Inhibidores de la bomba de protones

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Inhibidores de la bomba de protones (sinónimos: inhibidores de la bomba de protones, inhibidores de la bomba de protones , inhibidores de la bomba de protones , bloqueadores de la bomba de protones ; la abreviatura PPI se usa a menudo , con menos frecuencia - PPI ) - medicamentos destinados al tratamiento de enfermedades dependientes del ácido del tracto gastrointestinal por reduciendo la producción de ácido clorhídrico al bloquear la bomba de protones en las células parietales de la mucosa gástrica -  H + / K + -ATPasa . Pertenecen a los fármacos antisecretores.

Según la estructura química, todos los inhibidores de la bomba de protones son derivados del benzimidazol y tienen un único núcleo molecular. Los inhibidores de la bomba de protones difieren solo en los radicales químicos, lo que les otorga propiedades individuales en cuanto a la duración del período de latencia, la duración de la acción del fármaco, las características de selectividad del pH, la interacción con otros fármacos tomados simultáneamente, etc.

De la historia de los inhibidores de la bomba de protones

El primer prototipo de PPI se sintetizó en 1974, en 1975 apareció la primera muestra industrial: timoprazol. El primer fármaco PPI, el omeprazol , fue sintetizado en 1979 [1] en Suecia en Hassle, una subsidiaria de AstraZeneca, por un grupo de investigadores dirigido por Ivan Estholm [2] . Fue presentado bajo el nombre comercial "Losek" en 1988 en Roma en el Congreso Mundial de Gastroenterología [3] . Este congreso reconoció a los inhibidores de la bomba de protones como el principal grupo de fármacos para el control de la acidez [1] .

"Losek" tuvo un éxito comercial muy grande (incluso mayor que el más avanzado "Nexium" (esomeprazol) de la misma compañía que apareció en 2001). En 1991, especialistas de Takeda, la mayor empresa farmacéutica japonesa, sintetizaron el IBP lansoprazol, que se convirtió en uno de sus productos más exitosos [4] .

Los avances en la creación de medicamentos antisecretores han llevado a una disminución en el número de operaciones para pacientes con úlceras, en particular, operaciones de vagotomía y, en 1993, en una conferencia de gastroenterólogos en Yale , se acordó que la operación de vagotomía no puede ser considerada como una método de elección en el tratamiento de la úlcera péptica [3] .

Uso clínico

Los inhibidores de la bomba de protones se usan en el tratamiento de una amplia gama de enfermedades del tracto gastrointestinal, que incluyen:

El enfoque moderno para el tratamiento de enfermedades dependientes de ácido a menudo implica el rechazo de la terapia con un tipo de medicamento, y radica en el hecho de que el tratamiento se lleva a cabo con un complejo de medicamentos de acuerdo con un cierto "esquema" reconocido internacionalmente [ 17] .

Mecanismo de acción

Las células parietales de las glándulas fúndicas son responsables de la producción de ácido en el estómago. El eslabón central en la secreción de ácido clorhídrico es la adenosina trifosfatasa de hidrógeno y potasio (H + / K + -ATPasa), que, al estar integrada en la membrana apical (dirigida hacia la luz del estómago) de la célula parietal , actúa como un bomba de protones que asegura la transferencia de iones de hidrógeno H + a través de la membrana hacia el espacio del estómago a cambio de iones de potasio K + en direcciones opuestas al gradiente electroquímico para ambos iones, utilizando la energía de hidrólisis del ácido adenosín trifosfórico ( ATP ) molécula para esto. Después de eso, el ion potasio K + ya es transportado de regreso a lo largo del gradiente electroquímico , provocando una transferencia conjunta con él del ion cloro Cl - al lumen del estómago .

Las moléculas de los inhibidores de la bomba de protones, que se acumulan en los túbulos intracelulares de las células parietales muy cerca de las moléculas de H + /K + -ATPasa, después de algunas transformaciones se transforman en sulfenamida tetracíclica , que se incluye covalentemente en los grupos de cisteína de H + / K + -ATPasa, lo que hace que esta última no pueda participar en el proceso de transporte de iones.

Farmacocinética

Cuando se toman por vía oral, los PPI, al entrar en el ambiente ácido del jugo gástrico, pueden convertirse prematuramente en sulfenamidas, que se absorben mal en el intestino. Por lo tanto, se utilizan en cápsulas resistentes a la acción del jugo gástrico. La biodisponibilidad de omeprazol en esta forma de dosificación es de aproximadamente 65%, pantoprazol - 77%, para lansoprazol es variable. Los fármacos se metabolizan rápidamente en el hígado , se excretan a través de los riñones (omeprazol, pantoprazol) y el tracto gastrointestinal (lansoprazol). La vida media del omeprazol es de 60 minutos, pantoprazol es de 80-90 minutos, lansoprazol es de 90-120 minutos. En enfermedades del hígado y los riñones, estos valores no cambian significativamente.

El lugar de los inhibidores de la bomba de protones entre otros fármacos antiulcerosos

De acuerdo con las ideas modernas sobre las causas de la úlcera péptica y otras enfermedades ácido-dependientes, el factor más importante en su desarrollo es el desequilibrio entre la agresión ácido-péptica y los mecanismos protectores de la membrana mucosa. Los fármacos utilizados para tratar estas enfermedades actúan principalmente sobre el vínculo de agresión, reduciendo el volumen de ácido clorhídrico y pepsina , o sobre el vínculo protector, estimulando las propiedades protectoras de la membrana mucosa. Estos últimos incluyen citoprotectores , medicamentos que tienen diferentes mecanismos de acción destinados a estabilizar las propiedades protectoras de la membrana mucosa, curar erosiones y úlceras, restaurar la estructura y función del epitelio del tracto gastrointestinal [18] .

Los antiácidos reducen la acidez del contenido gástrico debido a la interacción química con el ácido clorhídrico. Sin embargo, el cuerpo responde a un intento de neutralizar el ácido con un álcali aumentando la producción de ácido. Por lo tanto, la acidez del jugo gástrico no solo no disminuye, sino que a menudo incluso aumenta, especialmente después del final del medicamento. Se produce el llamado " rebote ácido ". Por lo tanto, los antiácidos modernos, además de la neutralización ácida, cumplen las funciones de estimular la secreción de bicarbonatos , aumentar la síntesis de glicoproteínas del moco gástrico , proteger el epitelio capilar de factores ulcerogénicos, unir lisolecitina y ácidos biliares [19] .

Los anticolinérgicos (anticolinérgicos M) inhiben los receptores colinérgicos M , lo que reduce la secreción gástrica . Su acción no se dirige solo a los receptores colinérgicos de las células parietales, sino que bloquean los receptores colinérgicos M en varios sistemas de órganos. La monoterapia con estos fármacos no es eficaz y está limitada por las reacciones adversas. La pirenzepina M-anticolinérgica selectiva , que actúa sobre los receptores colinérgicos sólo en las glándulas fúndicas del estómago, no puede competir con los bloqueadores de los receptores H 2 de histamina o los IBP en su actividad antisecretora [20] .

Un avance significativo en el tratamiento de las enfermedades ácido-dependientes ha sido la creación de fármacos antisecretores pertenecientes al grupo de los bloqueadores de los receptores de histamina H2 . La estimulación de los receptores de histamina H 2 de la célula parietal por la histamina es una condición necesaria para la posterior secreción de ácido clorhídrico. Los bloqueadores de los receptores H2 inhiben competitivamente los receptores H2 , reduciendo así la producción de ácido clorhídrico.

Los medicamentos reductores de ácido más modernos son los inhibidores de la bomba de protones que, al integrarse en H + /K + -ATPasa, bloquean el transporte de protones ( iones de hidrógeno H + ) hacia la luz del estómago. La duración de la acción antisecretora efectiva de los IBP está determinada por el hecho de que todos los H + /K + -ATPasas "bloqueados" se reemplazan en la célula por otros nuevos en 72-96 horas (y la mitad de los H + /K + - ATPasa - en 30-48 horas) [21] , que es notablemente más larga que la duración de la acción de cualquier otro fármaco antiulceroso.

Actualmente se está desarrollando una nueva serie de bloqueadores de la H + /K + -ATPasa, los llamados antagonistas de  la bomba de ácido , que, a diferencia de los inhibidores de la bomba de protones, bloquean el mecanismo de transporte de la H + /K + -ATPasa de los iones potasio K + [22] .

En un ensayo clínico aleatorizado, L. Campins et al. se constató que el 2º lugar en la estructura de consumo de fármacos en adultos mayores lo ocupan los inhibidores de la bomba de protones (IBP) y los antiácidos (229 de 252 pacientes), junto con los antiinflamatorios no esteroideos (8,5% del total de fármacos) . consumidos para cada grupo); El primer lugar lo ocupó el grupo de antihipertensivos (17,6%). El uso de IBP en pacientes de edad avanzada puede estar asociado con los riesgos de desarrollar reacciones adversas (RAM), que son poco conocidas [23] .

Criterios para evaluar el efecto antisecretor de los fármacos

La evaluación de la acción antisecretora de varios fármacos se lleva a cabo mediante pH-metría diaria .

Para evaluar el efecto antisecretor, se utilizan los siguientes criterios:

De acuerdo con estos criterios, se ha establecido [7] que en cuanto a duración de acción, pH promedio diario, porcentaje de tiempo con pH intragástrico > 4 (y también pH > 7), los IBP son superiores a los bloqueadores de los receptores H 2 , Los IBP son los mejores en este sentido, en rabeprazol [10] [15] . Al mismo tiempo, con respecto al período de latencia, los IBP no tienen una ventaja tan decisiva sobre los bloqueadores de los receptores H2 ( famotidina ) [ 7] .

Influencia de las características genéticas en la terapia con IBP

Se sabe que las características genéticas asociadas a la raza, así como el mecanismo de acción específico de omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, esomeprazol, por un lado, y rabeprazol, por otro lado, afectan significativamente una serie de diferencias en la severidad de inhibición de la formación de ácido en el estómago en algunos pacientes y, en consecuencia, sobre la eficacia de su tratamiento [24] , existe una variación significativa en la duración del efecto antisecretor tanto para diferentes inhibidores de la bomba de protones como individualmente de 1 a 12 días. [25] .

El efecto terapéutico de los PPI depende significativamente de la tasa de excreción de fármacos del cuerpo. El metabolismo de los cinco IBP permitidos en Rusia ocurre en el hígado con la participación de las isoformas del citocromo P450 : CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4. El polimorfismo del gen que codifica la isoforma CYR2C19 determina la diferente tasa de metabolismo de los PPI. En la población rusa, la prevalencia de mutaciones en el gen CYP2C19 (wt/wt - homocigotos, sin mutaciones, metabolismo rápido de PPI; wt/mt - heterocigotos, una mutación; mt/mt - dos mutaciones, metabolismo lento), que codifica el metabolismo de PPI , para caucásicos: 50,6%, 40,5% y 3,3%, para la raza mongoloide - 34,0%, 47,6% y 18,4%, respectivamente. Del 8,3 al 20,5% de los pacientes son resistentes a una sola dosis de IBP. El polimorfismo de los genes del sistema citocromo CYP2C19 es un factor determinante de que la tasa de aparición y la duración del efecto antisecretor de los IBP en los pacientes difieren significativamente. [26] Por lo tanto, para evitar el “fracaso” en la terapia con IBP, se recomienda que la selección de medicamentos se realice bajo el control de la pH-metría diaria . [27]

Resistencia al omeprazol

En gastroenterología, existe el concepto de "resistencia al omeprazol", que significa el mantenimiento de la acidez en el cuerpo del estómago por debajo de 4 durante al menos 12 horas con monitoreo diario del pH después de una dosis doble de la dosis estándar del medicamento. Según V. T. Ivashkin , la resistencia en adultos a los inhibidores de la bomba de protones en el primer día de tomar los medicamentos varía de 25,7 a 42,4%, y en el cuarto día, de 5,6 a 27,8% [1] .

Brote de ácido durante la noche

Otro fenómeno asociado con el uso de inhibidores de la bomba de protones es el llamado "brote de ácido nocturno": una disminución nocturna del pH por debajo de 4 durante al menos una hora, que ocurre en el 70% de los pacientes, incluidos los sanos, independientemente del tipo. de IPP [28] [29] . Descrito por primera vez en 1998 por Peqhini PL et al [30] . Hasta el final, la razón de este fenómeno no está clara, pero varios autores [28] [29] lo explican por el hecho de que por la noche, en el momento de tomar los IBP, no todos los pacientes tienen todos los H + /K + -ATPasa en estado activo y PPI no afecta a la H + /K + -ATPasa no activada. Dado que el tiempo de excreción de PPI es de aproximadamente una hora y media, en el momento en que se activa la H + /K + -ATPasa, el PPI ya se ha eliminado y las H + /K + -ATPasa activadas por la noche comienzan a secretar ácido clorhídrico . . Se sabe que la irrupción ácida nocturna no está relacionada con la resistencia a algunos IBP.

Selección de terapia individual con fármacos antisecretores

En la gastroenterología moderna, se utilizan alrededor de 500 fármacos para tratar la úlcera péptica [31] , lo que muestra indirectamente el problema de elegir un fármaco específico (terapia específica) en cada caso individual.

Con base en algunas de las características de la terapia con PPI enumeradas anteriormente (genética, resistencia, avances nocturnos de ácido, etc.), se puede argumentar que no existe un fármaco único "más moderno" para el tratamiento de enfermedades dependientes de ácido, el nombramiento de los agentes antisecretores deben ajustarse individual y oportunamente teniendo en cuenta la respuesta al tratamiento y, si es necesario, deben acompañarse de una selección individual de fármacos y dosis de su ingesta bajo control de pH-metría o gastroscopia [1] [25 ] .

Características generales de los inhibidores de la bomba de protones

Los inhibidores de la bomba de protones tienen características comunes a todos los fármacos [24] :

Contraindicaciones y restricciones en el uso de IBP

En general, las contraindicaciones y limitaciones para el uso de IBP son: hipersensibilidad a los benzimidazoles sustituidos (en realidad a los IBP), embarazo (las instrucciones de algunos medicamentos contienen el texto: uso permitido si el beneficio para la mujer embarazada supera el riesgo para la madre y feto), lactancia, edad infantil; para algunos IBP, enfermedad hepática. [32] Las contraindicaciones específicas y las restricciones de uso se indican en las instrucciones proporcionadas con cada medicamento.

Falta de permiso en Rusia para la terapia con IBP en niños pequeños

En la Federación Rusa, no hay permisos para que los niños pequeños tomen IBP, a pesar de que han pasado todas las pruebas necesarias en el extranjero y se usan en países desarrollados. Así, el médico, sabiendo de su eficacia y seguridad, no puede hacer la cita adecuada, de lo contrario viola las normas legislativas vigentes. [33]

Las dosis altas o prolongadas de IBP aumentan el riesgo de fractura ósea

Tomar PPI durante un año o más, o en dosis altas, aumenta el riesgo de fracturas de cadera , muñeca y columna , según la FDA . [34]

Las dosis altas o prolongadas de IBP aumentan el riesgo de enfermedad renal grave

Se ha demostrado que el uso prolongado de inhibidores de la bomba de protones causa daño renal grave, incluso en personas que no muestran signos de problemas renales [35] [36] .

Crítica

El médico danés , uno de los fundadores de la Colaboración Cochrane , autor de numerosas revisiones sistemáticas de ensayos clínicos publicadas por la Biblioteca Cochrane y de más de 70 publicaciones en las principales revistas médicas , Peter Götsche señala que aproximadamente la mitad de los pacientes tratados con inhibidores de la bomba de protones no no tiene que hacerlo. indicaciones, y que es difícil para los pacientes dejar de tomarlos, porque estos medicamentos alteran la homeostasis hormonal , lo que conduce a una producción excesiva de hormonas opuestas y, por lo tanto, la interrupción abrupta puede afectar negativamente la salud gástrica [37] .

Inhibidores de la bomba de protones en clasificadores y listas

Notas

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Literatura

Enlaces

Véase también

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 Medicamentos antiulcerosos