Favipiravir

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favipiravir
Compuesto químico
IUPAC 6-fluoro-3-hidroxipirazina-2-carboxamida
Fórmula bruta C 5 H 4 FN 3 O 2
Masa molar 157,104 g/mol
CAS 259793-96-9
PubChem 492405
banco de drogas 12466
Compuesto
Clasificación
ATX J05AX27
Métodos de administración
oralmente
Otros nombres
Favilavir, Avifavir, Avigan, Areplivir, Coronavir, T-705
 Archivos multimedia en Wikimedia Commons

Favipiravir es un análogo de nucleósido desarrollado por la empresa japonesa FUJIFILM Toyama Chemical Co., Ltd. en 2002 [1] [2] [3]

La patente de favipiravir expiró en 2019. Desde 2021, en algunos países, se está investigando la aplicabilidad del fármaco contra la influenza y otras enfermedades [4] [5] .

El fármaco está autorizado en Japón solo para el tratamiento de la gripe atípica (no estacional) [6] en nuevas pandemias [2] [3] , no se ha utilizado en la práctica clínica allí [7] .

En la gran mayoría de los países del mundo, el favipiravir no se utiliza para el tratamiento de la COVID-19 [8] . En Rusia, el favipiravir está incluido en las recomendaciones para el tratamiento de la COVID-19 y en la lista de medicamentos vitales y esenciales del Ministerio de Salud de Rusia [9] .

En julio de 2020, los resultados de los ensayos clínicos en Japón de un fármaco para el tratamiento de la COVID-19, según el propio investigador Yohei Doi, “no alcanzaron significación estadística”; a pesar de esto, el Ministerio de Salud de la Federación Rusa ya lo ha aprobado para su uso en esta capacidad [10] [11] [12] .

A finales de 2021, se ha demostrado que favipiravir es ineficaz para el tratamiento de COVID-19, no reduce el tiempo de recuperación clínica y la duración de la estancia hospitalaria [1] [13] [14] [15] . No supera a otros medicamentos antivirales, aunque causa síntomas más graves, más comorbilidades, más complicaciones y es ineficaz para controlar la tormenta de citoquinas [15] [13] .

El efecto mutagénico de favipiravir amenaza con la aparición de nuevas cepas virales peligrosas, incluidas aquellas con mayor patogenicidad y mayor resistencia al fármaco [16] .

Antes de recibir una denominación común internacional , favipiravir fue designado por el índice de desarrolladores T-705 [3] . Favipiravir se vende bajo las marcas Avigan (アビガン, Abigan), Avifavir, Areplivir, FabiFlu [17] y Favipira [18] .

Propiedades farmacológicas

Farmacodinámica

In vitro , el favipiravir tiene un amplio espectro de actividad contra los virus de ARN , incluidos los virus de la influenza , el rinovirus , el virus respiratorio sincitial y los virus que amenazan la vida. No funciona contra los virus que contienen ADN , incluidos los adenovirus , el virus del herpes simple tipo 1 y el citomegalovirus [3] .

Mecanismo de acción

Existen diferentes opiniones sobre el mecanismo de acción de favipiravir. Algunos investigadores creen que el favipiravir inhibe selectivamente la polimerasa de ARN dependiente de ARN viral [19] . Otros estudios muestran que favipiravir induce mutaciones de transversión de ARN letales, produciendo un fenotipo viral no viable [20] al terminar el alargamiento de la hebra de ARN naciente [3] .

También existe la opinión de que el favipiravir, tanto en forma oral como intravenosa, es un profármaco que se metaboliza a su forma activa, favipiravir-ribofuranosil-5'-trifosfato (favipiravir-RTP) [21] [22] . Se cree que la hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa humana (HGPRT) desempeña un papel clave en su proceso de activación [23] .

Aplicaciones médicas

Para 2020, favipiravir solo se aprobó en Japón exclusivamente para el tratamiento del SARS , lo que significa que solo estaba indicado para la nueva influenza (cepas que causan enfermedades más graves) y no para la influenza estacional [24] . Sin embargo, de hecho, no se aplicó en la práctica [7] . A partir de 2020, la probabilidad de desarrollar resistencia parece ser baja [24] .

En Rusia, el favipiravir está incluido en las recomendaciones para el tratamiento de la COVID-19 [9] , a pesar de la disconformidad de expertos y científicos, algunos de los cuales lo declararon como un “delito contra la salud de los rusos”. [25] [7]

Efectos secundarios

Los primeros estudios han demostrado un efecto proarrítmico de este fármaco en el tratamiento del ébola [6] .

Favipiravir es tóxico durante el embarazo y la planificación del embarazo, puede interrumpir el desarrollo embrionario del feto. Estudios publicados en 2020 demostraron que favipiravir es teratogénico y embriotóxico, por lo que su uso está contraindicado en mujeres embarazadas. También afecta la morfogénesis de los espermatozoides [6] [26] . Debido a esto, en 2019, la Agencia de Medicamentos de Japón incluyó una advertencia en las instrucciones para favipiravir sobre la necesidad del uso obligatorio de anticonceptivos de barrera durante la terapia y durante al menos 7 días después de su finalización por parte de los hombres que reciben el medicamento [26] . En mujeres en edad fértil, es necesario realizar una prueba de embarazo antes de prescribir favipiravir y observar métodos anticonceptivos efectivos [6] [26] . Una complicación frecuente de la terapia con favipiravir en pacientes con COVID-19 fue un aumento de la concentración de ácido úrico en la sangre hasta 2,5 veces [27] - hiperuricemia [26] , hipersensibilidad , diarrea , neutropenia , leucopenia , hipertrigliceridemia e hipertransaminasemia . Los efectos secundarios del medicamento también incluyen fibrilación auricular, náuseas, vómitos, dolor de cabeza, mareos, erupciones cutáneas, dolor de pecho, leucocitosis , monocitosis , reticulocitopenia , glucosuria , hipopotasemia , aumento de la actividad de la fosfatasa alcalina, aumento de la concentración de bilirrubina en la sangre, dolor abdominal, comportamiento anormal , aumento de la actividad de la creatinfosfocinasa, hematuria , pólipo laríngeo, hiperpigmentación , alteración del gusto, hematoma, visión borrosa, dolor ocular, vértigo , extrasístoles supraventriculares, dolor torácico, úlcera duodenal, heces sanguinolentas, gastritis, asma bronquial, dolor de garganta, rinitis , nasofaringitis , eccema, picor, astenia , enantema , estreñimiento, glositis, desarrollo de síndrome neuroléptico maligno . [28] [26] Se han informado ataques agudos de artritis gotosa. [6]

El fármaco está contraindicado en insuficiencia hepática grave (Child-Pugh clase C) [26] , hipersensibilidad al favipiravir, insuficiencia renal grave y terminal (TFG <30 ml/min); embarazo o planificación del embarazo; durante la lactancia; la edad de los niños hasta los 18 años. [28] Probablemente causa daño hepático colestásico. [29]

Tomar favipiravir durante el embarazo puede dañar al feto [30] [7] . Los experimentos en 4 especies animales han mostrado retraso en el desarrollo embrionario y muerte en el primer trimestre, pero no hay estudios en humanos que involucren a mujeres embarazadas o lactantes. Debido al riesgo de teratogenicidad , la Agencia Japonesa de Productos Farmacéuticos y Dispositivos Médicos impuso estrictas restricciones al uso del fármaco entre mujeres en  edad reproductiva y ordenó al fabricante indicar una advertencia al respecto en los envases y en las instrucciones. Favipiravir está aprobado para su uso en Japón solo si no hay alternativas disponibles [31] [32] .

Favipiravir se encuentra en la leche materna, mientras se usa el medicamento, se debe interrumpir la lactancia [26] .

Para pacientes menores de 18 años, el fármaco está contraindicado porque no se ha estudiado en ensayos clínicos [26] .

Grupos de alto riesgo de efectos secundarios: pacientes de edad avanzada, pacientes con trastornos del aparato vestibular, pacientes que conducen vehículos y trabajan con mecanismos. [26]

Con base en la opinión de la Agencia de Medicamentos de Japón, la última revisión de las instrucciones del medicamento japonés original Avigan incluyó una advertencia sobre los efectos indeseables en forma de trastornos motores no específicos que pueden provocar caídas [26] .

Provoca fiebre medicamentosa en algunos casos. [33] [34]

En 2021, los estudios han demostrado que el uso de favipiravir amenaza con la aparición de nuevas cepas virales peligrosas con mayor patogenicidad para humanos y animales y resistencia adquirida al fármaco de quimioterapia [35] .

Otros estudios también han demostrado que el favipiravir provoca un aumento significativo del ácido úrico en sangre y es inversamente proporcional a los niveles de ferritina en sangre [31] [36] .

Se encontró fototoxicidad: fluorescencia amarillo verdosa en la cara, el cabello y las cuencas de las uñas de los pacientes que tomaban favipiravir. [37] [38]

En enero de 2022, también se conocieron casos de erupción, edema, incluido angioedema (edema angioneurótico) en pacientes con administración oral de favipiravir. [39] [40]

También se han observado concomitantemente leucopenia y aumento de los niveles de creatinina en pacientes con trasplante renal. [41]

En combinación con metotrexato produjo hepatotoxicidad . [42] C pirazinamida - a hiperuricemia (aumento adicional de la reabsorción de ácido úrico en los túbulos renales). Con repaglinida: la concentración de repaglinida en la sangre puede aumentar, es posible el desarrollo de reacciones indeseables a la repaglinida (la inhibición de CYP2C8 conduce a un aumento en la concentración de repaglinida en la sangre). Con teofilina: la concentración de favipiravir en la sangre puede aumentar, es posible el desarrollo de reacciones indeseables a favipiravir (la interacción con la xantina oxidasa puede conducir a un aumento de la concentración de favipiravir en la sangre). Con famciclovir, sulindac: la eficacia de estos medicamentos puede reducirse (la inhibición de la aldehído oxidasa por favipiravir puede provocar una disminución en la concentración de formas activas de estos medicamentos en la sangre). [28]

Se ha conocido un caso de bradicardia sinusal transitoria causada por favipiravir. [43]

Se conocen casos fatales de pacientes en el contexto de la terapia con favipiravir. [27]

Historia

Favipiravir fue desarrollado en 2002 por la empresa japonesa FUJIFILM Toyama Chemical Co., Ltd. [1] . Toyama Chemical, que desarrolló el medicamento, esperaba entonces que el favipiravir se convirtiera en un nuevo medicamento contra la gripe que pudiera reemplazar al oseltamivir , pero los experimentos con animales demostraron que podría afectar negativamente el ADN de un feto con riesgo de daño fetal, por lo tanto, la aprobación de este medicamento por el Ministerio de Salud, Trabajo y Seguridad Social de Japón fue pospuesto indefinidamente [44] .

Las primeras publicaciones científicas sobre el fármaco aparecieron en 2002 [45] .

En 2014, el favipiravir fue aprobado en Japón como un fármaco contra la influenza [46] - está aprobado de forma limitada para el tratamiento de la influenza A y B causada por cepas resistentes a los antivirales [47] , no está destinado al tratamiento de la influenza estacional . A partir de 2020, la probabilidad de que el virus de la influenza desarrolle resistencia al fármaco sigue siendo baja [30] .

En Japón, después del registro de favipiravir en la práctica clínica, no se usó [7] .

El 15 de marzo de 2020, se aprobó la venta del fármaco en China para el tratamiento de la gripe [48] . El 30 de mayo de 2020, favipiravir, fabricado bajo el nombre comercial Avifavir en una empresa conjunta entre ChemRara y RDIF , se registró en Rusia como una cura para la infección por coronavirus [49] . Hasta el 17 de septiembre de 2020 [50] , el favipiravir en Rusia no estaba destinado a la venta minorista, pero estaba aprobado para su uso solo en un entorno hospitalario [51] . El gobierno alemán también ha comprado algo de favipiravir para suministrar a las clínicas a pedido de los médicos, pero no tiene demanda entre ellos. Los expertos alemanes señalan que en Rusia, en comparación con los países europeos, los requisitos para los ensayos clínicos requeridos para la certificación (registro) de medicamentos son más bajos y el procedimiento de registro en sí es menos estricto que el de ellos [51] .

En octubre de 2020, favipiravir fue incluido en la lista de " Medicamentos vitales y esenciales " (VED) del Ministerio de Salud de la Federación Rusa [9] .

Favipiravir ha sido investigado como posible agente contra el SARS-CoV-2 (para el tratamiento de la infección por coronavirus COVID-19 ) [52] [53] [54] , se ha incluido en las guías de tratamiento de algunos países [53] [54 ] . No estuvo a la altura de las expectativas: en un estudio realizado según los estándares de la medicina basada en la evidencia, finalizado a mediados de 2020, no encontró un efecto terapéutico significativo [55] . En 2021 finalizó otro estudio de favipiravir en el tratamiento de la COVID-19, en el que no se encontró el efecto clínico de este fármaco. La empresa canadiense Appili Therapeutics , que realizó el estudio y anteriormente se unió al consorcio de fabricantes de favipiravir, emitió un comunicado en el que reconoció la falacia de sus esperanzas sobre la eficacia de favipiravir, dejó de financiar proyectos para favipiravir y prometió centrarse en el desarrollo. de otros medicamentos contra el COVID-19 [1] [56] .

En 2020, favipiravir fue registrado en Rusia e incluido en la lista de medicamentos vitales y esenciales del Ministerio de Salud de Rusia [9] , a pesar de que en estudios preclínicos ha demostrado la capacidad de tener un efecto teratogénico y embriotóxico, como así como un efecto sobre la morfogénesis de los espermatozoides. [6]

A partir de 2020, Favipiravir se está estudiando como un tratamiento potencial para otras infecciones virales [52] .

Situación jurídica

El Departamento de Defensa de EE. UU. desarrolló favipiravir en asociación con MediVector, Inc. como antiviral de amplio espectro y lo patrocinó en ensayos clínicos de fase II y III de la FDA en los que se demostró que es seguro en humanos y eficaz contra el virus de la influenza [57] . A pesar de demostrar seguridad en más de 2000 pacientes y una eliminación del virus de la influenza de 6 a 14 horas más rápida en ensayos de fase III no publicados, el favipiravir aún no está aprobado en el Reino Unido y los EE. UU . [58] . En 2014, Japón aprobó el favipiravir para el tratamiento de las cepas de influenza que no responden a los medicamentos antivirales modernos [59] . Toyama Chemical originalmente esperaba que el favipiravir fuera un nuevo medicamento contra la gripe que pudiera reemplazar al oseltamivir (nombre comercial Tamiflu). Sin embargo, los experimentos con animales muestran el potencial de efectos teratogénicos , y la aprobación de la producción por parte del Ministerio de Salud, Trabajo y Bienestar se ha retrasado mucho, con condiciones de producción restringidas solo en caso de una emergencia en Japón [60] .

Debido a la pandemia de COVID-19, favipiravir se aprobó rápidamente en China en febrero de 2020 para la venta minorista [61] [62] .

El 20 de junio de 2020, el medicamento se aprobó inicialmente en India para el tratamiento de pacientes con COVID-19 bajo la marca Fabiflu [63] , pero el 11 de abril de 2022 se eliminó de la lista de medicamentos para el tratamiento de Covid -19. [64]

En Rusia

El 29 de mayo de 2020, el Ministerio de Salud de la Federación Rusa registró el primer fármaco favipiravir [65] .

El 30 de mayo de 2020, el Ministerio de Salud de Rusia registró un favipiravir genérico denominado Avifavir [66] [67] [68] .

El 25 de junio de 2020, el Ministerio de Salud de Rusia aprobó el segundo fármaco de favipiravir, Areplivir [69] .

Desde junio-julio de 2020, favipiravir ha estado disponible en Rusia bajo las marcas Avifavir, Areplivir y Coronavir [65] [70] .

Eficiencia y seguridad

En 2009, el favipiravir se consideró no tóxico para los mamíferos porque no inhibe la síntesis de su propio ARN o ADN [71] . Las instrucciones para las preparaciones rusas de favipiravir contienen datos sobre la inhibición de las polimerasas de ADN β y γ humanas , así como de la ARN polimerasa II humana [72] . A partir de 2014, algunas pruebas estándar [ 73] de genotoxicidad (la capacidad de causar mutaciones/daño en el ADN) en células y animales dieron un resultado positivo; sin embargo, estos resultados se explicaron por efectos indirectos, y el riesgo de genotoxicidad de favipiravir se consideró bajo. [74] .

A partir de 2020, las afirmaciones sobre la eficacia de favipiravir en el tratamiento de cualquier enfermedad humana no tienen fundamento [75] [55] , a partir de agosto-octubre de 2021, tampoco hay pruebas de su eficacia [53] [5] .

Debido a la teratogenicidad y embriotoxicidad en animales, el favipiravir está contraindicado en mujeres embarazadas [3] .

A fines de 2021, se demostró que favipiravir es ineficaz para el tratamiento de COVID-19 [1] [13] [14] [15] , y su efecto mutagénico amenaza la aparición de nuevas cepas virales peligrosas, incluidas aquellas con aumento de la patogenicidad y aumento de la resistencia al fármaco. [dieciséis]

Investigación

El fármaco ha mostrado actividad contra muchos virus en condiciones de laboratorio in vitro y cierta eficacia en pruebas con animales. Probado en humanos contra los virus Ebola y Lassa que amenazan la vida, los virus de la rabia y fiebre severa con síndrome de trombocitopenia. Hasta el momento, no existen cepas que hayan desarrollado resistencia al fármaco [3] .

Al emitir una autorización de uso limitado en Japón en 2014, PMDA señaló la falta de una gama completa de estudios del fármaco y ordenó al fabricante que los realizara y publicara los resultados [76] .

En 2014, algunos investigadores sugirieron el potencial de favipiravir para el tratamiento de la fiebre hemorrágica del Ébola [77] [78] . Pero un estudio clínico posterior en Guinea tiene serios defectos metodológicos y no prueba nada [79] .

A mediados de 2020, se han completado 14 ensayos clínicos de favipiravir como medicamento para el tratamiento de diversas enfermedades, con resultados publicados en solo un ensayo de fase 2 y un ensayo de fase 3, y los resultados no están disponibles para su análisis en 12 estudios. Un estudio de fase 2 demostró que el fármaco es clínicamente eficaz contra los virus de la influenza, sin mortalidad ni efectos secundarios graves. Otro estudio (fase 3) concluyó que el fármaco puede aliviar los síntomas y reducir la fiebre [80] .

Un análisis retrospectivo de informes espontáneos de reacciones adversas en el uso de medicamentos (drogas) para el tratamiento de COVID-19 en el período del 28/04/2020 al 11/07/2021, registrado en la base de datos nacional de la Federación Rusa ( AIS RZN), mostró la siguiente distribución de mensajes por fármaco: favipiravir - 96, olokizumab - 86, hidroxicloroquina - 77, lopinavir + ritonavir - 52, azitromicina - 46, tocilizumab - 29, mefloquina - 4 y baricitinib - 3. [81] [82]

COVID-19

Favipiravir se ha estudiado como un tratamiento potencial para COVID-19 desde febrero de 2020 [83] [84] [85] [86] [87] . En abril de 2020, la OMS pospuso la discusión sobre la inclusión de favipiravir en el estudio Solidarity debido a evidencia insuficiente de su efectividad [88] .

En julio de 2020, después de completar un ensayo clínico en 89 pacientes, investigadores japoneses informaron en una entrevista que no pudieron encontrar un efecto terapéutico en el tratamiento de COVID-19 con favipiravir [55] .

Un estudio de estándares de medicina basada en evidencia completado en Japón en 2020 no encontró ningún efecto significativo de favipiravir en el tratamiento de COVID-19 [55] .

A partir de agosto de 2021, favipiravir no tiene evidencia de efectividad en términos de reducción de la mortalidad y el riesgo de ventilación mecánica [53] . La evidencia de certeza baja sugiere que el favipiravir puede reducir el tiempo de recuperación clínica (resolución de los síntomas), así como la estancia hospitalaria por COVID-19 [89] .

Un artículo de investigadores egipcios que publicaron conclusiones sobre el favipiravir como una alternativa segura y efectiva a la hidroxicloroquina en pacientes con COVID-19 de leve a moderado fue luego retractado por los editores y se descubrió que era fraudulento. [90] [91]

A noviembre de 2021, según el estudio PRESECO, favipiravir no acelera la recuperación de pacientes con COVID-19. La empresa canadiense de biotecnología que realizó el estudio lo consideró inútil frente a la COVID-19 [1] .

Siete revisiones sistemáticas , respaldadas por metanálisis , encontraron una base de evidencia muy débil para la eficacia terapéutica de favipiravir, lo que indica que, en general, no brinda muchos beneficios a los pacientes en el tratamiento de COVID-19 [8] .

Ébola

Los ensayos clínicos para estudiar el uso de favipiravir contra la enfermedad por el virus del Ébola comenzaron en Guéckedou, Guinea , en diciembre de 2014 [92] . Los resultados preliminares presentados en 2016 en la Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas (CROI), publicados más tarde, mostraron una reducción de la mortalidad en pacientes con niveles sanguíneos bajos a moderados del virus, pero no afectó a los pacientes con niveles altos (un grupo con un mayor riesgo de muerte). ) [93] [94] . Este estudio no es confiable debido a su diseño: solo se utilizó control histórico [95] .

Crítica

“De hecho, el favipiravir es un veneno, por lo que no se usó mucho contra el virus de la influenza ( nota : en Japón)”, dice el jefe del laboratorio de ingeniería genómica del MIPT, Ph.D. Pavel Volchkov. El uso de favipiravir para formas leves y moderadas, como se prescribe en las instrucciones para el Coronavir y Areplivir domésticos aprobados, no está justificado, está seguro Pavel Volchkov. [96] [25]

El Doctor en Ciencias Médicas Vasily Vlasov , profesor de la Escuela Superior de Economía de la Universidad Nacional de Investigación , se pronunció en contra del uso de este fármaco para el tratamiento del COVID-19, expresó sus dudas sobre la eficacia de este fármaco y los genéricos basados ​​en él [7 ] [97] .

O. P. Zhirnov y A. I. Chernyshova indican que el efecto mutagénico de favipiravir amenaza la aparición de nuevas cepas virales peligrosas, incluidas aquellas con mayor patogenicidad y mayor resistencia al fármaco. [dieciséis]

Resultó ser el peor en comparación con otros medicamentos en términos de efectos secundarios.

Notas

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  3. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 Shiraki, K. Favipiravir, un fármaco contra la influenza contra las infecciones por virus de ARN que amenazan la vida  : [ ing. ]  / K. Shiraki, T. Daikoku // Farmacología y Terapéutica : j. - 2020. - Vol. 209 (mayo). - Arte. 107512. - ISSN 0163-7258 . -doi : 10.1016 / j.pharmthera.2020.107512 . — PMID 32097670 . — PMC 7102570 .
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Literatura

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