| Acetil-CoA carboxilasa | |
|---|---|
| Identificadores | |
| Código KF | 6.4.1.2 |
| número CAS | 9023-93-2 |
| Bases de datos de enzimas | |
| IntEnz | vista IntEnz |
| BRENDA | entrada BRENDA |
| ExPASy | Vista de NiceZyme |
| metaciclo | camino metabólico |
| kegg | entrada KEGG |
| PRIAM | perfil |
| Estructuras PDB | RCSB PDB PDBe PDBj PDBsum |
| Ontología de genes | AmiGO • EGO |
| Búsqueda | |
| PMC | artículos |
| PubMed | artículos |
| NCBI | Proteínas NCBI |
| CAS | 9023-93-2 |
La acetil-CoA carboxilasa ( ACC ) ( código EC 6.4.1.2 ) es una enzima dependiente de biotina que cataliza la carboxilación irreversible de acetil-CoA para formar malonil-CoA debido a dos actividades catalíticas: biotina carboxilasa (BC) y carboxil transferasa (CT). ). En la mayoría de los procariotas y en los cloroplastos de la mayoría de las plantas y algas, la ACC es una enzima con varias subunidades. En el citoplasma de la mayoría de los eucariotas, la ACC es una gran enzima multidominio. La función más importante de ACC es proporcionar un sustrato de malonil-CoA para la biosíntesis de ácidos grasos.1 La actividad de ACC se puede controlar a nivel transcripcional, así como mediante moduladores de moléculas pequeñas y modificación covalente . El genoma humano contiene genes para dos ACC diferentes [2] : ACACA [3] y ACACB [4] .
Los procariotas y las plantas tienen un ACC de múltiples subunidades que consta de varios polipéptidos. La actividad de biotina carboxilasa (BC), proteína transportadora de biotina carboxilo (BCCP) y carboxiltransferasa (CT) se concentra en cada subunidad individual. La estequiometría de estas subunidades en la holoenzima ACC varía en diferentes organismos [1] . Los seres humanos y la mayoría de los eucariotas han desarrollado ACC con dominios catalíticos CT y BC y dominios BCCP en un solo polipéptido. La mayoría de las plantas también tienen esta forma homomérica en el citosol [5] . Las regiones funcionales del ACC, comenzando desde el extremo N hasta el extremo C, son biotina carboxilasa (BC), unión a biotina (BB), carboxil transferasa (CT) y motivo de unión ATP (AB). AB está dentro de BC. La biotina se une covalentemente a través de un enlace amida a la cadena lateral larga de lisina que se encuentra en el BB. Dado que el BB está ubicado entre los sitios BC y CT, la biotina puede moverse fácilmente a ambos sitios activos donde sea necesario.
En los mamíferos que expresan dos isoformas de ACC, la principal diferencia estructural entre estas isoformas es el término N extendido de ACC2 que contiene una secuencia diana mitocondrial [1] .
Los polipéptidos que forman los ACC de múltiples subunidades de procariotas y plantas están codificados por diferentes genes. En Escherichia coli , accA codifica la subunidad alfa de la acetil-CoA carboxilasa [6] y accD codifica su subunidad beta [7] .
La reacción general ACAC (A, B) procede de acuerdo con un mecanismo de dos pasos [8] . La primera reacción la lleva a cabo BC e implica la carboxilación de biotina dependiente de ATP con bicarbonato, que sirve como fuente de CO 2 . El grupo carboxilo se transfiere de biotina a acetil-CoA para formar malonil-CoA en una segunda reacción catalizada por CT.
En el sitio activo , la reacción continúa con una amplia interacción de residuos Glu296 y Arg338 y Arg292 cargados positivamente con sustratos [9] . Los dos Mg 2+ están coordinados por grupos fosfato en ATP y son necesarios para la unión de ATP a la enzima. El bicarbonato es desprotonado por Glu296, aunque esta transferencia de protones es poco probable en solución porque el pKa del bicarbonato es 10,3. La enzima parece manipular el pKa para facilitar la desprotonación del bicarbonato. La PKa del bicarbonato se reduce por su interacción con las cadenas laterales cargadas positivamente de Arg338 y Arg292. Además, Glu296 puede interactuar con la cadena lateral de Glu211, provocando así un aumento de pKa. Después de la desprotonación del bicarbonato, el oxígeno del bicarbonato actúa como nucleófilo y ataca al fosfato gamma en el ATP. El carboxifosfato intermedio se descompone rápidamente en CO 2 y PO 4 3- . PO 4 3- desprotona la biotina para crear un enolato estabilizado con Arg338 que posteriormente ataca al CO 2 para formar carboxibiotina. La carboxibiotina se mueve al sitio activo de la carboxiltransferasa (CT), donde el grupo carboxilo se transfiere a acetil-CoA. A diferencia del dominio BC, se sabe poco sobre el mecanismo de la reacción CT. El mecanismo propuesto es la liberación de CO 2 de la biotina, que posteriormente extrae un protón del grupo metilo de la acetil-CoA carboxilasa. El enolato resultante ataca al CO 2 para formar malonil-CoA. En un mecanismo competitivo , el desprendimiento de protones se coordina con un ataque de acetil-CoA.
La función de ACC es la regulación del metabolismo de los ácidos grasos. Cuando la enzima está activa, se forma un producto de malonil-CoA que es un bloque de construcción para nuevos ácidos grasos y puede inhibir la transferencia de un grupo acilo graso de acil-CoA a carnitina por carnitina aciltransferasa , que inhibe la beta-oxidación de ácidos grasos en las mitocondrias .
Los mamíferos expresan dos isoformas principales de ACC, ACC1 y ACC2, que difieren tanto en la distribución como en la función tisular. ACC1 se encuentra en el citoplasma de todas las células, pero su concentración es elevada en tejidos lipogénicos como el tejido adiposo y las glándulas mamarias lactantes , donde la síntesis de ácidos grasos es importante [10] . En tejidos oxidativos como el músculo esquelético y el corazón , la proporción de ACC2 expresada es mayor. Tanto ACC1 como ACC2 se expresan en gran medida en el hígado, donde tanto la oxidación como la síntesis de ácidos grasos son importantes [11] . Las diferencias en la distribución tisular indican que ACC1 mantiene la regulación de la síntesis de ácidos grasos, mientras que ACC2 regula principalmente la oxidación de ácidos grasos ( beta-oxidación ).
La regulación de la ACC de los mamíferos es compleja y controla dos grupos distintos de malonil CoA que tienen como objetivo inhibir la beta-oxidación o activar la biosíntesis de lípidos [12] .
Los ACC1 y ACC2 de mamíferos están regulados transcripcionalmente por una variedad de promotores que median la abundancia de ACC en respuesta al estado nutricional de las células. La activación de la expresión génica a través de diferentes promotores conduce a un corte y empalme alternativo ; sin embargo, la importancia fisiológica de las isoenzimas ACC específicas sigue sin estar clara [11] . La sensibilidad al estado nutricional resulta del control de estos promotores por factores de transcripción como la proteína 1 que se une al elemento regulador de esteroles controlado transcripcionalmente, que está controlada por la insulina a nivel transcripcional, y ChREBP , cuya expresión aumenta con una dieta rica en carbohidratos [13] [14] .
A través de un bucle de realimentación, el citrato activa alostéricamente el ACC [15] . El citrato puede aumentar la polimerización de ACC para aumentar la actividad enzimática; sin embargo, no está claro si la polimerización es el mecanismo principal del aumento de citrato en la actividad de ACC o si la polimerización es un artefacto de los experimentos in vitro. Otros activadores alostéricos incluyen glutamato y otros ácidos dicarboxílicos [16] . Los acil-CoA grasos de cadena larga y de cadena corta son inhibidores de retroalimentación negativa de ACC [17] .
La fosforilación puede ocurrir cuando las hormonas glucagón o adrenalina se unen a los receptores de la superficie celular , pero la causa principal de la fosforilación se debe a un aumento en los niveles de AMP cuando el estado energético de la célula es bajo, lo que lleva a la activación de la proteína quinasa activada por AMP. (AMPK). AMPK es el principal regulador de la quinasa ACC, capaz de fosforilar una serie de residuos de serina en ambas isoformas de ACC [18] . En ACC1, AMPK fosforila Ser79, Ser1200 y Ser1215. La proteína quinasa A también tiene la capacidad de fosforilar ACC con una capacidad mucho mayor para fosforilar ACC2 que ACC1. Sin embargo, actualmente se desconoce la importancia fisiológica de la proteína quinasa A en la regulación de ACC. Los investigadores sugieren que hay otras ACC quinasas importantes para su regulación, ya que hay muchos otros posibles sitios de fosforilación en ACC [19] .
Cuando la insulina se une a sus receptores en la membrana celular , activa una enzima fosfatasa llamada proteína fosfatasa 2A (PP2A) para desfosforilar la enzima; eliminando así el efecto inhibitorio. Además, la insulina induce la fosfodiesterasa , que reduce el nivel de AMPc en la célula, lo que inhibe la PKA y también inhibe directamente la AMPK.
Esta proteína puede utilizar el modelo de morfina de regulación alostérica [20] .
En la intersección de las vías de síntesis y oxidación de lípidos, la ACC presenta muchas oportunidades clínicas para la producción de nuevos antibióticos y el desarrollo de nuevos tratamientos para la diabetes , la obesidad y otras manifestaciones del síndrome metabólico [21] . Los investigadores pretenden utilizar las diferencias estructurales entre los ACC bacterianos y humanos para diseñar antibióticos específicos para los ACC bacterianos a fin de minimizar los efectos secundarios para los pacientes. Los resultados prometedores con respecto a la utilidad de un inhibidor de ACC incluyen el descubrimiento de que los ratones sin expresión de ACC2 tienen oxidación continua de ácidos grasos, masa grasa reducida y peso corporal reducido a pesar de una mayor ingesta de alimentos. Estos ratones también están protegidos contra la diabetes [12] . La deficiencia de ACC1 en ratones mutantes ya es letal en la etapa embrionaria. Sin embargo, no se sabe si los fármacos dirigidos a ACC en humanos deberían ser específicos para ACC2 [22] .
Firsocostat (anteriormente GS-976, ND-630, NDI-010976) es un potente inhibidor alostérico de ACC que actúa sobre el dominio BC de ACC [23] . Firsocostat está siendo desarrollado por la compañía farmacéutica Gilead en 2019 (Fase II) [24] como parte de un tratamiento combinado para la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), que se cree que es una causa creciente de insuficiencia hepática [25] .
Además, los inhibidores de ACC selectivos de plantas se usan ampliamente como herbicidas [26], lo que sugiere un uso clínico contra los parásitos Apicomplexa que dependen de la isoforma ACC derivada de plantas [27] , incluida la malaria .
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