Antagonistas del receptor NMDA

La versión actual de la página aún no ha sido revisada por colaboradores experimentados y puede diferir significativamente de la versión revisada el 3 de octubre de 2017; las comprobaciones requieren 11 ediciones .

Los antagonistas de los receptores de NMDA o antagonistas de NMDA (a veces "antagonistas de NMDA") son una clase de anestésicos que inhiben la acción del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) . Los antagonistas de NMDA se utilizan a menudo para anestesiar animales, con menos frecuencia en humanos, en los que provocan un estado de la llamada anestesia disociativa . Los estudios en roedores muestran que los antagonistas de NMDA, cuando se usan en exceso, pueden causar daños cerebrales específicos  , las llamadas " lesiones de Olney ", sin embargo, no hay datos publicados sobre la gravedad de esta patología en primates .

Algunos antagonistas de NMDA, como la ketamina , el dextrometorfano y la fenciclidina , han ganado popularidad entre los consumidores de drogas debido a sus propiedades alucinógenas. Cuando se utilizan con fines de placer y nuevas sensaciones, se clasifican como disociativos . En dosis subanestésicas bajas, tienen un efecto estimulante leve, seguido de disociación y alucinaciones en dosis más altas [1] .

Aplicación y acción

La anestesia disociativa inducida por antagonistas de NMDA se caracteriza por catalepsia , amnesia y analgesia . [2] La ketamina y otros antagonistas de NMDA se combinan más comúnmente con diazepam para la anestesia en cirugía plástica cosmética y reconstructiva , [3] y en cirugía de quemaduras . [4] La ketamina es el fármaco de elección en la cirugía de emergencia cuando el historial médico del paciente no está claro porque es menos respiratorio y circulatorio que otros anestésicos. [5] El dextrometorfano se usa ampliamente como antitusígeno . [6]

La supresión de la función del receptor NMDA provoca una serie de síntomas negativos. Así, el desvanecimiento de su actividad con la edad puede determinar en parte el deterioro de la memoria en la vejez. [7] La ​​esquizofrenia también se ha asociado con la activación errática del receptor NMDA, dentro de la " hipótesis del glutamato " [8] destinada a explicar algunos de los hallazgos clínicos y manifestaciones patológicas de la enfermedad. [9] Las especulaciones sobre un posible vínculo entre la esquizofrenia y la hipofunción de NMDA surgieron del estudio de adictos a las drogas que consumieron el antagonista de NMDA " polvo de ángel " a principios de la década de 1980 , [10] aunque su efecto psicotomimético puede no estar limitado al efecto sobre el receptor NMDA. [11] Un antagonista endógeno de NMDA también es el ácido quinurénico , cuyo aumento en los niveles se asocia hipotéticamente con el empeoramiento de los síntomas de la esquizofrenia. [12] Los antagonistas del receptor NMDA causan trastornos similares a los anteriores, y cuando se toman en exceso o durante mucho tiempo, se producen efectos "psicotomiméticos", que recuerdan a la psicosis en la esquizofrenia . [13] En particular, alucinaciones, delirios paranoides , confusión, distracción, agitación, cambios de humor, pesadillas, [14] catatonía , [15] ataxia , [16] anestesia, [17] disminución de la capacidad de aprendizaje y deterioro de la memoria . [18] En animales, el uso a largo plazo de antagonistas de NMDA reduce la expresión de parvalbúmina y la enzima sintetizadora de GABA GAD67 , lo cual es consistente con los cambios encontrados post mortem en los cerebros de las personas con esquizofrenia. [19]

Los antagonistas de NMDA son metabolizados por el hígado [20] [21] y su uso frecuente puede inducir tolerancia ya que el hígado acelerará la eliminación de las sustancias activas de la circulación con el tiempo. [22]

Neurotoxicidad

Los antagonistas de NMDA pueden causar daño cerebral severo en áreas como la corteza cingulada y la corteza retroesplenial . El antagonista experimental de NMDA MK-801 causa vacuolización neuronal en roedores , que se convierte en daño irreversible, " lesiones de Olney " [23] [24] . Se ha encontrado que numerosos agentes reducen el riesgo de neurotoxicidad con antagonistas de NMDA. Se cree que los agonistas alfa-2 de acción central , como la clonidina y la guanfacina , tienen la influencia más específica sobre la etiología del proceso tóxico. La neurotoxicidad de los antagonistas del receptor NMDA también puede reducirse con otros fármacos que actúan sobre varios sistemas de neurotransmisores : anticolinérgicos , diazepam , barbitúricos [25] , etanol [26] , agonistas del receptor de serotonina 5-HT2A [27] y muscimol [28] . ] .

Posible contrarresto de la excitotoxicidad

La toxicidad en la sobreexcitación neuronal o excitotoxicidad está relacionada en gran medida con la actividad de los receptores NMDA y, por lo tanto, los investigadores tenían esperanzas en el uso de antagonistas para contrarrestar la excitotoxicidad en lesiones cerebrales, accidentes cerebrovasculares , enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington. . El riesgo de desarrollar lesiones de Olney está contrarrestado, [29] aunque hay evidencia de que no ocurren en humanos, y también se ha iniciado con éxito la búsqueda de medios para prevenir esta complicación. [28] [26] Los efectos secundarios adversos han llevado al fracaso de la mayoría de los ensayos clínicos de antagonistas de NMDA, ya que el receptor desempeña una función importante en el funcionamiento del sistema glutamatérgico. [30] La interferencia con el funcionamiento normal del cerebro también puede explicar la muerte de las neuronas, a veces observada con el uso de antagonistas. [31]

Mecanismo de acción

NMDAR es un receptor ionotrópico que transmite señales eléctricas de neurona a neurona en el cerebro y la médula espinal . Para la transmisión de la señal, el canal del receptor debe estar abierto. Para abrir el canal se requieren ligandos: glutamato y glicina . Al abrir el canal y unirse simultáneamente a la glicina y al glutamato, se dice que el receptor NMDA está "activado".

Los antagonistas, al unirse a los sitios alostéricos de las proteínas que componen el receptor , cierran el canal iónico, inhibiendo su actividad. En total, se distinguen cuatro categorías de antagonistas:

competitivo bloqueando el sitio de unión del receptor con glutamato, antagonistas de la glicina bloqueando el sitio de la glicina, antagonistas alostéricos no competitivos unión a sitios alostéricos antagonistas de acción directa no competitivos bloqueando el propio canal de iones .

Ejemplos de antagonistas de NMDA

Acción directa no competitiva (bloqueadores de canales iónicos):

Antagonistas alostéricos no competitivos:

Antagonistas de la glicina:

Antagonistas competitivos:

Véase también

Notas

  1. ↑ Lim D. Efectos psicodélicos asociados a la ketamina y dependencia  (inglés)  // Singapore Med J: revista. - 2003. - vol. 44 , núm. 1 . - Pág. 31-4 . —PMID 12762561 .
  2. ↑ Pender J. Anestesia disociativa   // JAMA . - 1971. - vol. 215 , núm. 7 . - P. 1126-1130 . doi : 10.1001 / jama.215.7.1126 . —PMID 5107596 .
  3. ↑ Ersek R. Anestesia disociativa por razones de seguridad: ketamina y diazepam: una experiencia personal de 35 años  //  Plast Reconstr Surg : diario. - 2004. - vol. 113 , núm. 7 . - Pág. 1955-1959 . —PMID 15253183 .
  4. ↑ Ceber M., Salihoglu T. La ketamina puede ser la primera opción para la anestesia en pacientes quemados  (ing.)  // J Burn Care Res: revista. — vol. 27 , núm. 5 . - Pág. 760-762 . —PMID 16998413 .
  5. ↑ Heshmati F., Zeinali M., Noroozinia H., Abbacivash R., Mahoori A. Uso de ketamina en el estado asmático grave en la unidad de cuidados intensivos  //  Iran J Allergy Asthma Immunol: revista. - 2003. - vol. 2 , núm. 4 . - pág. 175-180 . — PMID 17301376 .
  6. ↑ Equinozzi R., Robuschi M. Eficacia comparativa y tolerabilidad de la folcodina y el dextrometorfano en el tratamiento de pacientes con tos aguda no productiva: un estudio aleatorizado, doble ciego, multicéntrico  //  Treat Respir Med: revista. - 2006. - vol. 5 , núm. 6 _ - Pág. 509-513 . -doi : 10.2165/ 00151829-200605060-00014 . — PMID 17154678 .
  7. ↑ Recién llegado, JW; Krystal JH Regulación del receptor NMDA de la memoria y el comportamiento en humanos  (inglés)  // Hippocampus: revista. - 2001. - vol. 11 , núm. 5 . - Pág. 529-542 . —PMID 11732706 .
  8. ↑ Bitá Moghaddam. Hipótesis del glutamato de la esquizofrenia . Foro de Investigación de Esquizofrenia (2005). Archivado desde el original el 27 de junio de 2012. . Traducción: Bita Moghaddam. La hipótesis del glutamato de la esquizofrenia (enlace no disponible) . Archivado desde el original el 31 de enero de 2010. 
  9. ↑ Lipina, T; Labrie V., Weiner I., Roder J. Moduladores del sitio de la glicina en los receptores NMDA, D-serina y ALX 5407, muestran efectos beneficiosos similares a los de la clozapina en modelos de  esquizofrenia en ratones //  Psicofarmacología : diario. - Springer , 2005. - Vol. 179 , núm. 1 . - Pág. 54-67 . — PMID 15759151 .
  10. ↑ Entrevista con la Dra. Javitt sobre la investigación de la glicina y la esquizofrenia  . schizophrenia.com (mayo de 2005). Archivado desde el original el 27 de junio de 2012. Traducción: Entrevista con Dan Javitt sobre la investigación de la glicina y la esquizofrenia . Archivado desde el original el 27 de junio de 2012.
  11. ↑ Evaluación de los modelos de esquizofrenia del receptor NMDA: divergencias en los efectos conductuales de la PCP subcrónica y MK-801. Seillier A, Giuffrida A. Behav Brain Res. 2009 7 de diciembre; 204 (2): 410-5. Epub 2009 14 de febrero. PMID 19716985
  12. ↑ Erhardt S., Schwieler L., Nilsson L., Linderholm K., Engberg G.  La hipótesis del ácido quinurénico de la esquizofrenia  // Fisiología y comportamiento : diario. - Elsevier , 2007. - Septiembre ( vol. 92 , no. 1-2 ). - pág. 203-209 . -doi : 10.1016 / j.physbeh.2007.05.025 . —PMID 17573079 .
  13. ↑ Pomarol-Clotet E., Honey GD, Murray GK, Corlett PR, Absalom AR, Lee M., McKenna PJ, Bullmore ET, Fletcher PC Efectos psicológicos de la ketamina en voluntarios sanos. Estudio fenomenológico  (inglés)  // Revista británica de psiquiatría  : revista. – Real Colegio de Psiquiatras, 2006. - Agosto ( vol. 189 ). - pág. 173-179 . -doi : 10.1192/ bjp.bp.105.015263 . — PMID 16880489 .
  14. ↑ Muir, KW; Lees KR Experiencia clínica con fármacos  antagonistas de aminoácidos excitatorios //  Accidente cerebrovascular : diario. Lippincott Williams & Wilkins, 1995. - vol. 26 , núm. 3 . - Pág. 503-513 .
  15. ↑ Aarts, MM; Tymianski M. Nuevo tratamiento de la excitotoxicidad: interrupción dirigida de la señalización intracelular de los receptores de glutamato  //  Farmacología bioquímica: revista. - 2003. - vol. 66 , núm. 6 _ - Pág. 877-886 . —PMID 12963474 .
  16. ↑ 1 2 Kim AH, Kerchner GA y Choi DW. (2002). "Bloqueo de la excitotoxicidad". En Neuroprotección del SNC . Marcoux FW y Choi DW, editores. Springer, Nueva York. Páginas 3-36.
  17. ↑ Kristensen, JD; Svensson B. y Gordh T Jr. El antagonista del receptor de NMDA CPP suprime el "dolor de cuerda" neurogénico después de la administración intratecal en humanos  //  Pain: journal. - 1992. - vol. 51 , núm. 2 . - pág. 249-253 . —PMID 1484720 .
  18. ↑ Rockstroh, S; Emre M., Tarral A. y Pokorny R. Efectos del nuevo antagonista del receptor NMDA SDZ EAA 494 en la memoria y la atención en humanos  (inglés)  // Psicofarmacología : diario. - Springer , 1996. - vol. 124 , núm. 3 . - pág. 261-266 . — PMID 8740048 .
  19. ↑ Behrens MM, Ali SS, Dao DN, Lucero J., Shekhtman G., Quick KL, Dugan LL La pérdida del fenotipo de las interneuronas de aumento rápido inducida por la ketamina está mediada por la NADPH-oxidasa  //  [[Science (diario)|Science ]] : diario. - 2007. - diciembre ( vol. 318 , no. 5856 ). - Pág. 1645-1647 . -doi : 10.1126 / ciencia.1148045 . —PMID 18063801 .
  20. ↑ Chia YY, Liu K., Chow LH, Lee TY La administración preoperatoria de dextrometorfano intravenoso reduce el consumo de morfina posoperatoria   // Anesth . Anal. : diario. - 1999. - vol. 89 , núm. 3 . - Pág. 748-752 . —PMID 10475318 .
  21. ↑ Kharasch ED, Labroo R.  Metabolismo de los estereoisómeros de ketamina por microsomas hepáticos humanos  // Anestesiología. Lippincott Williams & Wilkins, 1992. - vol. 77 , núm. 6 _ - P. 1201-1207 . —PMID 1466470 .
  22. ↑ Livingston A., Waterman AE El desarrollo de tolerancia a la ketamina en ratas y la importancia del metabolismo hepático   // Br . J Pharmacol. : diario. - 1978. - vol. 64 , núm. 1 . - Pág. 63-9 . —PMID 698482 .
  23. ↑ Olney J., Labruyere J., Price M. Cambios patológicos inducidos en las neuronas cerebrocorticales por fenciclidina y fármacos relacionados  //  Science: revista. - 1989. - vol. 244 , núm. 4910 . - P. 1360-1362 . -doi : 10.1126 / ciencia.2660263 . —PMID 2660263 .
  24. ↑ Hargreaves R., Hill R., Iversen L. Antagonistas neuroprotectores de NMDA: la controversia sobre su potencial de efectos adversos en la morfología neuronal cortical   // Acta Neurochir Suppl (Wien): revista . — vol. 60 . - Pág. 15-9 . — PMID 7976530 .
  25. ↑ Olney J., Labruyere J., Wang G., Wozniak D., Price M., Sesma M. Neurotoxicidad del antagonista de NMDA: mecanismo y prevención  //  Ciencia: revista. - 1991. - vol. 254 , núm. 5037 . - P. 1515-1518 . -doi : 10.1126 / ciencia.1835799 . —PMID 1835799 .
  26. ↑ 1 2 Farber, NB En el SNC adulto, el etanol previene, en lugar de producir, la neurotoxicidad inducida por antagonistas de NMDA.  (inglés)  : diario. - 2004. - PMID 15518643 .
  27. ↑ Farber N., Hanslick J., Kirby C., McWilliams L., Olney J. Los agentes serotoninérgicos que activan los receptores 5HT2A previenen la  neurotoxicidad del antagonista de NMDA //  Neuropsicofarmacología : diario. - Nature Publishing Group , 1998. - Vol. 18 , núm. 1 . - Pág. 57-62 . - doi : 10.1016/S0893-133X(97)00127-9 . —PMID 9408919 .
  28. ↑ 1 2 Farber, NB Muscimol previene la neurotoxicidad del antagonista NMDA al activar los receptores GABAA en varias regiones del cerebro.  (inglés)  : diario. - 2003. - PMID 14642834 .
  29. ↑ Maas, AI Agentes neuroprotectores en lesiones cerebrales traumáticas  (neopr.)  // Opinión de expertos sobre fármacos en investigación. - 2001. - T. 10 , N º 4 . - S. 753-767 . —PMID 11281824 .
  30. ↑ Chen, H. S.; Lipton SA La biología química de los antagonistas del receptor NMDA clínicamente tolerados  (inglés)  // Revista de neuroquímica : diario. — vol. 97 , núm. 6 _ - Pág. 1611-1126 . —PMID 16805772 .
  31. ↑ Gardoni, F; Di Luca M. Nuevos objetivos para la intervención farmacológica en la sinapsis glutamatérgica  (inglés)  // European Journal of Pharmacology : diario. - 2006. - vol. 545 , núm. 1 . - Pág. 2-10 . —PMID 16831414 .
  32. ↑ Efectos del antagonismo del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) sobre la hiperalgesia, el uso de opioides y el dolor después de la prostatectomía  radical . Red de Salud Universitaria, Toronto (septiembre de 2005). Archivado desde el original el 27 de junio de 2012.
  33. ↑ Amantadina . información de drogas . Medline Plus. Archivado desde el original el 27 de junio de 2012. Consultado el 29 de mayo de 2007
  34. ↑ 1 2 Wong BY, Coulter DA, Choi DW, Prince DA Dextrorphan y dextromethorphan, antitusivos comunes, son antiepilépticos y antagonizan el N-metil-D-aspartato en cortes de cerebro   // Neurosci . Letón. : diario. - 1988. - vol. 85 , núm. 2 . - pág. 261-266 . —PMID 2897648 .
  35. ↑ 1 2 3 Ley de Sustancias Controladas  (inglés)  (enlace no disponible) . la Administración de Control de Drogas de los Estados Unidos (DEA) (29 de mayo de 2007). Archivado desde el original el 28 de octubre de 2004.
  36. ↑ Popik P, Layer RT, Skolnick P (1994): "El supuesto fármaco antiadictivo ibogaína es un inhibidor competitivo de la unión de [3H]MK-801 al complejo del receptor NMDA". Psicofarmacología (Berl), 114(4), 672-4. resumen _
  37. ↑ Harrison N., Simmonds M. Estudios cuantitativos sobre algunos antagonistas de N-metil D-aspartato en cortes de corteza cerebral de rata  //  Br J Pharmacol : diario. - 1985. - vol. 84 , núm. 2 . - P. 381-391 . — PMID 2858237 .
  38. ↑ Grasshoff C., Drexler B., Rudolph U., Antkowiak B. Fármacos anestésicos: vinculación de las acciones moleculares con los efectos clínicos   // Curr . Farmacia Des. : diario. - 2006. - vol. 12 , núm. 28 . - Pág. 3665-3679 . —PMID 17073666 .
  39. ↑ Terapia Hugon J. ALS  : objetivos para el futuro  // Neurología. — Wolters Kluwer, 1996. - vol. 47 , núm. 6 flexible 4 . - P.S251-4 . —PMID 8959997 .
  40. ↑ Robinson, DM; Keating GM Memantine: una revisión de su uso en la enfermedad de  Alzheimer //  Medicamentos : diario. - Adis Internacional , 2006. - Vol. 66 , núm. 11 _ - pág. 1515-1534 . —PMID 16906789 .
  41. ↑ Chawla, PS; Kochar MS Novedades en farmacología clínica y terapéutica  (inglés)  // WMJ: revista. - 2006. - vol. 105 , núm. 3 . - P. 24-29 . — PMID 16749321 .
  42. ↑ Fix AS, Horn JW, Wightman KA, et al . Vacuolización neuronal y necrosis inducidas por el antagonista no competitivo de N-metil-D-aspartato (NMDA) MK(+)801 (maleato de dizocilpina): una evaluación con microscopio óptico y electrónico de la corteza retroesplenial de rata  (inglés)  // Exp. Neurol. : diario. - 1993. - vol. 123 , núm. 2 . - pág. 204-215 . -doi : 10.1006/ exnr.1993.1153 . —PMID 8405286 .
  43. ↑ Muir, KW Enfoques terapéuticos basados ​​en glutamato: ensayos clínicos con antagonistas de NMDA  //  Opinión actual en farmacología: revista. — Elsevier , 2005. — Vol. 6 , núm. 1 . - Pág. 53-60 . —PMID 16359918 .
  44. ↑ Nadler V, Mechoulam R, Sokolovsky M. El cannabinoide no psicotrópico (+)-(3S,4S)-7-hidroxi-delta 6-tetrahidrocannabinol 1,1-dimetilheptilo (HU-211) atenúa N-metil-D- neurotoxicidad mediada por el receptor de aspartato en cultivos primarios de prosencéfalo de rata. Cartas de neurociencia . 12 de noviembre de 1993; 162 (1-2): 43-5. PMID 8121633
  45. ↑ Hartley DM, Monyer H., Colamarino SA, Choi DW 7-cloroquinurenato bloquea la neurotoxicidad mediada por el receptor NMDA en cultivo cortical murino  //  Eur J Neurosci : diario. - 1990. - vol. 2 , núm. 4 . - pág. 291-295 . -doi : 10.1111 / j.1460-9568.1990.tb00420.x . —PMID 12106035 .
  46. ↑ Frankiewicz T., Pilc A., Parsons C. Efectos diferenciales de los antagonistas del receptor NMDA sobre la potenciación a largo plazo y la excitotoxicidad hipóxica/hipoglucémica en cortes de hipocampo  (inglés)  // Neurofarmacología: revista. - 2000. - vol. 39 , núm. 4 . - P. 631-642 . - doi : 10.1016/S0028-3908(99)00168-9 . —PMID 10728884 .
  47. ↑ Khan MJ, Seidman MD, Quirk WS, Shivapuja BG Efectos del ácido quinurénico como antagonista del receptor de glutamato en el conejillo de indias  //  Archivos europeos de otorrinolaringología: publicación oficial de la Federación Europea de Sociedades Otorrinolaringológicas ( EUFOS): afiliado a la Sociedad Alemana de Oto-Rino-Laringología - Cirugía de Cabeza y Cuello: revista. - 2000. - vol. 257 , núm. 4 . - pág. 177-181 . —PMID 10867830 .
  48. ↑ Prous Science: Molécula del mes (enero de 2005). Archivado desde el original el 27 de junio de 2012.
  49. ↑ van den Bos R., Charria Ortiz G., Cools A. Las inyecciones del antagonista de NMDA ácido D-2-amino-7-fosfonoheptanoico (AP-7) en el núcleo accumbens de ratas mejoran el cambio entre comportamientos dirigidos por señales en un procedimiento de prueba de natación  //  Behav Brain Res : diario. - 1992. - vol. 48 , núm. 2 . - pág. 165-170 . - doi : 10.1016/S0166-4328(05)80153-6 . — PMID 1535501 .
  50. ↑ Abizaid A., Liu Z., Andrews Z., Shanabrough M., Borok E., Elsworth J., Roth R., Sleeman M., Picciotto M., Tschöp M., Gao X., Horvath T. Ghrelin modula la actividad y la organización de la entrada sináptica de las neuronas de dopamina del cerebro medio mientras se promueve el apetito  // J Clin  Invest : diario. - 2006. - vol. 116 , núm. 12 _ - Pág. 3229-3239 . -doi : 10.1172/ JCI29867 . —PMID 17060947 .
  51. ↑ Eblen F., Löschmann P., Wüllner U., Turski L., Klockgether T. Efectos del 7-nitroindazol, NG-nitro-L-arginina y D-CPPene sobre el temblor postural inducido por harmalina, N-metil-D -convulsiones inducidas por aspartato y rotaciones inducidas por lisurida en ratas con lesiones nigrales de 6-hidroxidopamina  (inglés)  // Eur J Pharmacol : diario. - 1996. - vol. 299 , núm. 1-3 . - Pág. 9-16 . -doi : 10.1016 / 0014-2999(95)00795-4 . — PMID 8901001 .