| Ácido valproico | |
|---|---|
| Compuesto químico | |
| IUPAC | ácido 2-propil-pentanoico |
| Fórmula bruta | C 8 H 16 O 2 |
| Masa molar | 144,211 g/mol |
| CAS | 99-66-1 |
| PubChem | 3121 |
| banco de drogas | DB00313 |
| Compuesto | |
| Clasificación | |
| ATX | N03AG01 |
| Farmacocinética | |
| Biodisponible | 100% (75% para formas prolongadas ) |
| Metabolismo | hígado (30-50%), β-oxidación mitocondrial (más del 40%) |
| Media vida | 8-20 horas |
| Excreción | en forma de metabolitos . Menos del 3% se excreta sin cambios por los riñones. |
| Formas de dosificación | |
| tabletas , tabletas entéricas y cápsulas, 150, 200, 300 y 500 mg; Jarabe al 5% y solución oral al 30% en viales de 60 ml; polvo liofilizado para inyección 400 mg. | |
| Métodos de administración | |
| por vía oral , por vía intravenosa (chorro o goteo) | |
| Otros nombres | |
| Apilepsina , Depakine , Orfiril , Konvuleks , Enkorat | |
| Archivos multimedia en Wikimedia Commons | |
El ácido valproico es un fármaco de ácido graso que se utiliza principalmente como fármaco antiepiléptico , así como para el tratamiento del trastorno bipolar y la prevención de la migraña . Es útil en la prevención de convulsiones, para aquellos con convulsiones parciales y convulsiones generalizadas. Se puede administrar por vía intravenosa u oral. Hay formulaciones de tabletas de acción prolongada y de acción corta.
Los efectos secundarios comunes incluyen náuseas , vómitos , somnolencia y boca seca. Los efectos secundarios graves pueden incluir problemas hepáticos, por lo que se recomienda un control regular de las pruebas de función hepática. Otros riesgos graves incluyen la pancreatitis . Se sabe que el medicamento causa daños graves al bebé si se toma durante el embarazo. Debido a esto, generalmente no se recomienda para mujeres en edad fértil que tienen migrañas.
No está claro exactamente cómo funciona el valproato. Los mecanismos propuestos incluyen afectar los niveles de GABA , bloquear los canales de sodio dependientes de voltaje e inhibir las histonas desacetilasas . El ácido valproico es un ácido graso ramificado de cadena corta , derivado n - propílico del ácido valérico .
El valproato se fabricó por primera vez en 1881 y entró en uso médico en 1962. Está disponible como medicamento genérico. El mecanismo de su acción terapéutica no se comprende completamente, se supone que el fármaco puede actuar aumentando los niveles de ácido gamma-aminobutírico en el cerebro o cambiando las propiedades de los canales de sodio.
El ácido valproico está incluido en la lista de medicamentos vitales y esenciales .
Se utiliza principalmente para tratar la epilepsia y el trastorno bipolar. También se utiliza para prevenir las migrañas.
El valproato tiene un amplio espectro de actividad anticonvulsiva, aunque se utiliza principalmente como tratamiento de primera línea para las convulsiones tónico-clónicas, las crisis de ausencia y las crisis mioclónicas, y como tratamiento de segunda línea para las crisis parciales y los espasmos infantiles. También se ha administrado con éxito por vía intravenosa para tratar el estado epiléptico.
Trastorno bipolar
Los productos de valproato también se usan para tratar episodios maníacos o mixtos del trastorno bipolar.
En estudios que investigaron el efecto del haloperidol en el alivio del estado maníaco agudo, realizados con la participación de 2022 pacientes, fue posible demostrar que no existen diferencias particulares en la efectividad del haloperidol, risperidona , olanzapina , carbamazepina y valproato, sin embargo, con el uso de haloperidol hubo una mayor incidencia de trastornos del movimiento [1] .
En una revisión sistemática de 2013 sobre ácido valproico, valproato y divalprox en el tratamiento de mantenimiento del trastorno bipolar, los resultados sugieren que la calidad de los estudios en términos de diseño no fue muy buena, lo que significa que los efectos de algunos fármacos pueden haberse sobrestimado. Los estudios combinados sugieren que el valproato puede ayudar a prevenir la recurrencia del trastorno bipolar, especialmente los episodios depresivos. Sin embargo, debido a la evidencia limitada, no se pueden establecer conclusiones con un grado razonable de certeza con respecto al valproato versus placebo y sales de litio (u otros agentes activos). Las personas que tomaron valproato durante mucho tiempo tenían más probabilidades de continuar tomando los medicamentos recetados que los pacientes que recibieron litio [2] .
Esquizofrenia
Una revisión sistemática de 2016 comparó la efectividad del valproato como suplemento para personas con esquizofrenia ; los datos de los ensayos incluidos mostraron que los participantes que tomaron valproato y un antipsicótico tuvieron una mejor respuesta clínica en comparación con los que tomaron un antipsicótico más placebo. Sin embargo, cuando se excluyeron del análisis los ensayos de baja calidad, se perdió esta ventaja. También se ha encontrado que el valproato es eficaz para controlar la excitación y la agresión. La aceptabilidad y la tolerabilidad general de la terapia combinada fueron similares entre los grupos y no dieron como resultado un aumento de peso. Sin embargo, la adición de valproato provocó más sedación y mareos. Ninguno de los ensayos informó un efecto sobre la calidad de vida . La evidencia es limitada y no se pueden sacar conclusiones firmes. Los revisores calificaron la calidad de la evidencia de los resultados principales como baja o muy baja debido a las debilidades metodológicas de los estudios incluidos [3] .
En una revisión sistemática de 2016 sobre el uso de valproato contra la agitación en la demencia, los resultados muestran que el valproato no ayuda con este trastorno. Mayor riesgo de efectos secundarios, incluidos los graves [4] .
síndrome de desregulación de la dopamina
Basado en cinco casos, el ácido valproico puede controlar eficazmente los síntomas del síndrome de desregulación de la dopamina que ocurre con el tratamiento con levodopa de la enfermedad de Parkinson .
El valproato también se usa para prevenir las migrañas. Debido a que este medicamento puede ser potencialmente dañino para el feto, solo se debe considerar el valproato para aquellas que puedan quedar embarazadas después de que se hayan discutido los riesgos.
En una revisión sistemática de 2013 de las preparaciones de valproato para la prevención de los ataques de migraña en adultos, los resultados muestran que, en comparación con el placebo, el valproato redujo la frecuencia de las migrañas aproximadamente cuatro veces al mes (dos estudios, 63 participantes). Los pacientes también tenían más del doble de probabilidades de reducir las migrañas en un 50% o más con valproato que con placebo (cinco estudios, 576 participantes). Los efectos secundarios asociados con el valproato fueron comunes pero generalmente menores; Sin embargo, el valproato puede causar defectos de nacimiento, por lo que debe usarse con precaución en mujeres en edad fértil [5] .
En una revisión sistemática de 2011 del ácido valproico y el valproato de sodio para el dolor neuropático y la fibromialgia, los resultados indican que no hay pruebas suficientes para respaldar el uso del ácido valproico o el valproato de sodio como tratamiento de primera línea para el dolor neuropático.
El fármaco se ha probado en el tratamiento del SIDA y el cáncer debido a su efecto inhibidor sobre la histona desacetilasa.
Posibles efectos secundarios: náuseas, vómitos, diarrea , dolor de estómago, anorexia o aumento del apetito, somnolencia, reacciones alérgicas en la piel. Como regla general, estos fenómenos son temporales, pueden debilitarse o eliminarse prescribiendo el medicamento durante las comidas, reduciendo gradualmente las dosis, usando agentes antiespasmódicos, envolventes o antialérgicos.
Con el uso prolongado de grandes dosis de ácido valproico, es posible la pérdida temporal del cabello.
Las reacciones adversas raras, pero más graves, al ácido valproico son insuficiencia hepática, función pancreática y alteración de la coagulación sanguínea. Es más probable que se produzca un efecto hepatotóxico cuando se coadministra ácido valproico con fenobarbital , difenina , carbamazepina , clonazepam . Para prevenir estas complicaciones graves, es necesario un control cuidadoso de las funciones del hígado, el páncreas y el sistema de coagulación de la sangre. Antes del tratamiento, con dosis crecientes, así como cada 2-3 meses de tratamiento de mantenimiento, se determina el contenido de enzimas hepáticas y bilirrubina en el suero sanguíneo ; realizar un recuento de plaquetas.
La droga puede causar fenómenos de opresión general y fatiga. Esto debe tenerse en cuenta al prescribirlo a personas que realizan un trabajo físico y mental extenuante. Durante el tratamiento, no se permite el alcohol.
Debe tenerse en cuenta que en pacientes con diabetes, el ácido valproico puede distorsionar los resultados de los análisis de orina, aumentando el contenido de cuerpos cetónicos.
Los pacientes que han tenido previamente enfermedades del hígado y el páncreas requieren un control especialmente cuidadoso.
Existe evidencia de que el ácido valproico puede causar la osificación prematura de la placa de crecimiento en niños y adolescentes, lo que resulta en una reducción de la estatura [6] [7] [8] [9] . El ácido valproico también puede causar midriasis , pupilas dilatadas [10] . Hay evidencia que sugiere que el ácido valproico puede aumentar la posibilidad de síndrome de ovario poliquístico (SOP) en mujeres con epilepsia o trastorno bipolar. Los estudios han demostrado que el riesgo de desarrollar SOP es mayor en mujeres con epilepsia en comparación con mujeres con trastorno bipolar [11] . El aumento de peso también es posible [12] .
El valproato causa defectos de nacimiento; la exposición durante el embarazo se asocia con unas tres veces más enfermedades graves de lo habitual, principalmente espina bífida, con riesgos relacionados con la potencia de los medicamentos que se toman y el uso de más de un fármaco. Con menos frecuencia, con una serie de otros defectos, incluido el "síndrome de valproato". Los signos de este síndrome de valproato incluyen rasgos faciales que tienden a desarrollarse con la edad, incluida una frente triangular, frente alta con estrechamiento bifrontal, pliegues epicánticos, déficit de la parte media de la frente, puente nasal plano, raíz nasal ancha, nariz anterior, filtrum poco profundo, labio superior largo y bordes delgados como gusanos, labio inferior grueso y boca pequeña hacia abajo. Aunque el retraso en el desarrollo generalmente se asocia con características físicas alteradas (características dismórficas), no siempre es así.
Los hijos de madres que toman valproato durante el embarazo corren el riesgo de disminuir el coeficiente intelectual. El uso materno de valproato durante el embarazo se ha asociado con una probabilidad significativamente mayor de autismo en la descendencia. Un estudio de 2005 encontró que el autismo entre los niños expuestos al valproato de sodio antes del nacimiento fue del 8,9 % en el grupo de estudio. La incidencia normal de autismo en la población general se estima en menos del uno por ciento. Un estudio de 2009 encontró que los niños de 3 años de edad de mujeres embarazadas que tomaban valproato tenían nueve puntos de coeficiente intelectual más bajos que un grupo de control bien emparejado. Sin embargo, se necesita más investigación en niños mayores y adultos.
El valproato de sodio se ha asociado con una rara afección tónica paroxística infantil, también conocida como síndrome de Ovrier-Bilson, por exposición infantil o prenatal. Esta condición desapareció después de la interrupción de la terapia con valproato.
Las mujeres que tengan la intención de quedar embarazadas deben, si es posible, cambiar a otro medicamento o reducir la dosis de valproato. Se debe advertir a las mujeres que quedan embarazadas mientras toman valproato que causa defectos de nacimiento y deterioro cognitivo en el recién nacido, especialmente en dosis altas (aunque el valproato a veces es el único fármaco que puede controlar las convulsiones, y las convulsiones durante el embarazo pueden tener peores resultados). Los estudios han demostrado que tomar ácido fólico puede reducir el riesgo de defectos congénitos del tubo neural.
El valproato en personas mayores con demencia provocó un aumento de la somnolencia. Por esta razón, muchas personas han dejado de tomar sus medicamentos. La mitad de las personas a las que les causó somnolencia también tuvieron otros efectos secundarios (pérdida de peso y reducción de la ingesta de alimentos) [13] .
El medicamento está contraindicado en violaciones del hígado y el páncreas, diátesis hemorrágica . No debe recetar el medicamento en los primeros 3 meses de embarazo (en una fecha posterior, se prescribe en dosis reducidas solo si otros medicamentos antiepilépticos no son efectivos). Existe un mayor riesgo de desarrollar defectos del tubo neural, defectos craneofaciales, anomalías del sistema cardiovascular y otros defectos de nacimiento con el uso de valproato de sodio (así como ácido valproico y divalproex sódico) durante el embarazo. La literatura aporta datos sobre casos de efecto teratogénico al utilizar ácido valproico y sus sales durante el embarazo. También debe tenerse en cuenta que el medicamento pasa a la leche de las mujeres lactantes. No se debe administrar valproato a pacientes con sospecha de enfermedad mitocondrial [14] [15] .
El ácido valproico puede potenciar el efecto de otros fármacos antiepilépticos ( fenitoína , lamotrigina , etc.), antidepresivos , antipsicóticos . Por lo tanto, si es necesario, se debe reducir la dosis de estos medicamentos. La fenitoína reduce la concentración de ácido valproico en el plasma sanguíneo , lo que da lugar a interacciones impredecibles. Cuando se combina con primidona , aumenta la probabilidad de toxicidad. El uso combinado con felbamato aumenta los efectos secundarios indeseables [16] :289-290 .
La combinación de ácido valproico con fármacos que deprimen el sistema nervioso central o con inhibidores de la MAO conduce a un aumento de la sedación, la combinación con clonazepam conduce a una prolongación de las convulsiones [16] :290 .
Los anticoagulantes , el ácido acetilsalicílico y el ácido valproico refuerzan mutuamente el efecto inhibidor de la agregación plaquetaria , lo que requiere un control estricto del sistema de coagulación de la sangre durante el uso de estos fármacos, ya que aumenta el riesgo de sangrado [16] :289 . El ácido acetilsalicílico desplaza al ácido valproico de su asociación con las proteínas, y esto conduce a un fuerte aumento del nivel de su fracción libre en el plasma sanguíneo, a un aumento de los efectos secundarios del ácido valproico y posibles manifestaciones de su toxicidad [17] .
El riesgo de sangrado también ocurre con el uso combinado de ácido valproico con dipiridamol, sulfinpirazona [16] :289-290 .
Con el uso combinado de ácido valproico con antiácidos que contienen iones de aluminio , los trastornos dispépticos ocurren con menor frecuencia [16] :289 .
La combinación de ácido valproico con agentes hepatotóxicos , isoniazida , carbamazepina , fármacos y bebidas que contienen alcohol aumenta el riesgo de daño hepático [16] :289 .
El uso combinado de ácido valproico y didanosina produce un efecto tóxico en la médula ósea [16] :289 .
La mefloquina reduce el efecto del ácido valproico, el ácido valproico reduce el efecto del benzoato de sodio [16] :289 .
Las cantidades excesivas de ácido valproico pueden provocar somnolencia, temblores, estupor, depresión respiratoria, coma, acidosis metabólica y muerte. Generalmente, las concentraciones séricas o plasmáticas controladas de ácido valproico están en el rango de 20 a 100 mg/l durante la terapia controlada, pero pueden llegar a 150 a 1500 mg/l después de una intoxicación aguda. El control del nivel sérico a menudo se realiza mediante métodos comerciales de inmunoensayo, aunque algunos laboratorios utilizan cromatografía de gases o líquidos. A diferencia de otros fármacos antiepilépticos, actualmente hay poca evidencia favorable para el seguimiento de los fármacos terapéuticos salivales. Los niveles salivales de ácido valproico no se correlacionan bien con los niveles séricos, en parte debido a la débil acidez del valproato (pKa 4,9).
En intoxicaciones graves, la hemoperfusión o la hemofiltración pueden ser medios eficaces para acelerar la eliminación del fármaco del organismo. Se debe proporcionar terapia de mantenimiento a todos los pacientes que experimenten una sobredosis y se debe controlar la producción de orina. La L-carnitina suplementaria está indicada en pacientes con sobredosis aguda y también profilácticamente en pacientes de alto riesgo. La acetil-L-carnitina reduce la hiperamonemia menos marcadamente que la L-carnitina.
La mayoría de los métodos para la síntesis de ácido valproico se basan en la alquilación de ésteres de derivados del ácido acético que contienen un sustituyente aceptor de electrones fácilmente eliminable con haluros de propilo; los rendimientos de ácido valproico en este grupo de métodos superan el 80 %.
Por lo tanto, uno de los principales métodos de síntesis es la alquilación del éster etílico del ácido cianoacético con bromuro de propilo en presencia de etóxido de sodio con hidrólisis y descarboxilación adicionales del producto de alquilación para formar nitrilo de ácido valproico y posterior hidrólisis del nitrilo a ácido valproico . 18] :
Un método relacionado es la alquilación del éster acetoacético con bromuro de propilo para formar éster 2,2-dipropilacetoacético con su escisión posterior retroclaisen bajo la acción del hidróxido de sodio; un método de síntesis por alquilación del éster malónico con hidrólisis adicional y descarboxilación del 2 resultante También se describe el éster ,2-dipropilmalónico.
En formas de dosificación terminadas, se usa tanto en forma de ácido como en forma de su sal de sodio (valproato de sodio). El VPA es líquido a temperatura ambiente, pero puede reaccionar con una base como el hidróxido de sodio para formar la sal de sodio del valproato, que es un sólido.
Tiene efectos anticonvulsivantes (antiepilépticos), relajantes musculares centrales y sedantes. También mejora el estado mental y el estado de ánimo de los pacientes y tiene actividad antiarrítmica (aparentemente debido a la activación del sistema GABAérgico inhibidor central limitante del estrés, así como un efecto cardiotrópico directo ).
Muestra pronunciadas propiedades normotímicas . Entre otras cosas, tiene efectos antiandrogénicos y antiprogestágenos [19] .
El medicamento se absorbe fácilmente cuando se toma por vía oral, la biodisponibilidad es del 100%. La concentración plasmática máxima se observa después de 2 horas La vida media es de aproximadamente 8 horas Se excreta principalmente en la orina en forma de conjugados o productos de oxidación.
La concentración de equilibrio se alcanza entre el segundo y el cuarto día de tratamiento, dependiendo de los intervalos de dosificación.
Se aplica en adultos y niños con diferentes tipos de epilepsia: con diversas formas de convulsiones generalizadas : pequeñas ( ausencias , petit mal), grandes (convulsivas, grand mal) y polimórficas; con crisis focales (motoras, psicomotoras, etc.). El fármaco es más eficaz en las crisis de ausencia y las pseudoausencias temporales.
Tome ácido valproico por vía oral durante o inmediatamente después de una comida. Comience tomando pequeñas dosis, aumentándolas gradualmente durante 1-2 semanas hasta lograr un efecto terapéutico; luego seleccione una dosis de mantenimiento individual.
La dosis diaria para adultos es al comienzo del tratamiento de 0,3-0,6 g (1-2 comprimidos), luego se aumenta gradualmente a 0,9-1,5 g. Una dosis única de 0,3-0,45 g. La dosis diaria máxima es de 2,4 g.
La dosis para niños se selecciona individualmente según la edad, la gravedad de la enfermedad y el efecto terapéutico. Por lo general, la dosis diaria para niños es de 20-50 mg por 1 kg de peso corporal, la dosis diaria más alta es de 60 mg/kg. Comience el tratamiento con 15 mg/kg, luego aumente la dosis semanalmente en 5-10 mg/kg hasta lograr el efecto deseado. La dosis diaria se divide en 2-3 dosis. Es conveniente que los niños receten el medicamento en forma de dosificación líquida: jarabe de acediprol al 5% (Sirupus Acediproli al 5%), que contiene 50 mg del medicamento en 1 ml. La cantidad requerida de jarabe se mide con una cuchara dosificadora con divisiones de 2 5 y 5 ml.
El ácido valproico se puede usar solo o en combinación con otros medicamentos antiepilépticos.
En formas pequeñas de epilepsia, el uso de ácido valproico solo suele ser limitado.
Varias empresas extranjeras producen el medicamento en forma de tabletas (convulsofina - valproato de calcio dihidrato - 300 mg cada una), tabletas recubiertas solubles en el intestino, que contienen 150, 200 o 300 mg de ácido valproico / valproato de sodio, así como 500 mg ( depakin -500, encorate chrono 200, 300, 500 mg), comprimidos recubiertos con película de acción prolongada (convulex - valproato de sodio - 300, 500 mg cada uno); en forma de cápsulas (convulex - ácido valproico - 150, 300, 500 mg cada una), en forma de jarabe (convulex - jarabe para niños), que contiene 50 mg de valproato de sodio por 1 ml, en forma de solución (gota) para administración oral, que contiene 300 mg de ácido valproico en 1 ml y como solución para administración intravenosa (convulex) que contiene 100 mg/ml en ampollas de 5 ml [21] .
En 2012, Abbott Pharmaceutical Corporation acordó pagar 1600 millones de dólares en los tribunales por la promoción ilegal del ácido valproico para uso no indicado en la etiqueta (no para indicaciones aprobadas por el gobierno). El ácido valproico ha sido anunciado ilegalmente, incluso en hogares de ancianos para uso en ancianos, como agente sedante y antiagresivo [22] [23] .
| Medicamentos antiepilépticos - código ATC N03A | |
|---|---|
| Barbitúricos y sus derivados |
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| Derivados de hidantoína |
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| Derivados de oxazolidina |
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| Derivados de succinimida |
|
| derivados de las benzodiazepinas | |
| Derivados de carboxamida |
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| Derivados de ácidos grasos |
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| Otro |
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| * — el medicamento no está registrado en Rusia | |