Exosoma (complejo)

El (complejo) exosoma , o complejo PM/Scl  , es un complejo multiproteico capaz de destruir varios tipos de moléculas de ARN . Los exosomas están presentes en eucariotas y arqueas , mientras que en las bacterias se realizan funciones similares mediante un degradosoma complejo dispuesto de forma más sencilla .

La parte central (central) del exosoma es un anillo de seis miembros al que se unen otras proteínas . En eucariotas, los exosomas están presentes en el citoplasma , el núcleo y especialmente en el nucléolo , aunque estos compartimentos contienen algunas proteínas que interactúan con los exosomas y regulan su actividad para degradar los sustratos de ARN específicos de estos compartimentos celulares . Los sustratos del complejo exosómico incluyen ARNm , ARNr y muchos otros tipos de ARN pequeño. El exosoma tiene actividad exoribonucleolítica , es decir, destruye moléculas de ARN, a partir de uno de sus extremos (extremo 3'), y en eucariotas, también se caracteriza por actividad endorribonucleolítica , es decir, es capaz de cortar ARN en sitios (sitios) ubicados en la parte interna de la molécula.

Varias proteínas exosómicas son dianas de autoanticuerpos en pacientes que padecen enfermedades autoinmunes específicas , especialmente escleromiositis ; además, el funcionamiento de los exosomas está bloqueado por algunos tipos de quimioterapia antimetabólica contra el cáncer. Finalmente, las mutaciones en el componente exosómico 3 causan hipoplasia cerebelopontina y trastornos de las neuronas motoras en la médula espinal .

Historial de descubrimientos

El exosoma se describió por primera vez en 1997 como una RNasa de la levadura en ciernes Saccharomyces cerevisiae [1] . Pronto, en 1999, se descubrió que el exosoma de levadura era equivalente a los complejos PM/Scl humanos ya descritos , que se habían descrito originalmente como un autoantígeno en pacientes con ciertos trastornos autoinmunes unos años antes [ 2 ] . El aislamiento de tales complejos PM/Scl humanos hizo posible identificar otras proteínas exosómicas y, finalmente, describir todos los componentes del complejo [3] [4] . En 2001, una cantidad cada vez mayor de datos genómicos predijeron la presencia de proteínas exosomales en arqueas, aunque el primer complejo exosomal se aisló de arqueas solo dos años después [5] [6] .

Estructura

Ardillas de vaca

La parte central (central) del complejo tiene una estructura de anillo y consta de 6 proteínas, cada una de las cuales pertenece a la misma clase de RNasas, proteínas similares a la RNasa PH [7] . Archaea tiene dos proteínas similares a RNase PH diferentes, Rrp41 y Rrp42, cada una de las cuales aparece tres veces en el anillo y se intercala con una proteína de otra especie. En eucariotas, la estructura de anillo está formada por seis proteínas diferentes [8] [9] . De las seis proteínas eucarióticas, tres se asemejan a la proteína Rrp41 de las arqueas y otras tres se asemejan a la Rrp42 [10] .

En la parte superior de estas proteínas circulares hay tres proteínas que contienen dominios de unión a ARN S1 . Dos de estas tres proteínas también tienen un dominio K-homólogo [7] . En eucariotas, las tres proteínas que contienen S1 son diferentes, mientras que en arqueas están representadas por proteínas de una o dos especies diferentes, aunque en todos los casos solo tres subunidades están unidas al anillo [11] .

La estructura de anillo del exosoma es muy similar a la de la RNasa PH y la polinucleótido fosforilasa (PNPasa). En las bacterias, la RNasa PH involucrada en el procesamiento del ARNt forma un anillo hexámero que consta de seis subunidades idénticas [12] [13] . En el caso de la PNPasa (una enzima fosforolítica que degrada el ARN (que se encuentra en las bacterias, así como en los cloroplastos y las mitocondrias de algunos eucariotas), tanto los dominios PH de la RNasa como los dominios de unión a ARN S1 y KH , son partes de una sola proteína que forma un complejo trimérico , la estructura coincide casi por completo con el exosoma [14] Debido a la gran similitud de los dominios y la estructura de la proteína, estos complejos se consideran relacionados evolutivamente y tienen un ancestro común [15] RNPase y RNase RNase son miembros de la familia RNase RNase RNase y son exoribonucleasas fosforolíticas, es decir, utilizan fosfato inorgánico para eliminar nucleótidos del extremo 3' de las moléculas de ARN [7] .

Proteínas asociadas

Además de las nueve proteínas centrales enumeradas anteriormente, otras dos proteínas a menudo se asocian con exosomas eucariotas. Una de ellas es la Rrp44, una RNasa hidrolítica que pertenece a la familia de exoribonucleasas hidrolíticas RNase R (que utilizan agua para romper enlaces entre nucleótidos). Además de la actividad exoribonucleótica, Rrp44 también puede funcionar como una endorribonucleasa; esta actividad se exhibe en un dominio separado de esta proteína [16] [17] . En la levadura, Rrp44 está asociado con todos los complejos exosomales y es necesario para su funcionamiento [18] . Aunque los humanos tienen una proteína homóloga a Rrp44 , durante mucho tiempo no hubo evidencia de que este homólogo también esté asociado con los exosomas [7] . Sin embargo, en 2010 se descubrió que hay tres homólogos de Rrp44 en humanos, y dos de ellos pueden trabajar junto con los exosomas. Lo más probable es que estas dos proteínas degraden diferentes sustratos de ARN debido a su diferente localización en la célula: una, Dis3L1, se localiza en el citoplasma, y ​​la otra, Dis3  , se localiza en el núcleo [19] [20] .

Otra proteína frecuentemente asociada con el exosoma es Rrp6 (en levadura) o PM/Scl-100 (en humanos), al igual que Rrp44, esta proteína es una exoribonucleasa hidrolítica pero pertenece a la familia RNase D [21] . La proteína PM/Scl-100 se encuentra con mayor frecuencia en complejos exosomales localizados en el núcleo; sin embargo, también puede ser parte de exosomas citoplasmáticos [22] .

Proteínas reguladoras

Además de las dos proteínas anteriores, que están fuertemente asociadas con el complejo exosomal, muchas proteínas interactúan con los exosomas en el citoplasma y el núcleo de la célula. Estas proteínas, que se unen débilmente a los exosomas, pueden regular la actividad y la especificidad de los complejos de exosomas. En el citoplasma, el exosoma interactúa con proteínas que se unen a elementos ricos en AU , incluidos KRSP y TTP , que estimulan o previenen la degradación del ARN. Los exosomas nucleares se unen a proteínas de unión a ARN (incluidas MPP6/Mpp6 y C1D/Rrp47 en humanos/levaduras) que son necesarias para el procesamiento de varios sustratos [7] .

Los exosomas interactúan no solo con proteínas individuales, sino también con complejos de proteínas. Uno de ellos es el complejo Ski citoplasmático , que incluye ARN helicasa (Ski2); está involucrado en la degradación del ARNm [23] . En el núcleo, el procesamiento de ARNr y ARN nucleolar pequeño por medio de exosomas está controlado por el complejo TRAMP , que exhibe actividades de ARN helicasa (Mtr4) y poliadenilación (Trf4) [24] .

Funciones

Funciones enzimáticas

Como se muestra arriba, el complejo exosomal incluye muchas proteínas con dominios de ribonucleasa. La naturaleza específica de estos dominios ha cambiado en el curso de la evolución de complejos bacterianos a arqueales a eucarióticos, y se han perdido o ganado diversas actividades enzimáticas. El exosoma funciona principalmente como una 3'→5'-exoribonucleasa, es decir, destruye moléculas de ARN a partir de su extremo 3'. Las exoribonucleasas que forman el exosoma pueden ser fosforolíticas (como proteínas como la RNasa PH) o, en eucariotas, hidrolíticas (proteínas que contienen dominios R y D de RNasa). Las enzimas fosforolíticas utilizan fosfato inorgánico para romper los enlaces fosfodiéster y liberar nucleótidos difosfato. Las enzimas hidrolíticas usan agua para hidrolizar estos enlaces y liberar monofosfatos de nucleótidos.

En arqueas, la proteína Rrp41 del complejo exosomal es una exoribonucleasa fosforolítica. Hay tres copias de esta proteína en el anillo, ellas son las responsables de la actividad del complejo [9] . En eucariotas, todas las subunidades PH de la RNasa han perdido su actividad catalítica , es decir, el anillo central del exosoma humano no contiene ninguna enzima activa [25] . A pesar de la pérdida de actividad catalítica, la estructura del núcleo del exosoma está muy conservada desde las arqueas hasta los humanos, lo que sugiere que este complejo es vital para la función celular. En eucariotas, la pérdida de actividad fosforolítica se compensa con la presencia de enzimas hidrolíticas , que en estos organismos proporcionan la actividad ribonucleasa del exosoma [26] [25] [27] .

Como se señaló anteriormente, las proteínas hidrolíticas Rrp6 y Rrp44 están asociadas con exosomas humanos y de levadura; además, Rrp6 y dos proteínas diferentes, Dis3 y Dis3L1, pueden unirse al exosoma en el sitio de la proteína Rrp44 de levadura [19] [20] . Aunque originalmente se pensó que las proteínas que contenían el dominio S1 exhibían actividad 3'→5'-exoribonucleasa, recientemente se ha cuestionado la existencia de esta actividad en estas proteínas, y es posible que estas proteínas solo desempeñen un papel en la unión del sustrato al complejo antes a la degradación [26] .

Sustratos

Los exosomas participan en la degradación y el procesamiento de muchos ARN; en el citoplasma celular, participan en la renovación del ARNm. Los exosomas pueden degradar los ARNm que se han marcado para la degradación debido a los errores que contienen a través de la interacción con proteínas que proporcionan descomposición mediada por tonterías y descomposición continua . Por otro lado, la degradación es un paso esencial en el ciclo de vida del ARNm. Varias proteínas que estabilizan o desestabilizan el ARNm mediante la unión a elementos ricos en AU ubicados en la región 3' no traducida del ARNm interactúan con el complejo de exosomas [28] [29] [30] . En el núcleo, los exosomas son necesarios para el procesamiento normal de varios tipos de pequeños ARN nucleares [31] . La mayoría de los exosomas se encuentran en el nucléolo. Aquí están involucrados en el procesamiento de 5,8S rRNA (la primera función identificada de los exosomas) y algunos pequeños RNA nucleolares [1] [31] [32] .

Aunque la mayoría de las células tienen otras enzimas que degradan el ARN de sus extremos 3' o 5', los exosomas son esenciales para la supervivencia celular. Si la expresión de proteínas exosomales se reduce o detiene artificialmente, por ejemplo, por interferencia de ARN , la célula deja de crecer y pronto muere. El exosoma requiere 9 proteínas centrales y 2 proteínas principales asociadas al exosoma [34] . Las bacterias no tienen exosomas, pero un complejo más simple que contiene la proteína RNPasa, el degradosoma [35] , realiza funciones similares .

El exosoma es el principal complejo que proporciona control de calidad del ARN celular. A diferencia de los procariotas, los eucariotas tienen sistemas muy activos que controlan el ARN celular y reconocen los complejos de ARN-proteína sin procesar o mal procesados ​​(como los ribosomas ) antes de que abandonen el núcleo. Se cree que estos sistemas impiden la participación de complejos defectuosos en procesos celulares importantes, como la síntesis de proteínas [36] .

En la epidermis , se ha descubierto que los exosomas degradan selectivamente los ARNm que codifican factores de transcripción que inducen la diferenciación (en particular, el factor de transcripción GRHL3). Esto asegura la capacidad de las células progenitoras de la epidermis para permanecer en un estado indiferenciado, lo cual es necesario para mantener su capacidad de proliferación [33] .

Además de participar en el procesamiento, la circulación y el control de calidad del ARN, los exosomas desempeñan un papel importante en la degradación de los llamados transcritos inestables crípticos (CUT), que se leen en miles de loci en la levadura [37]. [38] . Se desconoce la importancia de estos ARN inestables y su degradación, pero también se han identificado ARN similares en células humanas [39] .

Importancia clínica

Enfermedades autoinmunes

Los complejos exosomales son el objetivo de los anticuerpos en pacientes que padecen diversas enfermedades autoinmunes. Dichos autoanticuerpos se encuentran principalmente en personas que padecen escleromiositis  , una enfermedad autoinmune en la que los pacientes tienen síntomas de esclerodermia y polimiositis o dermatomiositis [40] . La presencia de autoanticuerpos en el plasma de los pacientes puede determinarse mediante varios métodos. En el pasado, la inmunodifusión doble con extracto de timo de ternera , la inmunofluorescencia en células HEp-2 o la inmunoprecipitación de extractos de células humanas se han utilizado con mayor frecuencia para este fin . Durante la inmunoprecipitación del plasma sanguíneo con plasma que contenía anticuerpos antiexosomales, se produjo la precipitación de un determinado conjunto de proteínas. Mucho antes del descubrimiento de los exosomas, estos complejos precipitantes se denominaban complejos PM/Scl [41] . La inmunofluorescencia utilizando el plasma de estos pacientes muestra una tinción característica del núcleo celular, lo que sugiere que el antígeno reconocido por los autoanticuerpos puede desempeñar un papel importante en la síntesis de los ribosomas [42] . Recientemente, las proteínas exosomales recombinantes están disponibles y se han utilizado para desarrollar un inmunoensayo lineal y un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) para detectar la presencia de estos anticuerpos [7] .

En tales enfermedades autoinmunes, los anticuerpos se dirigen principalmente contra dos proteínas complejas exosómicas: PM/Scl-100 (una proteína similar a la RNasa D) y PM/Scl-75 (una de las proteínas anulares similares a la RNasa PH). Los anticuerpos que reconocen estas proteínas se encuentran en aproximadamente el 30% de los pacientes con escleromiositis [43] . Aunque estas dos proteínas son los principales objetivos de los autoanticuerpos, otras subunidades exosómicas y proteínas asociadas (p. ej., C1D ) pueden verse afectadas en estos pacientes [44] [45] . Actualmente, el método más sensible para detectar estos anticuerpos es utilizar un péptido derivado de la proteína PM/Scl-100, en lugar de la proteína completa, como antígeno ELISA. Con este método, los autoanticuerpos se detectan en el 55 % de los pacientes con escleromiositis, pero también se pueden detectar en pacientes que solo padecen esclerodermia, polimiositis o dermatomiositis [46] .

Aunque los autoanticuerpos ocurren en pacientes que tienen características de varias enfermedades autoinmunes diferentes, las manifestaciones clínicas de estas enfermedades varían ampliamente. Los síntomas más comúnmente observados tienden a ser típicos de enfermedades autoinmunes; tales síntomas incluyen la enfermedad de Raynaud , la artritis , la miositis y la esclerodermia [47] . El tratamiento es sintomático y similar al de otras enfermedades autoinmunes, a menudo con fármacos inmunosupresores e inmunomoduladores [48] .

Tratamiento del cáncer

Se ha demostrado que el trabajo de los exosomas es inhibido por el antimetabolito 5-fluorouracilo  , un fármaco de quimioterapia contra el cáncer . Es uno de los medicamentos más efectivos para el tratamiento de tumores grandes . En la levadura tratada con 5-fluorouracilo, se observaron defectos en el procesamiento del ARNr, similares a los que ocurrían cuando se bloqueaba la actividad del exosoma mediante métodos de biología molecular . La falta de un procesamiento adecuado del ARNr es fatal para las células, lo que explica la eficacia del fármaco [49] .

Trastornos neurológicos

Las mutaciones en el componente exosómico 3 causan enfermedad congénita de la motoneurona de la médula espinal , atrofia cerebelosa , microcefalia progresiva y retraso grave del desarrollo, que es característico de la hipoplasia pontocerebelosa tipo 1B [50] .

Nomenclatura de subunidades de exosomas

Nomenclatura de subunidades del complejo exosomal [25] [51] [52] [53]
No. subunidad Dominio Humano Levadura arqueas MW (kD) gen humano gen de levadura
una Csl4 S1 RBD hCsl4 Csl4p/Ski4p Csl4 21-32 EXOSC1 YNL232W
2 Rrp4 S1/KH RBD hRrp4 Rrp4p Rrp4 28-39 EXOSC2 YHR069C
3 PVP40 S1/KH RBD hrrp40 PVP40p (Rrp4) A 27-32 EXOSC3 YOL142W
cuatro PVP41 pH de la ARNasa hrrp41 Rrp41p/Ski6p Rrp41C _ 26-28 EXOSC4 YGR195W
5 PVP46 pH de la ARNasa hrrp46 Rrp46p (Rrp41) A, C 25-28 EXOSC5 YGR095C
6 mtr3 pH de la ARNasa hMtr3 Mtr3p (Rrp41) A, C 24-37 EXOSC6 YGR158C
7 PVP42 pH de la ARNasa hrrp42 Rrp42p PVP42 29-32 EXOSC7 YDL111C
ocho PVP43 pH de la ARNasa OIP2 Rrp43p (Rrp42) A 30-44 EXOSC8 YCR035C
9 PVP45 pH de la ARNasa PM/Scl-75 PVP45p (Rrp42) A 34-49 EXOSC9 YDR280W
diez Rrp6 ARNasa D PM/Scl- 100C Rrp6p C n / A 84-100 EXOSC10 YOR001W
once PVP44 ARNasa R Dis3 B, C

Dis3L1 B, C

Rrp44p/Dis3p C n / A 105-113 DIS3

DIS3L1

YOL021C

Notas

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Literatura

Enlaces