se combinan con antidepresivos tricíclicos , se produce una ralentización mutua del metabolismo, un aumento de los efectos principales y secundarios [7] . En particular, la combinación de antipsicóticos de fenotiazina con antidepresivos tricíclicos conduce a un aumento de los efectos secundarios anticolinérgicos [17] ; también puede conducir (generalmente en pacientes de edad avanzada [14] ) al síndrome timononeuroléptico [20] [21] .
La combinación de antipsicóticos de fenotiazina con anticolinérgicos M aumenta los efectos secundarios anticolinérgicos de los antipsicóticos de fenotiazina, pero esto reduce su concentración en el plasma sanguíneo [17] .
La combinación de neurolépticos con amantadina aumenta los efectos secundarios extrapiramidales. La bromkriptina , la cabergolina, la metildopa debilitan la hiperprolactinemia y los trastornos extrapiramidales causados por los neurolépticos, la levodopa también interfiere con los efectos de los neurolépticos [7] .
El uso combinado de preparaciones de litio y antipsicóticos de fenotiazina reduce la eficacia de las preparaciones de litio [18] . Además, con esta combinación, son posibles efectos secundarios neurotóxicos , trastornos extrapiramidales y discinesias [7] .
Con el uso simultáneo de neurolépticos de fenotiazina con risperidona , es posible un aumento en la concentración de risperidona en el plasma sanguíneo [22] .
Las fenotiazinas de baja potencia (p. ej., clorpromazina ) no se recomiendan para la abstinencia de benzodiazepinas porque reducen el umbral convulsivo y pueden empeorar el efecto de la abstinencia de benzodiazepinas ; si es necesario, deben usarse con precaución [23] .
La combinación de fenotiazinas con adsorbentes ( caolín ) y antiácidos puede reducir la absorción [7] .
El ácido ascórbico reduce el efecto terapéutico de los antipsicóticos de fenotiazina [24] .
Los antipsicóticos de fenotiazina no deben prescribirse a pacientes en coma , incluso en caso de intoxicación con alcohol , drogas , barbitúricos [4] .
Si un paciente ha tenido reacciones de hipersensibilidad durante el tratamiento previo con antipsicóticos de fenotiazina (p. ej., discrasia sanguínea , ictericia ), el paciente no debe recibir antipsicóticos de fenotiazina a menos que el médico considere que el beneficio potencial de tomar el medicamento puede superar el riesgo potencial [25] .
En pacientes con un mayor riesgo de desarrollar complicaciones hepáticas (por ejemplo, antecedentes de hepatitis ), es necesario tener datos sobre el nivel inicial de funciones hepáticas antes de iniciar el tratamiento con antipsicóticos fenotiazínicos [26] .