Complejo mayor de histocompatibilidad

complejo mayor de histocompatibilidad
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El complejo principal de histocompatibilidad (MHC, o MHC, ing.  MHC, complejo principal de histocompatibilidad ) es una gran región del genoma o una gran familia de genes que se encuentran en los vertebrados y desempeña un papel importante en el sistema inmunitario y el desarrollo de la inmunidad . El nombre de "complejo de histocompatibilidad" recibió esta área porque se descubrió en el estudio del rechazo de tejidos extraños. El estudio de las propiedades y funciones de los productos del gen MHC mostró que el rechazo de trasplantes por parte del cuerpo cuando su MHC no coincide es un artefacto experimental que enmascara la verdadera función del MHC: la presentación de antígenos a los linfocitos para el reconocimiento y la eliminación de sus propios genes alterados. células.

Evolutivamente, el MHC surgió hace 450 millones de años, junto con la aparición de los peces con mandíbulas (del lat. Gnathostomata ). Si la inmunidad adquirida en animales sin mandíbula se basa en receptores linfocíticos variables ( VLR ), receptores tipo T y tipo B, entonces en animales sin mandíbula aparecieron inmunoglobulinas ( Ig ), receptores de células T ( TCR ) y MHC [1] .

Historia

La primera descripción del MHC se realizó a mediados del siglo XX. En particular, George Snell descubrió en el cromosoma 17 de ratones un gran grupo de genes que codifican proteínas que determinan la compatibilidad de tejidos y órganos durante el trasplante, lo que permitió explicar el rechazo de la piel trasplantada si el donante y el receptor tienen variantes diferentes ( alelos) del MHC. Pronto los mismos genes fueron encontrados en humanos por Jean Dosset , quien pronto describió el primer antígeno leucocitario humano, una molécula de proteína que ahora llamamos HLA-A2 [2] . Posteriormente , Baruch Benacerraf demostró en cobayos que los genes MHC no solo determinan la individualidad del organismo, sino que también modulan la respuesta inmune. Por estos estudios, los tres científicos recibieron el Premio Nobel de Medicina y Fisiología en 1980 " por su descubrimiento de estructuras determinadas genéticamente en la superficie de las células que determinan la respuesta inmune ".

En 1974, Rolf Zinkernagel y Docherty, Peter demostraron que un linfocito T citolítico reconoce una combinación de un virus y una molécula huésped del MHC de clase I, el mismo linfocito no reconoce una célula infectada con el mismo virus si tiene un MHC diferente. I alelo polimórfico [3 ] . Por este trabajo, el Comité Nobel otorgó a Zinkernagel y Docherty el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1996. Diez años después de la publicación de Zinkernagel y Docherty, quedó claro que las células T no necesitan el virus completo, ni siquiera la proteína viral completa, el antígeno es un pequeño péptido obtenido por escisión de la proteína viral por proteasa [4] . Y dos años más tarde, el postdoctorado Don Wylie Pamela Björkman determinó la primera estructura tridimensional de la molécula HLA-A2 [5] .

Genes

El complejo principal de histocompatibilidad es una región con una de las densidades de localización de genes más altas. En los humanos, hay 1 gen por cada 18 000 pares de bases [6] . Pero aún más densos son los genes MHC en las aves. En el pollo, el tamaño promedio de los intrones en el locus MHC es de 200 bases, y la distancia entre los genes, incluidos los promotores, puede ser tan pequeña como 30 bases, lo que conduce a un tamaño promedio de un gen de pollo que es tres veces más pequeño que el tamaño de genes similares en mamíferos [7] .

En humanos, la región MHC históricamente se denomina Antígeno Leucocitario Humano ( HLA , Human Leucocyte Antigen) , ya que se descubrió al estudiar las diferencias en los glóbulos blancos en diferentes personas, en cerdos se denomina SLA (Antígeno Leucocitario Porcino), en perros DLA, en BoLA en vacas, H-2 en ratones, RT1 en ratas, B en pollos, etc. En diferentes organismos, están en diferentes cromosomas, tienen diferentes longitudes e incluyen un número diferente de genes, pero la estructura general es parecido para todos. La región del MHC más estudiada, el HLA humano, se encuentra en el brazo corto del cromosoma 6 entre los marcadores genéticos MOG y COL11A2 y tiene unos 4 millones de pares de bases (6p21.1-21.3). HLA contiene más de 200 genes, muchos de los cuales son extremadamente polimórficos. No todos estos genes están asociados con la inmunidad; en humanos, solo el 40% de los genes HLA codifican proteínas involucradas en la respuesta inmune [6] . Por el contrario, existen muchas proteínas del sistema inmunitario cuyos genes están ubicados en otros cromosomas, por ejemplo, los genes del receptor de células T están en el cromosoma 14, los genes del interferón están en los cromosomas 9 y 12, etc.

El HLA tiene tres subregiones; si cuentas desde el telómero, primero viene el área llamada clase I, luego clase III y clase II. En otros organismos, la secuencia de clases puede ser diferente. En los peces, la clase II generalmente se encuentra en un cromosoma diferente. [ocho]

Dos conjuntos de genes, clase I y II, que codifican las denominadas moléculas MHC clase I y MHC clase II, son actores centrales en la inmunidad celular. La función principal de las moléculas MHC-I y MHC-II es la unión de fragmentos peptídicos obtenidos por escisión intracelular de moléculas proteicas y la presentación de estos péptidos en la superficie celular para su reconocimiento por los receptores de células T y NK. En su mayor parte, estos son péptidos de sus propias proteínas, pero si un patógeno ha ingresado al cuerpo, entonces los péptidos de proteínas extrañas también estarán presentes en la superficie de las células. A pesar de que la proporción de péptidos extraños en la superficie celular es muy pequeña (una molécula por decenas y cientos de miles de sus propios péptidos), estas células infectadas son rápidamente reconocidas por los linfocitos T y destruidas por el sistema inmunitario. La presentación de autoproteínas en la superficie celular es extremadamente importante, el sistema inmunológico monitorea y destruye constantemente no solo las células infectadas, sino también las dañadas o alteradas [9] [10] .

Dos propiedades de las proteínas MHC son muy importantes cuando se utilizan en la inmunidad adaptativa. Primero, poligenicidad: cada organismo tiene varios genes MHC. Así, por ejemplo, cada persona tiene tres genes del complejo MHC-I, HLA-A , HLA-B y HLA-C . En segundo lugar, el polimorfismo: en la población hay muchas variantes de cada gen, por lo que para HLA-A para 2020 se conocen 5907 alelos que codifican 3702 moléculas de proteína diferentes. Puede ver todas las variantes descritas de moléculas HLA en la base de datos IMGT ( www.imgt.org).

Junto a las moléculas clásicas MHC-I, HLA-A, HLA-B y HLA-C, en la región de clase I existen genes para los denominados complejos HLA no clásicos: MICA , MICB , HLA-E , HLA-F y HLA-G , que se diferencian de los clásicos en menor polimorfismo y menor nivel de expresión. MICA (secuencia A relacionada con el polipéptido MHC de clase I) codifica una glicoproteína unida a la membrana cuya expresión es causada por el estrés: temperatura, infección viral o bacteriana, transformación oncogénica, etc. [11] MICA es el más polimórfico de los HLA no clásicos, más de 150 opciones ( IMGT ). MICA es un ligando del receptor CD94/NKG2D , que se expresa en las células NK y algunos linfocitos T. Cuando se une a MICA, CD94/NKG2D activa la actividad citolítica de estas células. Por lo tanto, MICA es una señal para el sistema inmunitario de una reacción temprana en respuesta a la infección o la aparición espontánea de células cancerosas modificadas. HLA-E generalmente se une a los péptidos señal de HLA-A, B y C clásicos y sirve como ligando para los receptores de células NK CD94/NKG2A o CD94/NKG2B, inhibiendo su actividad citotóxica [12] . HLA-G se expresa sólo en las células germinales de la placenta, desempeñando un papel importante en la inmunotolerancia durante el embarazo [13] .

A diferencia de los complejos MHC-I, las proteínas MHC-II se expresan exclusivamente en las llamadas células presentadoras de antígeno profesionales (APC). Estos incluyen células dendríticas, células B y macrófagos. Los MHC-II son heterodímeros, los genes de ambas cadenas pertenecen al locus MHC. Los seis genes MHC-II humanos se denominan HLA-DRA (B), HLA-DQA (B) y HLA-DPA (B).

Además de MHC-I y MHC-II, el mismo locus contiene genes para otras proteínas involucradas en la presentación de antígenos. Dos genes para la subunidad β catalítica del proteasoma , PSMB8 y PSMB9, comienzan a expresarse solo si la célula ha recibido una señal sobre la presencia de interferón gamma en el medio ambiente. El reemplazo de las subunidades catalíticas transforma el proteasoma en un inmunoproteosoma con especificidad proteolítica alterada. El inmunoproteosoma libera péptidos con un aminoácido hidrofóbico o básico en el extremo C-terminal, que tienen una mayor afinidad por el MHC-I [14] .

Junto a PSMB8 y PSMB9 están los genes TAP1 y TAP2 que codifican dos subunidades del transportador de péptidos a través de la membrana del o endoplásmico. TAP1 y TAP2 no solo transportan péptidos a la sala de emergencias, sino que también los ayudan a unirse al MHC-I. La tapazina, cuyo gen TAPBP también se encuentra en la región de clase II del locus genómico HLA, les ayuda en esto.

Los péptidos del complejo MHC-II se derivan de la escisión lisosomal en lugar de la proteasómica. El gen HLA-DM codifica la proteína DM, que cataliza la unión de péptidos al MHC-II. Cerca está HLA-DO, el gen regulador negativo de HLA-DM.

El locus HLA también contiene genes para tres citoquinas de la familia del factor de necrosis tumoral , TNF, genes para proteínas del sistema del complemento (C2, C4a, C4b, CFB) y muchos otros genes cuyos productos no están directamente relacionados con el sistema inmunológico, por ejemplo, CYP21P es uno de los citocromos P450, POU5F1 y TCF19 son factores de transcripción, AGER es un regulador de muchos procesos celulares, Hsp70, etc.

Una descripción del MHC humano con secuenciación completa y anotación de genes fue publicada en 1999 en la revista Nature por centros de secuenciación en el Reino Unido , Estados Unidos y Japón [6] . La secuencia presentada se denominó MHC virtual, ya que era un mosaico formado por piezas del genoma humano con diferentes haplotipos.

El mismo número de la revista Nature publicó una descripción del MHC de pollo, que es 20 veces más corto que el humano e incluye solo 19 genes [7] . El locus B de los pollos tiene todas las características del MHC: los genes de las moléculas clásicas MHC-I y MHC-II se encuentran allí, determina la especificidad del tejido y la respuesta inmune. El locus MHC de pollo es mucho más compacto que el humano, su región central desde el gen de clase II hasta el gen de clase I de moléculas tiene solo 44.000 bases, aunque contiene 11 genes. El orden de los genes es diferente, las regiones de clase I y clase II no están separadas por una región larga de clase III. Casi todos los genes del locus B de pollo tienen ortólogos de mamíferos, pero muchos genes que se encuentran en las regiones MHC de mamíferos están ausentes en los pollos. En la región B de los pollos, solo hay dos genes para las moléculas MHC-I y MHC-II, DN y DOB están ausentes, no hay genes para las subunidades del proteasoma catalítico , el gen para la subunidad no polimórfica MHC-II, clase IIa , se encuentra fuera del locus B. Pero hay genes del receptor de lectina y NK , que en los mamíferos están ubicados en un cromosoma diferente.

La secuenciación del locus MHC de codorniz [8] mostró una organización similar pero más compleja debido a varias duplicaciones . Por lo tanto, las codornices tienen siete genes MHC de clase I, siete genes de cadena B de MHC de clase II y 8 genes similares a BG.

Se han secuenciado los loci MHC de varios peces [8] . En todos ellos, las regiones de clase II y clase I no están relacionadas y están ubicadas en cromosomas diferentes. A diferencia de las aves, los peces, como los mamíferos, tienen genes de la subunidad catalítica del proteasoma en la región MHC, pero están ubicados en una región de clase I, junto con los genes del transportador TAP, TAPBP. El número de genes MHC clásicos varía de un pez a otro, por ejemplo, el fugu tiene nueve genes para moléculas MHC de clase I, mientras que el pez cebra tiene solo tres.

La base de datos IMGT (International Immunogenetics information system) contiene información sobre las secuencias de nucleótidos de los loci MHC de 77 especies diferentes (2019-12-19).

Ardillas

FMN-I

La molécula de proteína MHC-I es un heterodímero que consta de una pequeña subunidad invariable llamada β2-microglobulina y una subunidad α polimórfica pesada codificada por uno de los genes de clase I del locus MHC (en humanos, HLA-A, HLA-B o HLA-C). La cadena α del MHC-I contiene 365 aminoácidos. 284 residuos N-terminales forman la parte extracelular de la molécula, la hélice transmembrana que los sigue contiene MHC-I en la superficie celular, y los últimos 32 aminoácidos ubicados en el citosol son responsables del transporte intracelular de MHC-I desde el endoplásmico. retículo a la superficie [15] . El análisis cristalográfico mostró que la región extracelular de la cadena α del MHC-I se divide en tres dominios α1, α2 y α3, cada uno de 90 aminoácidos. Los dominios α1 y α2 forman la porción de unión al antígeno del MHC-I [5] . El antígeno para MHC-I son péptidos de 8 a 10 aminoácidos de longitud. El dominio α3 tiene un pliegue de inmunoglobulina similar al de la microglobulina β2 adyacente, estos dos dominios de inmunoglobulina separan la región de unión al péptido de la membrana celular. Los dominios α1 y α2 tienen la misma estructura terciaria de cuatro hebras β antiparalelas y una hélice α larga situada en la parte superior. Toda la construcción α1 - α2 se asemeja a una batea, cuya parte inferior está formada por ocho hebras β y los lados por hélices α. Se coloca un péptido dentro de este bote, que se asemeja a un equipo de remo de 8 a 10 participantes. El péptido tiene una conformación extendida, por lo que, a diferencia del equipo de remo, las cadenas laterales de los aminoácidos vecinos estarán dirigidas en diferentes direcciones. Algunos de ellos se dirigirán hacia abajo, uniéndose a los bolsillos del fondo del canal de unión del péptido MHC-I. Diferentes MHC-I tienen diferentes bolsillos, lo que determina la especificidad peptídica de cada alelo [16] . Por ejemplo, HLA-A2 tiene pequeñas bolsas hidrofóbicas para los residuos 2 y 9, y una bolsa cargada positivamente para el residuo 4, por lo que HLA-A2 se une a péptidos que tienen Leu/Met en la posición 2, Asp/Glu en la posición 4 y Val/ Leu en la posición 4. Posición 9. Pero el alelo HLA-B27 se une a péptidos con Arg en segundo lugar, Phe/Trp/Tyr en tercero y Leu/Phe en noveno. Puede ver motivos peptídicos para diferentes alelos en el servidor MHCMotifViewer . Los residuos de péptidos que miran hacia arriba interactuarán con el receptor de células T, al igual que varios residuos del propio MHC, definiendo la doble especificidad de este receptor, el péptido patógeno y el alelo del MHC del huésped.

Si los bolsillos determinan la especificidad del péptido, entonces el papel principal en su unión al MHC -I lo desempeña la cadena principal, incluidos los extremos N y C, que en el 99% de los péptidos están sumergidos en el fondo de el surco y son cerrados por los restos de las hélices del medio ambiente. Por lo tanto, los péptidos largos suelen tener una protuberancia en el centro, ya que sus extremos se mantienen en el mismo lugar que los de los péptidos más cortos [17] .

MHC II

Las moléculas del MHC-II tienen exactamente la misma organización de dominios que el MHC-I, pero sus cuatro dominios están ubicados en dos subunidades polimórficas de aproximadamente el mismo tamaño. Tanto la subunidad α como la β tienen un dominio α1 (o β1) que forma la mitad del sitio de unión al antígeno y un dominio de inmunoglobulina α2 (β2) ubicado más cerca de la membrana celular [18] . Ambas cadenas tienen una hélice transmembrana y un extremo citoplasmático corto de 12 a 18 aminoácidos. La estructura tridimensional de las partes extracelulares del MHC de ambas clases es muy similar; el péptido también se une en el surco entre las dos hélices. La principal diferencia es que las espirales que forman las paredes del canal de unión al antígeno del MHC-II no encajan muy juntas y el canal está abierto en ambos extremos. Por esta razón, ni el extremo N ni el extremo C del péptido están particularmente involucrados en la unión al MHC-II; además, a menudo se observa que cuelgan hacia afuera [19] , lo que se correlaciona bien con el hecho de que el MHC-II antígenos mucho más largos que MHC-I.

MHC y elección de pareja sexual

Varios estudios independientes en las décadas de 1970 y 1990. demostraron que la elección de una pareja sexual está influenciada por el complejo mayor de histocompatibilidad. Los experimentos realizados inicialmente en ratones y peces [20] , y luego en voluntarios humanos, mostraron que las mujeres tendían a elegir parejas con MHC distintas a las suyas, pero su elección se invertía cuando usaban anticonceptivos orales hormonales; en este caso, era más probable que las mujeres eligieran una pareja con un MHC similar [21] [22] [23] .


Véase también

Notas

  1. ↑ Nicole C. Smith, Matthew L. Rise, Sherri L. Christian. Una comparación de los sistemas inmunológicos innato y adaptativo en peces cartilaginosos, peces con aletas radiadas y peces con aletas lobuladas  // Frontiers in Immunology. — 2019-10-10. - T. 10 . - S. 2292 . — ISSN 1664-3224 . -doi : 10.3389/ fimmu.2019.02292 .
  2. ↑ J. Dausset. [Iso-leuco-anticuerpos ] // Acta Haematologica. - 1958-07. - T. 20 , n. 1-4 . — S. 156–166 . — ISSN 0001-5792 . -doi : 10.1159/ 000205478 . Archivado desde el original el 3 de julio de 2016.
  3. ↑ RM Zinkernagel, PC Doherty. Restricción de la citotoxicidad mediada por células T in vitro en la coriomeningitis linfocítica dentro de un sistema singénico o semialogénico  // Nature. - 1974-04-19. - T. 248 , n. 5450 . — S. 701–702 . — ISSN 0028-0836 . -doi : 10.1038/ 248701a0 . Archivado desde el original el 8 de abril de 2016.
  4. ↑ AR Townsend, FM Gotch, J. Davey. Las células T citotóxicas reconocen fragmentos de la nucleoproteína de influenza  // Cell. - 1985-09. - T. 42 , n. 2 . — S. 457–467 . — ISSN 0092-8674 . - doi : 10.1016/0092-8674(85)90103-5 . Archivado el 17 de abril de 2020.
  5. ↑ 1 2 P. J. Bjorkman, M. A. Saper, B. Samraoui, W. S. Bennett, J. L. Strominger. Estructura del antígeno de histocompatibilidad clase I humano, HLA-A2  // Nature. — 8-14 de octubre de 1987. - T. 329 , n. 6139 . — S. 506–512 . — ISSN 0028-0836 . -doi : 10.1038/ 329506a0 . Archivado desde el original el 13 de septiembre de 2019.
  6. ↑ 1 2 3 Secuencia completa y mapa genético de un complejo mayor de histocompatibilidad humano. El consorcio de secuenciación del MHC  // Nature. — 1999-10-28. - T. 401 , núm. 6756 . — S. 921–923 . — ISSN 0028-0836 . -doi : 10.1038/ 44853 . Archivado desde el original el 14 de julio de 2019.
  7. ↑ 1 2 J. Kaufman, S. Milne, T. W. Göbel, B. A. Walker, J. P. Jacob. El locus B del pollo es un complejo mayor de histocompatibilidad esencial mínimo  // Nature. — 1999-10-28. - T. 401 , núm. 6756 . — S. 923–925 . — ISSN 0028-0836 . -doi : 10.1038/ 44856 . Archivado desde el original el 19 de marzo de 2015.
  8. ↑ 1 2 3 Jerzy K. Kulski, Takashi Shiina, Tatsuya Anzai, Sakae Kohara, Hidetoshi Inoko. Análisis genómico comparativo del MHC: la evolución de los bloques de duplicación de clase I, la diversidad y la complejidad del tiburón al hombre  // Revisiones inmunológicas. — 2002-12. - T. 190 . — S. 95–122 . — ISSN 0105-2896 . -doi : 10.1034 / j.1600-065x.2002.19008.x . Archivado desde el original el 11 de noviembre de 2016.
  9. ↑ Klas Karre. Reconocimiento de células asesinas naturales del yo perdido  // Nature Immunology. — 2008-05. - T. 9 , núm. 5 . — S. 477–480 . — ISSN 1529-2916 . -doi : 10.1038/ ni0508-477 . Archivado desde el original el 2 de agosto de 2013.
  10. ↑ Kenneth L. Rock, Eric Reits, Jacques Neefjes. ¡Preséntate! Por MHC Clase I y MHC Clase II Moléculas  // Tendencias en Inmunología. - 11 2016. - T. 37 , núm. 11 _ — S. 724–737 . — ISSN 1471-4981 . -doi : 10.1016/ j.it.2016.08.010 .
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  22. ↑ Santos, PS; Schinemann, JA; Gabardo, J; Bicalho, Mda G. Nueva evidencia de que el MHC influye en la percepción del olor en humanos: un estudio con 58 estudiantes del sur de Brasil  //  Horm Behav. : diario. - 2005. - abril ( vol. 47 , n. 4 ). - P. 384-388 . -doi : 10.1016/ j.yhbeh.2004.11.005 . —PMID 15777804 .
  23. ↑ Jacob S., McClintock MK, Zelano B., Ober C. Los alelos HLA heredados por vía paterna están asociados con la elección del olor masculino por parte de las mujeres   // Nat . Gineta.  : diario. - 2002. - febrero ( vol. 30 , no. 2 ). - pág. 175-179 . -doi : 10.1038/ ng830 . —PMID 11799397 .

Enlaces

Literatura

  Sistema inmunitario adaptativo de linfocitos y complemento
linfoide
antígenos
anticuerpos
Inmunidad y
tolerancia
inmunogenética
linfocitos
Sustancias
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