Epigenética

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La epigenética ( otro griego ἐπι-  - un prefijo que denota estar sobre algo o estar colocado sobre algo) es una sección de la genética . La epigenética es el estudio de los cambios heredados en la actividad de los genes durante el crecimiento y la división celular ( herencia epigenética ) : cambios en la síntesis de proteínas causados ​​por mecanismos que no cambian la secuencia de nucleótidos del ADN. Los cambios epigenéticos persisten a través de una serie de divisiones de células somáticas mitóticas y también pueden transmitirse a la siguiente generación. Reguladores de la síntesis de proteínas (actividades de secuencias genéticas): metilación y desmetilación del ADN, acetilación y desacetilación de histonas , fosforilación y desfosforilación de factores de transcripción y otros mecanismos intracelulares [1] .

Un epigenoma es un conjunto de marcadores moleculares que regulan la actividad de los genes, pero no modifican la estructura primaria del ADN [2] .

En el marco de la epigenética se estudian procesos como la paramutación , el marcador genético, la impronta genómica , la inactivación del cromosoma X , el efecto de posición, los efectos maternos, la reprogramación, así como otros mecanismos de regulación de la expresión génica. En 2011, también se demostró que la metilación del ARNm desempeña un papel en la predisposición a la diabetes , dando lugar a una nueva rama de la epigenética del ARN [3] .

Los estudios epigenéticos utilizan una amplia gama de métodos de biología molecular, incluida la inmunoprecipitación de cromatina (diversas modificaciones de ChIP-on-chip y ChIP-Seq), hibridación in situ , enzimas de restricción sensibles a la metilación , identificación de ADN adenina metiltransferasa (DamID), secuenciación con bisulfito . Además, el uso de métodos bioinformáticos (epigenética asistida por computadora) está jugando un papel cada vez más importante .

Ejemplos

Un ejemplo de cambios epigenéticos en eucariotas es el proceso de diferenciación celular . Durante la morfogénesis , las células madre pluripotentes forman varias líneas celulares pluripotentes en el embrión, que a su vez dan lugar a células completamente diferenciadas. En otras palabras, un óvulo fertilizado, un cigoto  , da lugar a varios tipos de células: neuronas , células musculares, epitelio , vasos sanguíneos. En este caso, en una serie de divisiones celulares sucesivas, se produce la activación de algunos genes, así como la inhibición de otros mediante mecanismos epigenéticos [4] .

El segundo ejemplo se puede demostrar con campañoles . En otoño, antes de una ola de frío, nacen con un pelaje más largo y grueso que en primavera, aunque el desarrollo intrauterino de los ratones "primavera" y "otoño" ocurre en el contexto de casi las mismas condiciones (temperatura, horas de luz, humedad , etc.). Los estudios han demostrado que la señal que desencadena los cambios epigenéticos que conducen a un aumento de la longitud del cabello es un cambio en el gradiente de concentración de melatonina en la sangre (disminuye en primavera y aumenta en otoño). Así, se inducen cambios epigenéticos adaptativos (aumento de la longitud del pelo) incluso antes de la llegada del frío, cuya adaptación es beneficiosa para el organismo.

Etimología del término

El término "epigenética" (así como "paisaje epigenético") ha sido propuesto como un derivado de las palabras "genética" y la palabra aristotélica " epigénesis ". El autor de la hipótesis sobre los “cambios epigenéticos en los cromosomas ” es el biólogo ruso Nikolai Konstantinovich Koltsov [5] [6] [7] [8] , quien la apoyó con su primera hipótesis sobre la metilación del genoma (1915) [9] . Experimentalmente, el fenómeno fue modelado por el alumno de Koltsov I.A. Rapoport (1941) [10] . El término "epigenética" fue popularizado por el biólogo inglés Conrad Waddington [11] [2] . Además, el psicólogo Erik Erickson utilizó el término "epigenética" en su teoría del desarrollo psicosocial, sin embargo, su definición no tiene conexión directa con la terminología biológica [12] .

Definiciones

En las décadas de 1930 y 1940, cuando este término entró en uso científico [8] , la naturaleza física de los genes no se conocía por completo, por lo que lo usó como un modelo conceptual de cómo los genes pueden interactuar con su entorno para formar un fenotipo. .

Robin Holliday definió la epigenética como "el estudio de los mecanismos de control temporal y espacial de la actividad de los genes durante el desarrollo de los organismos" [13] . Por lo tanto, el término "epigenética" se puede utilizar para describir cualquier factor interno que influya en el desarrollo de un organismo, con la excepción de la propia secuencia de ADN.

El uso moderno de la palabra en el discurso científico es más limitado. El prefijo griego epi- en la palabra implica factores que influyen "además de" o "además de" los factores genéticos, lo que significa que los factores epigenéticos actúan además o además de los factores genéticos tradicionales de la herencia.

La definición de epigenética más utilizada hoy en día fue introducida por A. Riggs ( Arthur D. Riggs ) en la década de los 90 del siglo XX y se formula como “el estudio de los cambios heredados mitótica y/o meióticamente en la función de los genes que no pueden ser explicados por cambios en la secuencia del ADN" [14] .

La similitud con la palabra "genética" ha dado lugar a muchas analogías en el uso del término. "Epigenoma" es análogo al término "genoma" y define el estado epigenético general de la célula. También se ha adaptado la metáfora del "código genético", y el término "código epigenético" se utiliza para describir el conjunto de características epigenéticas que producen diversos fenotipos en diferentes células. Se usa ampliamente el término "epimutación", que se refiere a un cambio en el epigenoma normal causado por factores esporádicos, transmitidos en varias generaciones de células.

Base molecular de la epigenética

La base molecular de la epigenética es compleja y no afecta la estructura primaria del ADN, pero cambia la actividad de ciertos genes [15] [2] . Esto explica por qué sólo los genes necesarios para su actividad específica se expresan en células diferenciadas de un organismo multicelular. Una característica de los cambios epigenéticos es que se conservan durante la división celular. Se sabe que la mayoría de los cambios epigenéticos se manifiestan solo durante la vida de un organismo. Al mismo tiempo, si se produce un cambio en el ADN de un espermatozoide o de un óvulo, algunas manifestaciones epigenéticas pueden transmitirse de una generación a otra [16] .

Metilación del ADN

El mecanismo epigenético mejor estudiado hasta la fecha es la metilación de las bases de citosina del ADN . Los estudios intensivos sobre el papel de la metilación en la regulación de la expresión genética, incluso durante el envejecimiento, comenzaron en la década de 1970 con el trabajo pionero de B. F. Vanyushin y G. D. Berdyshev et al. El proceso de metilación del ADN consiste en la adición de un grupo metilo a la citosina como parte de un dinucleótido CpG en la posición C5 del anillo de citosina. La metilación del ADN es principalmente inherente a los eucariotas. En humanos, aproximadamente el 1% del ADN genómico está metilado. Tres enzimas son responsables del proceso de metilación del ADN, llamadas ADN metiltransferasas 1, 3a y 3b (DNMT1, DNMT3a y DNMT3b). Se sugiere que DNMT3a y DNMT3b son metiltransferasas de novo que dan forma al perfil de metilación del ADN en las primeras etapas de desarrollo, mientras que DNMT1 mantiene la metilación del ADN en etapas posteriores de la vida de un organismo. La enzima DNMT1 tiene una gran afinidad por la 5-metilcitosina. Cuando DNMT1 encuentra un "sitio semimetilado" (un sitio donde la citosina está metilada en una sola cadena de ADN), metila la citosina en la segunda cadena en el mismo sitio. La función de la metilación es activar/desactivar un gen. En la mayoría de los casos, la metilación de las regiones promotoras de un gen conduce a la supresión de la actividad del gen. Se ha demostrado que incluso cambios menores en el grado de metilación del ADN pueden cambiar significativamente el nivel de expresión génica.

Modificaciones de histonas

Aunque las modificaciones de aminoácidos en las histonas ocurren en toda la molécula de proteína, las modificaciones de la cola N ocurren con mucha más frecuencia. Estas modificaciones incluyen: fosforilación , ubiquitinación , acetilación , metilación , sumoilación . La acetilación es la modificación de histonas más estudiada. Por lo tanto, la acetilación de las lisinas 14 y 9 de la histona H3 (H3K14ac y H3K9ac, respectivamente) por parte de la acetiltransferasa se correlaciona con la actividad transcripcional en esta región del cromosoma. Esto se debe a que la acetilación de la lisina cambia su carga positiva a neutra, lo que hace imposible que se una a los grupos fosfato de carga negativa en el ADN. Como resultado, las histonas se separan del ADN, lo que conduce a la unión del complejo SWI/SNF y otros factores de transcripción al ADN desnudo que desencadena la transcripción. Este es el modelo "cis" de regulación epigenética.

Las histonas pueden mantener su estado modificado y actuar como molde para la modificación de nuevas histonas que se unen al ADN después de la replicación .

Remodelación de la cromatina

Los factores epigenéticos afectan la actividad de expresión de ciertos genes en varios niveles, lo que conduce a un cambio en el fenotipo de una célula u organismo. Uno de los mecanismos de tal influencia es la remodelación de la cromatina. La cromatina es un complejo de ADN con proteínas, principalmente con proteínas  histonas . Las histonas forman el nucleosoma , alrededor del cual se enrolla el ADN, lo que da como resultado su compactación en el núcleo. La intensidad de la expresión génica depende de la densidad de los nucleosomas en las regiones expresadas activamente del genoma . La cromatina sin nucleosomas se llama cromatina abierta . La remodelación de la cromatina  es un proceso de cambio activo en la "densidad" de los nucleosomas y la afinidad de las histonas por el ADN.

Priones

Las proteínas priónicas tienen una estructura tridimensional anormal y pueden catalizar la transformación estructural de proteínas normales homólogas en una proteína similar (priónica) uniéndose a la proteína diana y cambiando su conformación. Como regla general, el estado priónico de una proteína se caracteriza por la transición de las hélices α de la proteína a las capas β. Los priones son los únicos agentes infecciosos que se reproducen sin la participación de ácidos nucleicos. Llevan a cabo la única forma conocida de transferir información de proteína a proteína.

Sistemas de herencia estructural

En células genéticamente idénticas de ciliados , como Tetrahymena y Paramecium , se ha demostrado la herencia de diferencias en la naturaleza de la organización de filas de cilios en la superficie celular. Un patrón modificado experimentalmente se puede transferir a las células hijas. Es probable que las estructuras existentes actúen como modelos para las nuevas estructuras. Los mecanismos de tal herencia no están claros, pero hay razones para creer que los organismos multicelulares también tienen sistemas de herencia estructural [17] [18] .

microARN

Recientemente, se ha llamado mucho la atención sobre el estudio del papel en la regulación de la actividad genética del ARN pequeño no codificante (miARN) [19] [20] . Los microARN pueden alterar la estabilidad y la traducción del ARNm mediante la unión complementaria a la región 3' no traducida del ARNm.

Significado

La herencia epigenética en las células somáticas juega un papel importante en el desarrollo de un organismo multicelular. El genoma de todas las células es casi el mismo; al mismo tiempo, un organismo multicelular contiene células diferenciadas que perciben las señales ambientales de diferentes maneras y realizan funciones diferentes. Son los factores epigenéticos los que proporcionan la "memoria celular" [15] .

Medicina

Tanto los fenómenos genéticos como los epigenéticos tienen un impacto significativo en la salud humana. Se sabe que ocurren varias enfermedades debido a la metilación anormal del gen, así como debido a la hemicigosis de un gen sujeto a la impronta genómica . Actualmente se están desarrollando terapias epigenéticas para tratar estas enfermedades al enfocarse en el epigenoma y corregir las anomalías. Para muchos organismos, se ha demostrado la relación entre la actividad de acetilación/desacetilación de histonas y la vida útil. Quizás estos mismos procesos afecten la esperanza de vida de las personas.

Evolución

Aunque la epigenética se considera principalmente en el contexto de la memoria celular somática, también hay una serie de efectos epigenéticos transgenerativos en los que los cambios genéticos se transmiten a la descendencia. A diferencia de las mutaciones, los cambios epigenéticos son reversibles y posiblemente pueden ser dirigidos (adaptativos) [15] . Dado que la mayoría de ellos desaparecen después de algunas generaciones, solo pueden ser adaptaciones temporales. La cuestión de la posibilidad de la influencia de la epigenética en la frecuencia de mutaciones en un gen particular también se está discutiendo activamente [21] . Se ha demostrado que la familia APOBEC/AID de proteínas de citosina desaminasa está implicada tanto en la herencia genética como en la epigenética utilizando mecanismos moleculares similares. Se han encontrado más de 100 casos de fenómenos epigenéticos transgenerativos en muchos organismos [22] .

Efectos epigenéticos en humanos

Impronta genómica y enfermedades relacionadas

Algunas enfermedades humanas están asociadas con la impronta genómica , un fenómeno en el que los alelos de un gen tienen un perfil de metilación diferente según el sexo del progenitor del que derivan. Los casos más conocidos de enfermedades relacionadas con la impronta son el síndrome de Angelman y el síndrome de Prader-Willi . La razón del desarrollo de ambos es una deleción parcial en la región 15q [23] . Esto se debe a la presencia de impronta genómica en este locus.

Efectos epigenéticos transgenerativos

Marcus Pembrey et al encontraron que los nietos (pero no las nietas) de los hombres afectados por la hambruna en Suecia en el siglo XIX eran menos propensos a las enfermedades cardiovasculares pero más susceptibles a la diabetes, que el autor cree que es un ejemplo de herencia epigenética [24] .

Cáncer y trastornos del desarrollo

Muchas sustancias tienen las propiedades de los carcinógenos epigenéticos: conducen a un aumento en la incidencia de tumores sin mostrar un efecto mutagénico (por ejemplo, arsenito de dietilestilbestrol, hexaclorobenceno, compuestos de níquel). Muchos teratógenos , en particular el dietilestilbestrol, tienen un efecto específico sobre el feto a nivel epigenético [25] [26] [27] .

Los cambios en la acetilación de histonas y la metilación del ADN conducen al desarrollo de cáncer de próstata al cambiar la actividad de varios genes. La actividad génica en el cáncer de próstata puede verse influida por la dieta y el estilo de vida [28] .

En 2008, los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. anunciaron que se gastarían $ 190 millones en investigación epigenética durante los próximos 5 años. Según algunos de los investigadores que encabezaron la financiación, la epigenética puede desempeñar un papel más importante que la genética en el tratamiento de enfermedades humanas.

Epigenoma y envejecimiento

En los últimos años, se ha acumulado una gran cantidad de evidencia de que los procesos epigenéticos juegan un papel importante en las etapas posteriores de la vida. En particular, con el envejecimiento se producen cambios de gran alcance en los perfiles de metilación [2] . Se supone que estos procesos están bajo control genético. Por lo general, el mayor número de bases de citosina metiladas se observa en el ADN aislado de embriones o animales recién nacidos, y este número disminuye gradualmente con la edad. Se ha encontrado una disminución similar en la metilación del ADN en linfocitos cultivados de ratones, hámsters y humanos. Tiene un carácter sistemático, pero puede ser específico de tejido y de gen. Por ejemplo, Tra et al. (Tra et al., 2002), al comparar más de 2000 loci en linfocitos T aislados de sangre periférica de recién nacidos, así como de personas de mediana y avanzada edad, revelaron que 23 de estos loci experimentan hipermetilación y 6 hipometilación con la edad. , y también se encontraron cambios similares en la naturaleza de la metilación en otros tejidos: el páncreas, los pulmones y el esófago. Se encontraron distorsiones epigenéticas pronunciadas en pacientes con progeria de Hutchinson-Gilford .

Se sugiere que la desmetilación con la edad conduce a reordenamientos cromosómicos debido a la activación de elementos genéticos transponibles ( MGE ), que generalmente son suprimidos por la metilación del ADN (Barbot et al., 2002; Bennett-Baker, 2003). La disminución sistemática de la metilación relacionada con la edad puede, al menos en parte, ser la causa de muchas enfermedades complejas que no pueden explicarse utilizando los conceptos genéticos clásicos.

Otro proceso que ocurre en la ontogenia en paralelo con la desmetilación y que afecta los procesos de regulación epigenética es la condensación de la cromatina (heterocromatinización), que conduce a una disminución de la actividad genética con la edad. En varios estudios, también se han demostrado cambios epigenéticos dependientes de la edad en las células germinales; la dirección de estos cambios, aparentemente, es específica del gen.

Una prueba importante de la importancia de la metilación del ADN fue el desarrollo de relojes epigenéticos , con la ayuda de los cuales fue posible no solo calcular la edad biológica de un organismo con una precisión increíble, independientemente de sus parámetros fisiológicos, sino también identificar cambios patológicos . en ella [29] .

Véase también

Notas

  1. ↑ Smirnov y Leonov, 2016 .
  2. ↑ 1 2 3 4 Anastasia Berestyanaya. Epigenoma: una realidad paralela dentro de la célula  // Ciencia y Vida . - 2017. - Nº 8 . - S. 69-75 .
  3. ↑ Una nueva investigación vincula la modificación común del ARN con la obesidad
  4. ↑ Reik W. Estabilidad y flexibilidad de la regulación génica epigenética en el desarrollo de los mamíferos.  (Inglés)  // Naturaleza. - 2007. - vol. 447, núm. 7143 . - Pág. 425-432. -doi : 10.1038/ naturaleza05918 . —PMID 17522676 .
  5. ↑ Koltsov fue el primero en proponer mecanismos moleculares, tanto de su hipótesis de matriz como del concepto de mecanismos epigenéticos que cambian esta matriz de acuerdo con un entorno cambiante (Koltzoff NKPhysikalisch-chemische Grundlage der Morphologie //Biol. Zbl. 1928. Bd.48 S. 345-369 Koltzoff NK Physiologie du de'velopment et genetique // Actualites scientifiques et industrielles # 254 Paris: Hermann et C-ie 1935.)
  6. ↑ Morange M. El intento de Nikolai Koltzoff (Koltsov) de vincular la genética, la embriología y la química física //J. biociencia 2011. V. 36. Pág. 211–214
  7. ↑ “Nikolai Koltsov y la biología molecular” // Naturaleza. 2015. Nº 12. Págs. 78–82
  8. ↑ 1 2 Ramensky E. "Epigenética: ¿Waddington o Koltsov?" // Ontogenia. 2018 - http://ontogenez.org/archive/2018/6/Ramensky_2018_6.pdf
  9. ↑ Koltsov N. K. Puntos de vista de Lotsey sobre la evolución de los organismos // Naturaleza. 1915. Nº 10. p.1253.
  10. ↑ Koltsov llamó a este fenómeno "fenocopias genotípicas" (Rapoport I.A. Phenogenetic analysis of discreteness // Journal of general biology. 1941. V.2, No. 3. P. 431-444.)
  11. ↑ Si Koltsov usó el término "fenómeno epigenético", entonces en Waddington parece un sustantivo - "epigenética". ¿Leyó la obra de su predecesor? Probablemente si. Después de todo, citó en otra publicación (Waddington, 1969) el trabajo de Nikolai Konstantinovich "Heeditary Molecules". Fue publicado como folleto por la misma editorial francesa Hermann en 1939 (Koltzoff, 1939). Más tarde, Waddington reconoció a Koltsov entre los fundadores europeos de la biología molecular (Waddington, 1969).
  12. ↑ Epigenética. biomedicina.org. Consultado el 21 de mayo de 2011.
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