Enfermedad de Wilson - Konovalov

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enfermedad de wilson

La estructura de la proteína ATP7B , en cuyo gen se encuentran mutaciones en pacientes.
CIE-11 5C64.00
CIE-10 83.0 _
MKB-10-KM E83.01 y E83.0
CIE-9 275.1
OMIM 277900
EnfermedadesDB 14152
Medline Plus 000785
Medicina electrónica med/2413  neuro/570 ped/2441
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La enfermedad de Wilson-Westphal-Konovalov (distrofia hepatocerebral, degeneración hepatolenticular, enfermedad de Westphal-Wilson) es un trastorno congénito del metabolismo del cobre que provoca lesiones graves del sistema nervioso central y los órganos internos. Diagnosticado en 5-10% de los pacientes con cirrosis hepática en edad preescolar y escolar. La enfermedad se transmite de forma autosómica recesiva . El gen ATP7B , cuyas mutaciones provocan la enfermedad, se encuentra en el cromosoma 13 (región 13q14-q21).

Historia

El neurólogo inglés Samuel Wilson ( ing.  S. Wilson - una transmisión más normativa de Wilson) (1878 - 1937) en 1912 describió cambios en el cerebro típicos de la distonía hepato-cerebral, estableció la presencia constante de cirrosis hepática y dio una descripción de la clínica de una nueva enfermedad, a la que llamó degeneración lenticular progresiva (lat. lenticularis lenticularis).

Como síntomas principales de la enfermedad, se observaron varios movimientos involuntarios de las extremidades y el tronco, rigidez muscular que conduce a la rigidez, disfagia y disartria , arrebatos afectivos y, en ocasiones, trastornos mentales, pero no hubo signos de daño en el tracto piramidal. Incluso antes , K. Westphal ( 1883 ) y A. Strümpel ( 1898 ) describieron una enfermedad que se denominó “pseudoesclerosis” debido a su similitud clínica con la esclerosis múltiple. La enfermedad se caracterizaba por movimientos involuntarios rítmicos, de barrido generalizados, aumento del tono muscular, amemia , disartria y trastornos mentales graves hasta un trastorno intelectual como la demencia .

Más tarde resultó que la degeneración lenticular progresiva y la pseudoesclerosis son formas diferentes de la misma enfermedad, que Gall (1921) denominó degeneración hepatolenticular. Sin embargo, los cambios en el cerebro nunca se limitan a los núcleos lenticulares y, a menudo, son incluso más pronunciados en otras partes del cerebro.

En 1960 , el neuropatólogo soviético N.V. Konovalov propuso el nombre de "distrofia hepatocerebral", amplió significativamente la comprensión de la fisiopatología, patogenia y clínica de esta enfermedad e identificó 4 formas de daño en el sistema nervioso y una abdominal. [una]

Epidemiología

Se presenta en promedio en la población con una frecuencia de 3:100.000. La prevalencia es mayor entre las nacionalidades donde el matrimonio consanguíneo es común. Tanto hombres como mujeres se ven afectados por igual edad promedio de debut 11-25 años. Para la manifestación de la enfermedad, son importantes los efectos exógenos que afectan al hígado: intoxicación e infección .

Genética

El gen, cuyas mutaciones conducen a la enfermedad de Wilson-Konovalov ( ATP7B ), se encuentra en el brazo largo del cromosoma 13 (13q14.3). El gen codifica una ATPasa de tipo P que transporta cobre a la bilis y lo incorpora a la ceruloplasmina [2] . En el 10% de los casos, la mutación no se detecta [3] .

Aunque se han descrito cerca de 300 mutaciones de ATP7B , en la mayoría de las poblaciones la enfermedad de Wilson resulta de un pequeño número de mutaciones específicas de la población. Por ejemplo, para las poblaciones occidentales, la mutación H1069Q (reemplazo de histidina por glutamina en la posición 1069 de la proteína) está presente en el 37-63% de los casos, mientras que en China esta mutación es muy rara y R778L (reemplazo de arginina por leucina en posición 778) es más común. Se sabe relativamente poco sobre el efecto de las mutaciones en el curso de la enfermedad, aunque algunos estudios han sugerido que la mutación H1069Q sugiere una aparición más tardía de síntomas neurológicos [2] [4] .

Las variaciones normales en el gen PRNP pueden alterar el curso de la enfermedad al aumentar la edad de inicio de la enfermedad e influir en el tipo de síntomas que se desarrollan. Este gen codifica una proteína priónica que está activa en el cerebro y otros tejidos y también se cree que está involucrada en el transporte de cobre [5] .

La enfermedad tiene un modo de herencia autosómico recesivo . Es decir, el paciente debe recibir el gen defectuoso de ambos padres (ver figura). Las personas con un solo gen mutado (heterocigotos) se denominan portadores. Pueden desarrollar trastornos leves del metabolismo del cobre [6] .

Patogenia

El cobre realiza muchas funciones en el cuerpo. Actúa principalmente como cofactor de varias enzimas como la ceruloplasmina, la citocromo c oxidasa , la dopamina beta hidroxilasa, la superóxido dismutasa y la tirosinasa [4] .

El cobre se absorbe en el tracto gastrointestinal . La proteína de transporte en las células del intestino delgado CMT1 (eng. Copper Membrane Transporter 1 ) mueve el cobre hacia las células. Parte del cobre se une a la metalotioneína , mientras que la otra parte se traslada a la red de Golgi utilizando la proteína de transporte ATOX1. En el aparato de Golgi, en respuesta a un aumento en la concentración de cobre, la enzima ATP7A (eng. Copper-transporting ATPase 1 ) libera este elemento a través de la vena porta hacia el hígado . En las células hepáticas, la proteína ATP7B une el cobre a la ceruloplasmina y la libera a la sangre, y también elimina el exceso de cobre de la bilis excretada. Ambas funciones de ATP7B están alteradas en la enfermedad de Wilson. El cobre se acumula en el tejido hepático; la ceruloplasmina continúa siendo secretada pero deficiente en cobre (apoceruloplasmina) y se degrada rápidamente en el torrente sanguíneo [4] .

Cuando hay más cobre en el hígado que sus proteínas de unión, se produce su daño oxidativo debido a la reacción de Fenton . Esto conduce a la inflamación del hígado , su fibrosis y eventualmente a la cirrosis . Además, el cobre se libera del hígado al torrente sanguíneo, lo que no está asociado con la ceruloplasmina. Este cobre libre se deposita en todo el cuerpo, especialmente en los riñones, los ojos y el cerebro.

El papel principal en la patogenia lo desempeña una violación del metabolismo del cobre, su acumulación en el sistema nervioso ( los ganglios basales se ven especialmente afectados ), el riñón, el tejido hepático y la córnea, así como el daño tóxico a estos órganos por parte del cobre. La violación del metabolismo se expresa en una violación de la síntesis y una disminución en la concentración de ceruloplasmina en la sangre. La ceruloplasmina está involucrada en el proceso de eliminación del cobre del cuerpo. La cirrosis mixta o de nódulos grandes se forma en el hígado . En los riñones, los túbulos proximales son los primeros en verse afectados. En el cerebro, los ganglios basales, el núcleo dentado del cerebelo y la sustancia negra se ven afectados en mayor medida . La deposición de cobre en la membrana de Descemet del ojo conduce a la formación del anillo de Kaiser-Fleischer .

Anatomía patológica

En el cerebro con distrofia hepatocerebral , el núcleo lenticular se reblandece , especialmente la concha, con la formación de pequeños quistes. También se ven afectadas otras formaciones: núcleo caudado , capas profundas de la corteza, cerebelo , en particular núcleos dentados, núcleos hipotuberosos; en otras partes del cerebro, los cambios son menos pronunciados.

Todos los cambios se dividen en angiotóxicos y citotóxicos. Los primeros se expresan en la atonía de los vasos, especialmente los pequeños, y cambios en sus paredes. Como resultado, se produce estasis, edema perivascular generalizado con anoxia del tejido nervioso y su muerte; frecuentes hemorragias y rastros de ellas en forma de acumulaciones de hemosiderina.

El componente citotóxico consiste en cambios distróficos generalizados en la macroglía de las células nerviosas, que a menudo terminan en su muerte. La característica es la aparición de la glía de Alzheimer , que se forma a partir de astrocitos ordinarios. A menudo hay células nerviosas alteradas, muy similares a la glía de Alzheimer; células similares también se encuentran en el hígado y los riñones. Estos cambios celulares se basan en el mismo factor: el mismo tipo de violación del metabolismo celular, probablemente, el intercambio de ácidos nucleicos.

Cuanto más tarde comienza la enfermedad, más lentamente avanza, más difusos son los cambios en el cerebro y más prevalece el componente citotóxico sobre el angiotóxico. El hígado debido a la cirrosis atrófica está reducido y lleno de baches; áreas de tejido normal alternan con áreas necróticas, en degeneración e islas de regeneración; abundante neoplasia de vasos conduce a la aparición de anastomosis entre las ramas de la vena porta y cava inferior.

Cuadro clínico y evolución

La distrofia hepatocerebral comienza en la niñez o en edades tempranas y tiene un curso progresivo crónico. En muchos casos, la aparición de síntomas de daño al sistema nervioso está precedida por trastornos viscerales en forma de trastornos hepáticos y gastrointestinales (ictericia, dolor en el hipocondrio derecho, dispepsia). A veces se desarrolla un síndrome hepatolienal pronunciado . Por el lado del sistema nervioso, los síntomas extrapiramidales cobran protagonismo en forma de rigidez muscular , hipercinesia y trastornos mentales. Los síntomas piramidales pueden estar presentes, pero con mayor frecuencia están ausentes. La sensibilidad no suele verse afectada.

Un síntoma típico de la enfermedad son los anillos de Kaiser-Fleischer  , depósitos de un pigmento marrón verdoso que contiene cobre a lo largo de la periferia de la córnea, más pronunciados en las últimas etapas. A veces hay pigmentación marrón amarillenta de la piel del tronco y la cara. Fenómenos hemorrágicos frecuentes (sangrado de encías, hemorragias nasales, test de torniquete positivo), marmoleado de la piel , acrocianosis . La capilaroscopia revela atonía de los capilares y congestión del flujo sanguíneo. Se notan dolores en las articulaciones, sudores abundantes, osteoporosis , fragilidad ósea. La patología hepática se detecta clínicamente en aproximadamente el 30% de los pacientes, y en algunos casos solo se puede detectar mediante pruebas funcionales, por ejemplo, prueba con carga de galactosa, prueba de Quink, prueba de Bergman-Elbott, prueba de bromsulfoftaleína; la cantidad de bilirrubina en la sangre y de urobilina en la orina suele aumentar; Se modifican las reacciones sedimentarias de Takata-Ara y Gray, son frecuentes la leucopenia , la trombocitopenia y la anemia hipocrómica .

Hay 5 formas de distrofia hepato-cerebral:[ aclarar ]

La letalidad más alta (50%) se observa en la forma hepática con necrosis masiva y hemólisis en niños menores de 6 años. La muerte de pacientes por trastornos neurológicos en ausencia de tratamiento ocurre después de 5 a 14 años. La razón principal de esto son las enfermedades intercurrentes o sangrado gastrointestinal, la hipertensión portal .

Diagnósticos

La base del diagnóstico es la imagen de la enfermedad. El diagnóstico de la enfermedad se confirma:

Para el uso de diagnóstico:

Tratamiento

El tratamiento patogenético tiene como objetivo eliminar el cobre del cuerpo. Para ello, se utilizan compuestos complejantes : tioles , penicilamina . El tratamiento con penicilamina se acompaña de una mejora notable en el estado de los pacientes o incluso conduce a la eliminación completa de los síntomas.

Trasplante de hígado

El trasplante de hígado es un tratamiento efectivo para la enfermedad de Wilson-Konovalov, pero se usa solo en casos seleccionados, lo que se asocia con el riesgo de este procedimiento. Por regla general, se lleva a cabo en personas con insuficiencia  hepática aguda , no susceptibles de tratamiento farmacológico, o personas con insuficiencia hepática crónica avanzada.

En la cultura

Notas

  1. ↑ 1 2 Eremina E. Yu. Enfermedad de Wilson-Konovalov // Boletín de medicina clínica moderna .. - 2011. - V. 4, No. 1.
  2. ↑ 1 2 Ala A., Walker AP, Ashkan K., Dooley JS, Schilsky ML Enfermedad de Wilson  //  The Lancet . — Elsevier , 2007. — Vol. 369 , núm. 9559 . - pág. 397-408 . - doi : 10.1016/S0140-6736(07)60196-2 . — PMID 17276780 .
  3. ↑ Merle U., Schaefer M., Ferenci P., Stremmel W. Presentación clínica, diagnóstico y resultado a largo plazo de la enfermedad de Wilson: un estudio de cohorte  //  Gut: revista. - 2007. - vol. 56 , núm. 1 . - P. 115-120 . -doi : 10.1136/ gut.2005.087262 . —PMID 16709660 .
  4. ↑ 1 2 3 de Bie P., Muller P., Wijmenga C., Klomp LW Patogénesis molecular de la enfermedad de Wilson y Menkes: correlación de mutaciones con defectos moleculares y fenotipos de enfermedades  //  Journal of Medical Genetics : diario. - 2007. - noviembre ( vol. 44 , no. 11 ). - P. 673-688 . -doi : 10.1136/ jmg.2007.052746 . — PMID 17717039 .
  5. ↑ Grubenbecher S., Stüve O., Hefter H., Korth C. El codón 129 del gen de la proteína priónica modula el curso clínico de la  enfermedad neurológica de Wilson //  NeuroReport : diario. - 2006. - vol. 17 , núm. 5 . - pág. 549-552 . -doi : 10.1097/ 01.wnr.0000209006.48105.90 . —PMID 16543824 .
  6. ↑ Roberts EA, Schilsky ML Guía práctica sobre la enfermedad de  Wilson //  Hepatología. - Wiley-Liss , 2003. - vol. 37 , núm. 6 _ - pág. 1475-1492 . -doi : 10.1053/ jhep.2003.50252 . — PMID 12774027 .  (enlace no disponible)

Literatura

Véase también

Enlaces

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