Preparaciones de litio

preparaciones de litio

Una preparación típica de litio, carbonato de litio , en forma de cápsulas solubles
Compuesto químico
banco de drogas 01356
Compuesto
Substancia activa
Sales de litio orgánicas o inorgánicas
Clasificación
Farmacol. Grupo normotímicos
ATX N05AN , N05AN01
Farmacocinética
Biodisponible acercándose al 100%
Metabolismo no expuesto
Media vida 18-36 horas
(24 horas para adultos)
Excreción riñones (95%)
Formas de dosificación
comprimidos y cápsulas de 150, 300, 450 y 600 mg, solución oral [1]
Otros nombres
Quilonium (Quilonum retard), Contemnol (Contemnol retard), Litosan (Litosan SR), Mikalit, Sedalit, Demalit, Eskalith, Litarex, Lithionit-durel, Lithii-durulez, Lithobid y otros
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Los preparados de litio  son fármacos psicotrópicos del grupo de los estabilizadores del estado de ánimo . Estas son históricamente las primeras drogas de este grupo, descubiertas en 1949; sin embargo, siguen siendo de suma importancia en el tratamiento de los trastornos afectivos , especialmente las fases maníaca e hipomaníaca del trastorno bipolar [2] , así como en la prevención [3] de sus exacerbaciones y para el tratamiento de las graves [4 ] y depresiones resistentes [5] . Con respecto a la capacidad del litio para prevenir el suicidio , ahora hay evidencia contradictoria . Los preparados de litio tienen otras aplicaciones . El ingrediente activo principal son las sales de litio inorgánicas (por ejemplo, carbonato de litio ) u orgánicas (por ejemplo, oxibutirato de litio).

El litio es un metal alcalino  activo , por lo que en medicina se utiliza en forma de sales , principalmente en forma de carbonato , así como citrato , hidroxibutirato , succinato , orotato , cloruro de litio y sulfato [6] [7] [8] . El bromuro de litio ya no se usa en medicina, ya que causa una intoxicación crónica ( bromismo ) ya en una dosis de 250 mg por día [9] . En Rusia se utiliza carbonato de litio [10] y ascorbato a partir de sales de litio; anteriormente se utilizaba oxibutirato de litio [11] y nicotinato de litio [12] . Al mismo tiempo, el ascorbato de litio, a diferencia del carbonato, el hidroxibutirato y el nicotinato, es un suplemento dietético , no un medicamento .

Historia

Por primera vez, los médicos antiguos utilizaron sales de litio para tratar trastornos afectivos . Descubrieron sus cualidades empíricamente, utilizando aguas minerales con su alta concentración y no tenían conocimiento científico de sus propiedades bioquímicas . Hay referencias al uso por parte de los antiguos médicos romanos de aguas minerales alcalinas que contenían litio, de fuentes en el norte de Italia , para tratar a pacientes que se encontraban en un estado de " agitación " o " euforia ".

Por ejemplo, en el siglo II d.C. mi. el médico romano de origen griego, Sorano de Éfeso , recomendaba "aguas naturales, como manantiales alcalinos" para el tratamiento de la "manía" [13] . En el siglo V, Caelius Aurelian , en una traducción al latín del libro de Sorano de Éfeso " Sobre las enfermedades agudas y crónicas " ( lat.  De morbis acutis et Chronicis ), también escribe sobre este método de tratar la manía [14] . En la Europa medieval, se consideraba que algunos manantiales tenían propiedades especiales. Especialmente famosos fueron los manantiales en St Fillans , un pueblo de montaña en Escocia [14] . Los científicos modernos han descubierto que contienen una alta concentración de litio.

Las sales de litio se utilizaron por primera vez en la medicina científica en 1859 para el tratamiento de la gota [15] porque aumentan la solubilidad de los cristales de ácido úrico en el laboratorio [16] . Sin embargo, los niveles de litio en el cuerpo requeridos para esto resultaron ser tóxicos [17] . Sin embargo, la noción de que el litio ayuda en la disolución del urato , cuya acumulación en el cuerpo se cree que es la causa de muchas enfermedades, ha llevado a muchos medicamentos "tónicos"; el más famoso de ellos es 7 Up , que apareció en 1929 bajo el nombre Bib-Label Lithiated Lemon-Lime Soda [18] , del cual el citrato de litio se excluyó recién en 1950 [15] , tras la prohibición de su uso en EE . UU. .

En 1949, en Australia, John Cade , explorando la hipótesis de que las enfermedades maníaco-depresivas son causadas por la intoxicación con algún producto del metabolismo natural, realizó experimentos con inyecciones de orina de pacientes en la cavidad abdominal de cobayos : la técnica las posibilidades de experimentos eran entonces pequeñas, el laboratorio de Cade era un granero reformado en los terrenos del hospital. Sin embargo, el hecho mismo de la investigación con animales en psiquiatría en la década de 1940 fue un fenómeno sobresaliente [19] . Suponiendo que los efectos nocivos de tales inyecciones eran causados ​​por el ácido úrico , procedió a experimentar con este compuesto y, en un intento de aumentar su solubilidad en agua , añadió sal úrica de litio a las muestras (repitiendo el tratamiento de la gota) [15] [19 ] . Al mismo tiempo, el efecto tóxico de las inyecciones disminuyó considerablemente [20] .

Experimentos posteriores han demostrado que las inyecciones de carbonato de litio tienen un fuerte efecto sedante en animales [19] . Después de probar el litio en sí mismo (para demostrar que era seguro para los humanos) [21] , Cade comenzó a realizar estudios a pequeña escala sobre los efectos del litio (citrato y carbonato) en algunos de sus pacientes diagnosticados con manía , esquizofrenia y depresión , y en el caso de la manía, obtuvo resultados sobresalientes. [19] . El efecto sedante fue tan fuerte que Cade sugirió que la manía era causada por una deficiencia de litio en el cuerpo [20] .

Aunque los resultados de Cade fueron extremadamente prometedores, los efectos secundarios de las preparaciones de litio causaron serias dificultades. El uso de sales de litio como sustitutos de la sal de mesa en una dieta hipertensa baja en sal (hasta 14 gramos por día) resultó en la muerte de cuatro pacientes [15] [16] y luego de estos trágicos incidentes, el uso de litio en los EE. UU. fue prohibido por la FDA en el mismo año en que se descubrió su efecto terapéutico; la prohibición permaneció en vigor hasta 1970 [19] . Además, como material natural, las sales de litio no podían patentarse para obtener y explotar el derecho exclusivo sobre las mismas, lo que provocó un fuerte retraso en la distribución de preparados de litio en farmacología .

El problema de la toxicidad se ha reducido en gran medida solo con el advenimiento de métodos bioquímicos para controlar la concentración de iones de litio en la sangre [22] . Después de esto, el tratamiento con litio de los estados agitados de la psique se generalizó tanto que se convirtió en un estereotipo en la cultura popular, por ejemplo, en las películas Pi , Premonition , Stardust Memories , American Psycho , las canciones de la banda Lithium Nirvana , Evanescence , Cuerda Blanca Delgada, y más.

Al igual que la cocaína en Coca-Cola , el "litio" se convirtió en un ingrediente de marketing en bebidas estadounidenses como "Bib-Label Lithiated Lemon-Lime Soda" y el 7 Up que siguió [23] [24] , aunque después de 1948 estaba prohibido. anunciar bebidas de "litio".

En 2020, se demostró estadísticamente una correlación inversa entre el contenido de litio en el agua del grifo y la tasa de suicidio de la población local [25] [26] [27] [28] [29] .

Mecanismo de acción

Los iones de litio tienen un efecto diverso sobre el sistema nervioso, en particular actuando como un antagonista de los iones de sodio en las células nerviosas y musculares. Por lo tanto, debilitan la conducción de un impulso nervioso (esto también explica uno de los efectos secundarios comunes de las preparaciones de litio: la debilidad muscular). El litio también afecta el metabolismo y el transporte de monoaminas ( norepinefrina , serotonina ), aumenta la sensibilidad de ciertas áreas del cerebro a la dopamina [10] . Según algunos informes, el papel principal en el mecanismo de acción del litio lo desempeña su capacidad para bloquear la actividad de las enzimas involucradas en la síntesis de inositol [10] [30] , que desempeña un cierto papel en la regulación de la sensibilidad neuronal . [10] .

El tratamiento con litio de los trastornos bipolares se basa en su inhibición relativamente selectiva de la glucógeno sintetasa quinasa 3 (GSK-3) mediante la competencia con los iones de magnesio [31] [32] [33] [34] [35] . Además, se ha encontrado que ocurre un aumento irregular en la actividad de la proteína quinasa C ( PkC ) en la manía , y un estudio reciente mostró que el litio, al igual que otro conocido estabilizador del estado de ánimo, el valproato de sodio , inhibe su actividad y, por otro lado, , los nuevos inhibidores de PkC presentan propiedades antimaníacas [36] .  

Aplicación

En primer lugar, las preparaciones de litio se usan para tratar estados maníacos e hipomaníacos de diversos orígenes (especialmente con ataques frecuentes), incluso se usan ampliamente para la prevención y el tratamiento de psicosis afectivas ( bipolares , esquizoafectivo ) [2] . Cuando la depresión es resistente a la terapia antidepresiva, la adición de litio al tratamiento a menudo tiene un efecto beneficioso [37] [38] .

Existe evidencia de la efectividad del litio no solo en psicosis endógenas, sino también en pacientes que padecen psicosis orgánicas, epilepsia , fluctuaciones afectivas fásicas que no alcanzan el nivel de trastorno bipolar . [2] Además, los preparados de litio se utilizan para la prevención y el tratamiento de trastornos afectivos en pacientes con alcoholismo crónico [2] .

El carbonato de litio se ha utilizado con éxito para corregir la neutropenia durante la radioterapia de la enfermedad de Hodgkin [39] . Los preparados de litio provocan una mayor proliferación de glóbulos blancos en la médula ósea y pueden utilizarse en la leucopenia [40] . En la agranulocitosis , se utilizan en lugar de mercazolil para el tratamiento del hipertiroidismo [41] . En 2008, investigadores italianos afirmaron que la terapia con litio ralentizó significativamente la progresión de la ELA en un estudio de 44 pacientes [42] , pero estudios posteriores lo desmintieron [43] .

De interés es la aplicación tópica de sales de litio en enfermedades dermatológicas como infecciones virales [44] [45] , infecciones fúngicas [46] , dermatitis seborreica [47] e incluso tumores malignos [48] . Actualmente, el succinato de litio se usa externamente [7] .

Eficacia en los trastornos afectivos clásicos

En la manía clásica , las preparaciones de litio tienen el efecto terapéutico más pronunciado; son ineficaces en estados "mixtos" (manía de ira, manía de ansiedad, depresión agitada) [49] , y con ciclos rápidos, se logra un efecto positivo, quizás, solo en el 22-30% de los pacientes [50] . La eficacia de los preparados de litio en los estados maníacos es mayor cuanto más simple es el síndrome, es decir, cuanto más se acercan sus características psicopatológicas a la manía típica (clásica) [49] .

En pacientes con fase de depresión como parte del trastorno bipolar, el litio administrado solo tiene un efecto antidepresivo modesto, pero otros pacientes deprimidos tienen poca respuesta a este fármaco a menos que se administren antidepresivos concomitantemente [38] . Sin embargo, la adición de litio al tratamiento antidepresivo reduce drásticamente el número de recaídas de la depresión [4] .

En la depresión resistente al uso de antidepresivos , se ha establecido con un alto grado de certeza que la adición de preparados de litio a la terapia (a una dosis de unos 800 mg/día o al alcanzar una concentración plasmática de al menos 0,5 mmol/l y una duración del tratamiento de al menos dos semanas) conduce a aumentar la eficacia de la terapia en más de tres veces, la mejora se produce en el 27% de los pacientes [5] . Según un metaanálisis, los preparados de litio para estas depresiones son igualmente eficaces en comparación con los antipsicóticos atípicos , pero el tratamiento con ellos es más económico [51] .

Se cree que la eficacia de la terapia con litio para los estados depresivos se manifiesta en el tratamiento del afecto no tanto depresivo como mixto , es decir, si hay fases maníacas intercaladas en la estructura del síndrome depresivo [52] .

En todos los trastornos afectivos , el tratamiento con fármacos de litio reduce significativamente la incidencia de suicidio , esto fue confirmado por un metanálisis de 48 ensayos aleatorizados [53] . Esto no solo se debe al tratamiento de la enfermedad, sino también a que el litio reduce la agresividad y, posiblemente, la impulsividad [53] . Con el tratamiento con litio, la incidencia de suicidio se reduce en comparación con el tratamiento con otros fármacos, y también se reduce la mortalidad general [53] [54] . El riesgo de suicidio se reduce por un factor de cinco con litio [55] .

Sin embargo, un metanálisis de 2022 encontró que el litio no era efectivo para prevenir el suicidio . El riesgo de suicidio fue del 0,2 % en los pacientes que tomaron litio en los estudios y del 0,4 % en los pacientes que tomaron placebo u otro tratamiento estándar utilizado para los trastornos del estado de ánimo, lo que no fue una diferencia estadísticamente significativa. La publicación del metanálisis también señaló que los estudios anteriores tienen limitaciones metodológicas [56] .

Además, se observó que el ensayo más grande de litio para la prevención del suicidio, publicado en 2021, se suspendió debido a la falta de efecto [56] .

Los preparados de litio utilizados con fines profilácticos tienen un buen efecto estabilizador en el trastorno afectivo bipolar. Pueden ser designados después del primer episodio afectivo transferido; la terapia profiláctica con preparaciones de litio se lleva a cabo durante un tiempo indefinido (años) [49] .

Cancelación de litio

Las investigaciones han demostrado que después de suspender el litio, los episodios maníacos o depresivos pueden reaparecer, incluso si la afección se ha mantenido estable durante un año. Después de un cese repentino de la ingesta de litio, los estados maníacos ocurren con mayor frecuencia. Más de la mitad de los pacientes experimentan recaídas de manía dentro de los 3 meses posteriores a la interrupción del litio; las recaídas de depresión generalmente comienzan más tarde. En el 50% de los pacientes, las fases ocurren con más frecuencia que antes del inicio del litio: aparentemente, después de una suspensión brusca del fármaco, se produce un efecto de rebote. Con la abolición gradual del litio (dentro de 2 a 4 semanas), el riesgo de recaídas tempranas disminuye. Si los efectos secundarios no requieren una abstinencia más rápida, se recomienda reducir la ingesta de litio en no más de 300 mg por mes (en forma de carbonato de litio) [57] . La retirada rápida del litio conduce a un mayor riesgo de suicidio [58] .

Hubo una opinión de que después de la abolición del litio con su uso repetido, puede ocurrir inmunidad, pero los estudios no confirman esta opinión [57] .

Farmacocinética

Las sales de litio se absorben rápidamente después de la ingestión y se disocian en el cuerpo. Los iones de litio se encuentran en varios órganos y tejidos de 2 a 4 horas después de una sola dosis.

Son excretados por los riñones, y este proceso depende de las concentraciones de iones de sodio (y potasio): con una cantidad insuficiente de sodio en el cuerpo, el litio se reabsorbe en los túbulos renales y se mantiene su concentración en la sangre; la falta severa de sodio en el cuerpo puede conducir a niveles tóxicos de litio [49] . Con un exceso de sodio (o potasio), aumenta la excreción de litio y puede producirse una disminución excesiva de su nivel [49] . Por lo tanto, durante el proceso de tratamiento, es importante mantener un equilibrio agua-sal normal, y el cloruro de sodio, la sal de mesa , sirve como antídoto natural para las concentraciones excesivas de litio . Una disminución en la cantidad de líquido en el cuerpo (por ejemplo, con un aumento de la sudoración) puede provocar una intoxicación por litio [49] .

La vida media de las sales de litio del cuerpo varía en el tiempo, permaneciendo en promedio individualmente estable (a excepción de los casos de falta de sal , deshidratación (deshidratación del cuerpo), el uso de diuréticos y situaciones peligrosas similares).

Los iones de litio atraviesan la placenta y también se excretan en la leche materna .

Concentraciones terapéuticas y profilácticas

Los iones de litio tienen un efecto "umbral" de exposición, es decir, por debajo de una cierta concentración umbral, no afectan el proceso patológico. La concentración terapéutica mínima en sangre es de 0,6 mmol/l (milimol por litro ) , y la máxima permitida es de 1,6 mmol/l . Así, el índice terapéutico de los preparados de litio es muy bajo; en la práctica no se recomienda superar la concentración de 1,2 mmol/l [2] .

Las concentraciones profilácticas pueden ser inferiores: 0,2-0,3-0,4 mmol/l , sin embargo, también pueden causar efectos secundarios desagradables.

Dado que la tasa de eliminación de litio en diferentes pacientes varía, las dosis deben establecerse individualmente, centrándose en las mediciones de la concentración de litio en el plasma sanguíneo . El más informativo es el examen realizado 10 horas después de la última dosis de litio [59] ; por lo general, el examen se lleva a cabo de 8 a 12 horas (con el estómago vacío por la mañana) después de tomar la última dosis de la noche [60] o 24 horas después de tomar una dosis única de la mañana [2] .

Los niveles de litio deben medirse al menos una vez a la semana al comienzo del tratamiento y una vez cada 2 semanas o mensualmente a partir de entonces [2] [60] . Si la condición del paciente en el contexto de tomar litio fue estable durante todo el año, es posible controlar su nivel 3-4 veces al año [49] .

El embarazo, la infección intercurrente , la anestesia , la cirugía perturban el estado estable de la paciente y, por lo tanto, en estos casos son necesarias nuevas mediciones de la concentración de litio en la sangre y, posiblemente, un cambio en su dosis. Pero una vez que se alcanza un estado estable, desaparece la necesidad de análisis de sangre frecuentes [61] . Los pacientes que reciben diuréticos tiazídicos o que siguen una dieta baja en sal también deben controlarse con más frecuencia de lo habitual [62] .

Selección de posologías según signos clínicos

Cuando no se dispone de una medición objetiva de la concentración de litio en sangre, la dosificación se establece de acuerdo con los signos clínicos [2] :

  1. La dosis de litio debe aumentarse gradualmente [59]
  2. En caso de un aumento de los efectos secundarios (principalmente temblor , nistagmo , alteración de la coordinación , disartria , arritmias cardíacas ), es necesario interrumpir el tratamiento durante 1-2 días y abstenerse de aumentar aún más la dosis del medicamento [2]
  3. Cuando se logra un efecto terapéutico favorable, no se debe aumentar la dosis.

En tales casos (en ausencia de un control de concentración objetivo), la dosis no debe exceder los 2,1 g por día (calculados como carbonato) [2] .

Régimen de dosificación

El uso de litio en trastornos psicóticos suele comenzar con 0,6-0,9 g/día. (carbonato). Con buena tolerancia, se prescriben 1,2 g el segundo día y la dosis se aumenta diariamente en 0,3 g a una dosis diaria de 1,5-2,1 g, si es necesario, la dosis se puede aumentar a 2,4 g / día (con control obligatorio de sangre). ). [2] En dosis superiores a 2 g por día, el fármaco no se recomienda durante más de 1-2 semanas. [2] Los pacientes de edad avanzada deben recibir dosis más bajas de litio que los pacientes más jóvenes [57] .

Después de la desaparición de los síntomas psicóticos , la dosis se reduce gradualmente a 1,2–0,6 g por día. En caso de recurrencia de fenómenos psicóticos, la dosis se aumenta nuevamente a un nivel efectivo. Después de 7-10 días después del logro repetido del efecto terapéutico completo, la dosis se reduce nuevamente gradualmente. Luego, el medicamento se cancela o se continúa prescribiendo con fines profilácticos de 0,3 a 1,2 g / día. La concentración de iones de litio en el plasma sanguíneo no debe exceder los 1,2 mmol/l.

El litio se puede administrar 2 veces al día; sin embargo, tomar litio una vez por noche reduce su efecto tóxico sobre los riñones [63] . Según otros, la dosis diaria debe dividirse en 3-4 dosis [2] , lo que reduce las fluctuaciones en los niveles de litio y los efectos secundarios asociados con las concentraciones máximas. La tolerabilidad del litio mejora cuando se administra después de las comidas [63] .

Las formas de acción prolongada se recetan 1 o 2 veces al día [11] [60] . La tolerabilidad del litio mejora con el uso de formas prolongadas (menor incidencia de trastornos gastrointestinales y temblor ), pero el tiempo de exposición a los riñones es prolongado [63] .

Precauciones

El paciente debe ser consciente de la necesidad de seguir una dieta: evitando el consumo de grandes cantidades de líquido y sal , limitando los alimentos ricos en litio (carnes ahumadas, ciertos tipos de quesos duros, vino tinto) [64] . Sin embargo, la ingesta regular de alimentos, líquidos y sal sigue siendo importante. No se debe prescribir ninguna otra dieta especial distinta a la descrita anteriormente sin consultar a un médico [61] .

Antes de prescribir una terapia a largo plazo con preparados de litio, para evitar efectos tóxicos, es conveniente contar con los datos de los siguientes exámenes: un análisis clínico de sangre y orina , y en pacientes mayores de 40 años, datos de ECG [59] . En la orina, se debe determinar proteína , azúcar [65] . Es necesario medir la presión arterial , también es útil pesar al paciente [65] . Además, si es posible, se realiza una prueba de concentración de Zimnitsky , determinación del nivel de creatinina , tiroxina total (T4) [59] [63] , hormona estimulante de la tiroides (TSH), anticuerpos antitiroideos , BUN [63] , hemoglobina , VSG [65] , electrolitos en sangre .

Los pacientes en terapia de mantenimiento deben ser vistos por un médico cada 3 a 6 meses; de vez en cuando, se deben determinar los niveles en sangre de litio, sodio , potasio [59] , calcio [66] , y si es posible también tiroxina y TSH [59] , anticuerpos antitiroideos, BUN [63] y creatinina, para examinar la concentración función de los riñones (según la muestra de Zimnitsky) [59] , realizar un análisis de sangre clínico completo [65] . La frecuencia de las pruebas depende de los valores obtenidos y del estado del paciente. Algunos consideran suficiente la determinación anual del aclaramiento de creatinina [63] . Debido a que la concentración de litio en sangre depende de la concentración de sodio, el estudio de litio en sangre en pacientes con dieta baja en sal o que reciben diuréticos debe realizarse con mayor frecuencia [59] .

Los factores de riesgo de intoxicación que aumentan la concentración de litio en el suero sanguíneo incluyen dosis altas, eliminación reducida [67] (con daño renal, interacción con otras drogas, dieta hiposal [67] , sudoración profusa en climas cálidos o debido a la temperatura corporal alta , hipotensión arterial de cualquier origen [61] ), disminución del volumen de distribución ( deshidratación ); a factores que aumentan la susceptibilidad del organismo a los efectos tóxicos del litio, edad avanzada, enfermedades somáticas o neurológicas [67] .

Con precaución, las preparaciones de litio se usan en pacientes con miastenia grave , así como en pacientes sometidos a intervenciones quirúrgicas. En caso de insuficiencia renal , se debe excluir, si es posible, el uso de preparados de litio; o reduzca la dosis y controle cuidadosamente la concentración de litio en el suero sanguíneo [68] .

Se debe advertir a los pacientes que toman preparaciones de litio que deben buscar atención médica si desarrollan síntomas de hipotiroidismo (en particular, resfriado, somnolencia) [68] . Además, al examinar a los pacientes, se debe palpar el cuello para detectar el desarrollo de bocio [69] .

Además, los pacientes que toman litio a largo plazo deben someterse a un ECG al menos una vez al año para detectar oportunamente el desarrollo de una cardiopatía intercurrente [69] .

Sobredosis

En sobredosis, el litio actúa principalmente sobre el sistema nervioso central y sobre los riñones ; la sobredosis es comparativamente a menudo fatal [70] . La intoxicación por litio ocurre cuando su concentración en el plasma sanguíneo aumenta a 1,4–1,6 mmol/L. Muchos pacientes no toleran ni siquiera las concentraciones de litio superiores a 1,0–1,2 mmol/L. En otros casos, la hipersensibilidad, principalmente del sistema nervioso, a concentraciones relativamente bajas de litio puede provocar intoxicación (por ejemplo, en pacientes con daño orgánico del SNC) [69] .

Síntomas

Muy a menudo, las primeras manifestaciones de intoxicación son un aumento de los reflejos tendinosos profundos y espasmos musculares [59] . La sobredosis puede manifestarse por un sabor metálico en la boca, sed, temblor pronunciado , disartria , ataxia [71] , mareos, debilidad muscular [68] , retraso motor [72] , alteración de la coordinación de movimientos, lentitud del habla [73] , visión borrosa [68] , nistagmo , náuseas, vómitos, diarrea [74] , anorexia [68] , dolor abdominal [75] , a menudo: confusión, ansiedad, somnolencia y dificultad para hablar [63] . La sobredosis grave puede presentarse con contracciones musculares fasciculares, mioclonías, convulsiones [71] , hiperextensión de las extremidades, psicosis tóxicas , síncope [68] , síntomas neurológicos focales , oliguria , cambios en el ECG , descenso de la presión arterial [72] , arritmias cardíacas [74 ] , insuficiencia renal , insuficiencia circulatoria , bocio , aumento de la concentración de hormona antidiurética , hipotiroidismo , hipopotasemia , exacerbación de la psoriasis y patología renal [68] , estupor , coma [72] . Cuanto más tiempo persista el nivel tóxico de litio en la sangre, mayor será la probabilidad de cambios irreversibles en el sistema nervioso central, en casos especialmente graves, la muerte [71] . La intoxicación por litio se parece en los signos clínicos a la intoxicación con sobredosis de barbitúricos ; la muerte se produce por depresión respiratoria secundaria con complicaciones posteriores [59] .

En la sobredosis crónica , los niveles de litio en plasma aumentan gradualmente, no se desarrollan náuseas ni vómitos, y los niveles elevados de litio no se reconocen hasta que se hacen evidentes los síntomas psicopatológicos y neurológicos, que incluyen aumento de la lentitud, rigidez, ataxia, disartria, alteración de la coordinación de movimientos, distracción. , apatía , mala memoria, desorientación; estos síntomas pueden ser más notorios para los familiares que para el propio paciente. Si estos síntomas aparecen dentro de una semana, luego de la abolición del litio y su liberación continua, pueden desaparecer. Sin la suspensión del litio, el estado del paciente se deteriora constantemente hasta el desarrollo del coma y la muerte, cuando la concentración de litio en plasma alcanza los 4–6 mmol/l [61] .

Si se sospechan síntomas de intoxicación, se debe suspender el litio y medir inmediatamente su concentración plasmática [57] . Los niveles de litio deben medirse al menos dos veces, con al menos 4 horas de diferencia, con la segunda lectura más baja que la primera [67] .

Tratamiento

Consiste en mantener parámetros fisiológicos básicos y una buena hidratación. La vida media de eliminación del litio es de aproximadamente un día, y un tratamiento adecuado durante este tiempo permite salvar la vida del paciente hasta que los riñones eliminen el exceso de iones de litio. Los tratamientos de sobredosis como el aumento de la excreción de litio con aminofilina o la alcalinización de la orina no han tenido éxito. En los casos en que la sobredosis es fatal, se usa hemodiálisis renal o hemoperfusión con carbón activado [76] , pero la intoxicación rara vez es tan significativa que estos procedimientos son necesarios [59] . Además, puede ser necesario el tratamiento de las arritmias y la respiración artificial, así como la prevención de una mayor absorción de litio en el tracto gastrointestinal [74] .

Efectos secundarios

Incluso con las concentraciones de litio terapéuticas o profilácticas ("mantenimiento") correctas en el cuerpo, sus efectos secundarios pueden ser graves. Los más frecuentes y notorios temblor de los dedos, mareos, somnolencia, fatiga, debilidad muscular, sed y poliuria . Sin embargo, debe tenerse en cuenta que los efectos objetivamente positivos de la terapia con litio (si tiene éxito) superan con creces los efectos negativos de los posibles efectos secundarios. La profilaxis con litio en pacientes con trastorno bipolar a menudo conduce a un cambio radical en la vida de estos pacientes. Los episodios afectivos (manía y depresión) disminuyen, se vuelven menos frecuentes o incluso desaparecen por completo. Esto tiene un efecto positivo en el rendimiento, la socialización y la calidad de vida en general . La situación de los pacientes se vuelve más estable y segura, desaparece la expectativa de deterioro, la hospitalización [77] .

Lista de posibles efectos secundarios

Con una frecuencia variable (desde "frecuente": hasta diez por ciento hasta "muy raro": unidades de casos por cada 100 000 citas), se observan los siguientes efectos secundarios con la terapia con litio:

  • Del lado del sistema nervioso central y el sistema nervioso periférico: temblor fino de las manos, debilidad muscular y fatiga, espasmos musculares, lentitud, letargo, somnolencia, mareos, temblor grueso, ataxia , hipertonicidad muscular, aumento de los reflejos tendinosos profundos, hiperextensión de las extremidades, confusión , estupor , ataques epileptiformes, trastornos de la articulación [59] , tasykinesia [72] , problemas de concentración [78] [79] , deterioro de la memoria [79] , dolores de cabeza [63] , alucinaciones visuales , trastornos extrapiramidales tempranos ( el litio no no causar discinesia tardía hipertensión intracraneal benigna (tumor cerebral falso) [57] . El llamado fenómeno de "existencia automática" se ha descrito en pacientes que han tomado litio durante mucho tiempo como medida preventiva: los pacientes pueden quejarse de embotamiento de emociones , sensación de despersonalización, sensación de "embotamiento" de sensaciones emocionales o pérdida de la creatividad [57] , monotonía, monotonía de la vida, falta de arrebatos emocionales, indiferencia hacia el entorno, disminución de los intereses profesionales [72] . Estas quejas son difíciles de cuantificar, ya que algunas de ellas pueden reflejar la desaparición de síntomas hipomaníacos o síntomas de depresión leve, y también ocurren debido al envejecimiento (aunque el litio también puede reducir el rendimiento de algunas pruebas cognitivas) [57] .
  • Del lado del sistema cardiovascular: arritmias [80] y trastornos de la conducción cardíaca ( extrasístoles , bloqueos parciales ), inversión de la onda T [72] o su aplanamiento [69] .
  • Por parte del sistema endocrino: diabetes insípida nefrogénica , bocio no tóxico [59] , hipotiroidismo (en 5-30% de los pacientes que toman litio constantemente durante 6-18 meses, más a menudo en mujeres y en forma con ataques frecuentes ), la aparición o intensificación del hipotiroidismo con tiroiditis de Hashimoto [63] , hipertiroidismo , aumento de la actividad de la glándula paratiroides [81] .
  • Del sistema gastrointestinal: náuseas (especialmente en los primeros días de tratamiento), anorexia , vómitos, diarrea, indigestión o dolor abdominal [59] , estreñimiento, alteración del gusto [72] , dispepsia [80] . Al comienzo de la terapia con litio, los trastornos gastrointestinales ocurren en cierta medida en casi todos los pacientes, pero se debilitan gradualmente y desaparecen en la semana 2-3 de tratamiento. Sin embargo, en una proporción mucho menor de pacientes, los efectos secundarios gastrointestinales persisten y persisten durante muchos años con la terapia continua con litio [69] .
  • Del sistema genitourinario: poliuria [59] , que es muy angustiante para los pacientes [69] (además, puede causar deshidratación, lo que conlleva el riesgo de intoxicación por litio, por lo que los pacientes necesitan beber grandes cantidades de líquido para compensar su pérdida ). [65] ), micción frecuente [72] ; retención urinaria [81] ; hinchazón de las piernas y los pies, con menos frecuencia la cara; nefritis intersticial (con el uso prolongado de preparaciones de litio y solo en casos muy raros), que se manifiesta por fibrosis e inflamación primaria del tejido intersticial, el desarrollo de insuficiencia renal crónica [ 72] ; necrosis renal [59] ; pérdida de libido y potencia [82] .
  • Reacciones cutáneas: acné , psoriasis , erupción maculopapular, foliculitis , dermatitis exfoliativa [57] , eczema [72] .
  • Otros: aumento de la sed [59] (algunos pacientes beben hasta 10 litros de agua al día [69] ), sequedad de boca, sabor metálico en la boca [65] , hipercalcemia [68] , aumento de peso, alteración de la hematopoyesis, leucocitosis [80 ] , neutrofilia , eritrocitosis [49] , destrucción del esmalte dental (múltiples caries ), calvicie [72] .

Muchos de los efectos secundarios son leves, ocurren temprano en el tratamiento y desaparecen gradualmente, otros efectos secundarios pueden progresar a medida que continúa el tratamiento, lo que puede requerir el reemplazo de las preparaciones de litio con otros estabilizadores del estado de ánimo, como valproato o quetiapina .

La aparición de efectos secundarios depende en gran medida de la concentración de litio en la sangre. Por lo tanto, las dosis altas predisponen a temblores en las manos, obesidad , aparición repentina de sed después de varias semanas de ingesta de litio y poliuria (hasta 5 litros por día) [61] .

Los pacientes que reciben terapia con litio deben ser monitoreados de cerca y monitoreados regularmente para detectar efectos secundarios en el SNC, incluso cuando los niveles séricos de litio están dentro de los niveles terapéuticos [83] :82–83 .

Interacciones medicamentosas

Los medicamentos que afectan la función renal pueden afectar las concentraciones séricas de litio, e incluso un pequeño aumento en su concentración puede ser peligroso, ya que el rango terapéutico del litio es estrecho.

Los iones de litio no afectan la actividad de las enzimas hepáticas y no sufren biotransformación [84] ; son excretados del cuerpo sin cambios.

Interacción con ciertas clases de drogas:

Lista de interacciones con otros medicamentos
  • Antipsicóticos . El litio, si es necesario, se puede administrar simultáneamente con antipsicóticos [2] . Hay evidencia de que cuando se combina con antipsicóticos en personas de mediana edad y ancianos, a veces se produce neurotoxicidad reversible. Sin embargo, esta combinación de fármacos es razonablemente segura y eficaz [77] cuando los antipsicóticos y el litio se usan en dosis moderadas y el paciente es monitoreado de cerca; sin embargo, esta combinación de fármacos debe suspenderse tan pronto como se logre el efecto terapéutico del litio [59] . Con una combinación de antipsicóticos y litio, el temblor puede generalizarse; en algunos pacientes también hay un deterioro peculiar en el estado mental, tensión interna, agitación, irritabilidad, explosividad, labilidad emocional , impulsividad, deterioro de la memoria para eventos actuales [72] . Son posibles los efectos secundarios extrapiramidales y las hipercinesias [85] ; ha habido casos de un cuadro clínico parecido al síndrome neuroléptico maligno [86] . Las reacciones neuróxicas graves ocurren en muy raras ocasiones: por ejemplo, la encefalopatía tóxica aguda puede desarrollarse con una profunda nubosidad de la conciencia, síntomas neurológicos cerebrales, cerebelosos y del tallo, y signos de edema cerebral [72] . Con mayor frecuencia, se observó encefalopatía cuando se combinó litio con haloperidol , pero también se describió cuando se combinó con tioridazina , perfenazina y tiotixeno [84] . Factores como dosis altas de fármacos, patología orgánica del sistema nervioso central, presencia de infección, fiebre y deshidratación predisponen a reacciones neurotóxicas con esta combinación de fármacos [87] . El uso de litio junto con antipsicóticos también puede conducir al aumento de peso [49] . Con el uso combinado de litio y fenotiazinas , la eficacia del litio disminuye [88] :208 .
  • Carbamazepina ("Finlepsin"). La combinación de litio con carbamazepina se usa para MDP persistente [84] , sin embargo, según algunos datos, la carbamazepina puede aumentar los efectos secundarios del litio [87] .
    En la mayoría de los casos, la combinación de carbamazepina y litio es bien tolerada, pero en pacientes en riesgo (con signos de efectos neurotóxicos del litio o con antecedentes de enfermedades neurológicas), los síntomas de un efecto neurotóxico son posibles incluso en el contexto de sangre moderada. concentraciones de fármacos [86] . Ambos medicamentos causan hipotiroidismo , por lo que durante la terapia es necesario monitorear la función de la glándula tiroides . El litio puede reducir la leucopenia y la neutropenia causadas por la carbamazepina, pero el litio no es unmedio para prevenir la depresión hematopoyética . También puede reducir la hiponatremia inducida por carbamazepina [87] .
  • Ácido valproico . A veces puede aumentar la eficacia del litio en MDP persistente [87] .
  • fenitoína _ Manifestaciones de neurotoxicidad por litio sin aumento de su concentración plasmática [68] .
  • Antidepresivos tricíclicos ( amitriptilina , etc.). El litio puede potenciar el efecto terapéutico de los antidepresivos, pero también aumenta el riesgo de intoxicación [84] . Se han descrito casos raros de convulsiones con una combinación de amitriptilina y litio en dosis altas, así como complicaciones cardiovasculares e hipotiroidismo mientras se toma litio y antidepresivos tricíclicos durante más de seis meses. Hay evidencia de la aparición de signos de un efecto neurotóxico en forma de temblor , deterioro de la memoria, distracción, desorganización del pensamiento, incluso con concentraciones normales de litio en la sangre y dosis moderadas de amitriptilina. El síndrome serotoninérgico se diagnosticóen varios pacientes con una combinación de litio y clomipramina [86] .
  • Antidepresivos: inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina ( fluoxetina , etc.). La combinación de litio con antidepresivos de este grupo es generalmente bien tolerada [86] , pero también puede causar efectos adversos: intoxicación del SNC e hipertensión o hipotensión arterial [89] . En general, el litio puede potenciar los efectos serotoninérgicos de los ISRS, lo que provoca efectos secundarios neurológicos y gastrointestinales característicos [49] . Ocasionalmente, se han notificado casos de síndrome serotoninérgico [63] . Los antidepresivos de este grupo pueden aumentar los efectos secundarios del litio [87] .
  • Los antidepresivos son inhibidores de la monoaminooxidasa . La combinación de litio con fármacos de este grupo puede provocar el síndrome serotoninérgico [90] .
  • bupropion _ El riesgo de ataques epilépticos aumenta [88] :424 .
  • Levodopa . En el contexto de la combinación de litio con levodopa, es posible el desarrollo de discinesias y alucinaciones [85] .
  • Agentes anticolinesterásicos . El litio reduce el efecto de la neostigmina y la piridostigmina sobre la transmisión neuromuscular [68] .
  • Antihistamínicos . La combinación puede provocar un aumento de la sedación [88] :424 , depresión excesiva del SNC [88] :207 .
  • Bloqueadores de los canales de calcio. La neurotoxicidad es posible cuando el litio se combina con diltiazem o verapamilo , mientras que la concentración de litio en el plasma sanguíneo no aumenta [68] . Cuando el litio se combina con verapamilo, pueden producirse efectos secundarios cardiotóxicos y de otro tipo en pacientes con procesos neoplásicos complicados por enfermedades cardiovasculares [87] . El verapamilo reduce el efecto del litio [88] :424 .
  • Sumatriptán . Al interactuar con el litio, aumenta el riesgo de efectos tóxicos en el sistema nervioso central [68] .
  • Hormonas tiroideas . Cuando el litio se combina con tiroxina o liotironina, se reduce la secreción de hormona tiroidea [85] .
  • Preparaciones de yodo. No se recomienda la combinación debido a los pronunciados efectos secundarios sobre la función tiroidea [87] .
  • Fármacos antihipertensivos . Los inhibidores de la ECA y los antagonistas de los receptores de angiotensina tipo 1 pueden aumentar los niveles séricos de litio [91] , lo que lleva a una intoxicación por litio; por lo tanto, es mejor que los pacientes que toman litio prescriban medicamentos antihipertensivos de otros grupos ( bloqueadores beta , prazosin ) [84] . Cuando se combina con metildopa , los efectos secundarios neurotóxicos pueden desarrollarse de manera desproporcionada a las concentraciones plasmáticas de litio [85] ; esta combinación puede causar confusión, temblor , disartria , visión borrosa, letargo, disforia . El litio reduce el efecto hipotensor de la clonidina [84] .
  • Diuréticos ("diuréticos"). Cuando se combina con diuréticos tiazídicos (por ejemplo, hidroclorotiazida ), la excreción de litio disminuye y su concentración sérica aumenta, lo que puede provocar una intoxicación por litio. Los diuréticos ahorradores de potasio son más seguros; los datos sobre la combinación de litio con diuréticos de asa e inhibidores de la anhidrasa carbónica son contradictorios. El litio a veces se combina con un diurético ahorrador de potasio o tiazídico para reducir la poliuria inducida por litio o la diabetes insípida nefrogénica [63] . Los diuréticos osmóticos reducen la concentración de litio en la sangre [49] , lo que puede conducir a una disminución de la eficacia de la terapia y la aparición de manía o depresión "avance" [91] . La acetazolamida también reduce el efecto del litio [88] :424 .
  • Algunos antiinflamatorios no esteroideos ( indometacina , fenilbutazona ) aumentan la reabsorción de litio en los riñones y, en consecuencia, su concentración en la sangre [2] , lo que puede provocar una intoxicación [89] . El ketorolaco es incompatible con los preparados de litio [ 92] .
  • Analgésicos - antipiréticos . La pérdida de líquidos aumenta, la tolerancia al carbonato de litio disminuye [88] :424 .
  • antibióticos _ En combinación con metronidazol , tetraciclinas , aumenta la concentración sérica de litio [57] . Se han descrito casos de intoxicación renal grave con el uso combinado de litio y metronidazol [49] . Se ha informado que el litio es tóxico en combinación con la espectinomicina [68] .
  • Teofilina , aminofilina . La concentración sérica de litio disminuye [57] , lo que puede conducir a una disminución de la eficacia de la terapia, la aparición de manía o depresión [91] .
  • Glucósidos cardíacos ( digitoxina , etc.). Esta combinación no se recomienda debido al aumento de los efectos tóxicos del litio y al desarrollo de arritmias [85] .
  • Amiodarona . Esta combinación conduce a un mayor riesgo de hipotiroidismo [68] .
  • Desmopresina . El litio puede reducir el efecto de este fármaco [88] :424 .
  • bicarbonato de sodio Este fármaco aumenta la excreción de litio, lo que conduce a una disminución de la concentración de litio en el plasma sanguíneo [68] .
  • Relajantes musculares . El litio puede potenciar su acción. Si es necesario un tratamiento quirúrgico con el uso de relajantes musculares, es necesario advertir al anestesista sobre la toma de litio y suspenderlo 48-72 horas antes de la cirugía [65] .
  • anestésicos inhalatorios . El litio debe suspenderse 1 o 2 días antes de la cirugía [87] .
  • cafeina _ El temblor inducido por litio puede exacerbarse [67] .
  • etanol _ El litio alivia la euforia alcohólica , reduce los antojos de alcohol y el deterioro cognitivo inducido por el alcoholismo . El litio es ineficazen la abstinencia de alcohol [84] . Al igual que con otros depresores del SNC, el etanol puede interactuar con el litio y causar sedación o confusión [49] .

Contraindicaciones

Violaciones de la función excretora de los riñones; enfermedad de Addison-Birmer ; enfermedades cardiovasculares en la etapa de descompensación, violaciones de la conducción del corazón; el embarazo; lactancia; leucemias ; disfunción tiroidea [ 60] ; diabetes y diabetes insípida [78] ; trastornos alérgicos graves ; enfermedades graves del sistema urinario ; exacerbaciones de enfermedades gastrointestinales [93] , enfermedades crónicas del tracto gastrointestinal ( úlceras gástricas y duodenales , etc.); epilepsia ; condiciones que requieren una dieta sin sal [71] ; diarrea crónica que puede causar cambios en el equilibrio de electrolitos [65] ; úlcera péptica ; catarata ; osteoporosis ; enfermedades infecciosas agudas; edad hasta 15 años [78] , edad senil [71] ; agotamiento severo; deshidratación ; hiponatremia ; la necesidad de tomar diuréticos o inhibidores de la ECA [67] .

Embarazo y lactancia

El uso de litio en el primer trimestre del embarazo (así como algunos otros estabilizadores del estado de ánimo: valproato , carbamazepina ) aumenta el riesgo de defectos congénitos graves: por ejemplo, anomalías de Ebstein ( hipoplasia del ventrículo derecho e insuficiencia de la válvula tricúspide ) [57] . En cada caso de embarazo en una paciente con trastorno afectivo bipolar, se debe evaluar el riesgo de utilizar o no el tratamiento farmacológico. Si una mujer toma litio al final del embarazo, debe suspenderlo antes del parto si es posible y nunca debe volver a tomarlo durante el parto [65] :172 .

Se desconoce el efecto del litio durante la lactancia en el crecimiento y desarrollo del niño, por lo que no se recomienda amamantar mientras se toma litio [57] .

Variedades de preparados de litio

El carbonato de litio se utiliza principalmente como fármaco , a veces en forma de preparados de acción prolongada . Exhibe propiedades normotímicas y sedantes comunes a todas las preparaciones de litio. Se absorbe rápidamente después de la administración oral. Asignarlo después de comer, para reducir el efecto irritante sobre la mucosa gástrica . Un fármaco de litio comúnmente recetado, el citrato de litio , no se usa en Rusia. Tiene las mismas propiedades farmacológicas básicas que el carbonato de litio [10] .

La ventaja de las formas de dosificación prolongadas es que crean una concentración estable más prolongada de iones de litio en la sangre, por lo que son más convenientes de usar y tienen un efecto preventivo y terapéutico más pronunciado en dosis iguales [2] . Estos incluyen Mikalit , Lithionit-durel, Lithii-durulez, Quilonum retard, Contemnol retard, Litosan SR y otros [11] . Micalite contiene microcápsulas de carbonato de litio y está disponible en cápsulas de 500 mg [2] .

El hidroxibutirato de litio, además de las propiedades generales de los preparados de litio, exhibe todos los efectos característicos del oxibutirato de sodio . Los efectos secundarios en comparación con el carbonato de litio son mucho menos pronunciados, ya que se requiere una menor concentración de litio en la sangre para el desarrollo de un efecto terapéutico [60] . Tiene un efecto sedante más pronunciado, tiene una mayor actividad. Las indicaciones, contraindicaciones y efectos secundarios son los mismos que los del carbonato de litio [93] . Además del tratamiento de los trastornos afectivos, también se usó en psicopatía , neurosis , en enfermedades orgánicas del sistema nervioso con trastornos afectivos recurrentes y, además, puede usarse como agente antihipóxico [11] . Existe evidencia del efecto antiarrítmico del oxibutirato de litio [94] .

La sal de litio y ácido nicotínico , nicotinato de litio , bajo el nombre de "Litonite" fue propuesta como coadyuvante para el tratamiento complejo del alcoholismo [12] . El ácido nicotínico mejora los procesos metabólicos y los parámetros hemodinámicos, y el litio debilita los trastornos afectivos. La litonita se usó para reducir los antojos de alcohol, para reducir los efectos de la abstinencia del alcohol , así como en la intoxicación aguda en combinación con otros medios y métodos de tratamiento [12] .

El ascorbato de litio, vendido en la Federación Rusa bajo el nombre comercial de Normotim, es un suplemento dietético, no un medicamento, y su efecto terapéutico no ha sido probado en ensayos clínicos de alta calidad ; en otras palabras, el ascorbato de litio no puede ser una alternativa a los medicamentos. como el carbonato de litio, y utilizarse en el tratamiento de trastornos afectivos [95] .

Notas

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Literatura

 Fármacos normotímicos
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