Asesinos inducidos por citoquinas

Las células asesinas inducidas por citoquinas ( ing. Células asesinas inducidas por  citoquinas, CIK ) son un grupo de células inmunitarias efectoras que combinan las propiedades de los linfocitos T y las asesinas naturales . Se pueden obtener ex vivo incubando células mononucleares de sangre periférica o sangre de cordón umbilical con interferón-γ (INF-γ), anticuerpo monoclonal anti-CD3 , interleucina 1 humana recombinante (IL-1) y interleucina 2 (IL-2).

A diferencia de la mayoría de las células inmunitarias , que requieren la presencia de moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) en la superficie de las células infectadas para reconocer un antígeno , los asesinos inducidos por citoquinas pueden reconocer células infectadas y malignas en ausencia de anticuerpos y MHC, proporcionando así una respuesta inmunitaria rápida e inespecífica . . Debido a esto, los asesinos inducidos por citocinas pueden destruir células sin MHC, que no pueden reconocer las células T y otras células inmunitarias [1] [2] [3] . CD3 + CD56 + CIK completamente diferenciados pueden destruir células tumorales , tanto portando MHC en su superficie como sin expresar MHC. Debido a las propiedades descritas, los CIK pueden convertirse en la base de nuevos métodos de tratamiento de enfermedades virales y oncológicas [4] .

Historia del estudio

Los asesinos inducidos por citocinas fueron descritos por primera vez en 1991 por G. H. Schmidt-Wolf [1] . También probó por primera vez CIK como base de la terapia contra el cáncer en 1999 [5] . Los CIK obtuvieron su nombre porque se requieren varias citoquinas para su diferenciación completa. A veces, las CIK también se conocen como células T similares a NK porque están cerca de las células asesinas naturales o células NK. En ocasiones se propone considerar a las CIK como una especie de células NKT [6] .

Diferenciación

Se ha demostrado que los linfocitos expuestos a INF-γ, anticuerpos monoclonales anti-CD3 , así como a IL-1 e IL-2 adquieren la capacidad de lisar células malignas frescas (no cultivadas) extraídas tanto de tumores primarios como de metástasis . Estos linfocitos convertidos pueden incluso matar las células asesinas naturales y asesinas activadas por linfoquinas ( LAK) CIK también se puede obtener de células mononucleares de sangre periférica y sangre de cordón umbilical. Después de que las células aisladas ex vivo se exponen a anticuerpos INF-γ, anti-CD3, IL-1 e IL-2, se diferencian en CIK y proliferan en el camino [1] [2] [4] [7] .

Funciones

El mecanismo de acción de las CIK difiere del de las células NK y LAK, ya que pueden lisar células que son resistentes a las células NK y LAK. La propiedad principal de CIK es la combinación de fenotipos de células NK y células T. Debido a esto, tienen una actividad antitumoral pronunciada, que no depende de la presencia de MHC en la superficie de las células malignas [2] [4] . Las células de varios tipos de cáncer pueden ser objetivos de CIK. El mecanismo específico de reconocimiento de células tumorales y citotoxicidad exhibido por CIK aún se desconoce. Además del reconocimiento a través de los receptores de células T y CD3, los CIK pueden reconocer células cancerosas a través de contactos intercelulares , mediados por NKG2D , DNAM-1 y NKp30 . A través de estos receptores y marcadores de superficie las células CIK reconocen y matan células que no expresan MHC, como se ha demostrado en tumores no inmunogénicos, alogénicos y singénicos Las células de tumores sólidos y hematológicos caracterizados por la sobreexpresión de ligandos NKG2D son uno de los principales objetivos de la citólisis mediada por CIK . Aunque los CIK reconocen con éxito las células infectadas por virus y las células malignas, no muestran actividad contra las células normales [1] [2] [3] [4] .

Se ha demostrado que las células T reguladoras pueden suprimir la actividad de CIK [8] . Además, se está acumulando evidencia de que las células dendríticas pueden mejorar las propiedades antitumorales de CIK, y el cultivo conjunto de CIK y células dendríticas reduce la cantidad de células T reguladoras en las poblaciones de CIK, lo que aumenta la proporción de células CD3+CD56+ en la población . 9] [10] .

En condiciones experimentales, los científicos pudieron obtener CIK transfectadas con genes que codifican las citocinas que necesitan, como la IL-2. Los CIK modificados genéticamente se distinguen por una mayor tasa de proliferación y una mayor citotoxicidad [11] . Modificado de esta manera CIK en 1999 fueron probados para el tratamiento de diez pacientes con cáncer metastásico [5] . Se ha demostrado que, en condiciones in vitro , las CIK redirigidas por receptores de antígenos quiméricos a células tumorales que expresan ciertos antígenos destruyen con éxito las células tumorales que expresan antígenos [12] [13] . La actividad de CIK se puede mejorar adicionalmente in vitro e in vivo usando anticuerpos biespecíficos que unen CIK a células malignas [14] [15] .

Importancia clínica

La terapia con CIK junto con la administración de IL-2 se ha probado con éxito en ratones y humanos. En un gran número de ensayos clínicos de fase I y II , las células autólogas y alogénicas inducidas por citoquinas han demostrado un alto potencial citotóxico contra varias células cancerosas con efectos secundarios mínimos . En muchos casos, la terapia CIK ha sido capaz de lograr la remisión completa del tumor, mejorar significativamente la supervivencia y mejorar la calidad de vida, incluso para pacientes en etapas avanzadas de cáncer. Si bien el uso de CIK como terapia no está más allá del alcance de los ensayos clínicos, sin embargo, en el futuro tienen el potencial de convertirse en una terapia de primera línea en el cáncer [16] [17] .

En 2011, se estableció el registro internacional de células CIK (IRCC) para recopilar información sobre ensayos clínicos con CIK y analizar los resultados. Las tareas prioritarias del IRCC son identificar la eficacia y los efectos secundarios de la terapia basada en CIK [16] [17] .

Notas

1. ↑ 1 2 3 4 Schmidt-Wolf IG , Negrin RS , Kiem HP , Blume KG , Weissman IL Uso de un modelo de linfoma humano/ratón SCID para evaluar las células asesinas inducidas por citoquinas con una potente actividad celular antitumoral.  (Inglés)  // El Diario de Medicina Experimental. - 1991. - 1 de julio ( vol. 174 , n. 1 ). - pág. 139-149 . -doi : 10.1084 / jem.174.1.139 . — PMID 1711560 .
2. ↑ 1 2 3 4 Schmidt-Wolf IG , Lefterova P. , Mehta BA , Fernandez LP , Huhn D. , Blume KG , Weissman IL , Negrin RS Caracterización fenotípica e identificación de células efectoras involucradas en el reconocimiento de células tumorales de células asesinas inducidas por citoquinas .  (Inglés)  // Hematología Experimental. - 1993. - Diciembre ( vol. 21 , no. 13 ). - Pág. 1673-1679 . —PMID 7694868 .
3. ↑ 1 2 Lu PH , Negrin RS Una nueva población de células CD3+CD56+ humanas expandidas derivadas de células T con una potente actividad antitumoral in vivo en ratones con inmunodeficiencia combinada grave.  (Inglés)  // Journal Of Immunology (Baltimore, Md.: 1950). - 1994. - 15 de agosto ( vol. 153 , no. 4 ). - Pág. 1687-1696 . —PMID 7519209 .
4. ↑ 1 2 3 4 Pievani A. , Borleri G. , Pende D. , Moretta L. , Rambaldi A. , Golay J. , Introna M. Capacidad dual funcional de las células CD3+CD56+ CIK, un subconjunto de células T que adquiere NK funciona y retiene la citotoxicidad específica mediada por TCR.  (Inglés)  // Sangre. - 2011. - 22 de septiembre ( vol. 118 , n. 12 ). - Pág. 3301-3310 . -doi : 10.1182 / sangre-2011-02-336321 . —PMID 21821703 .
5. ↑ 1 2 Schmidt-Wolf IG , Finke S. , Trojaneck B. , Denkena A. , Lefterova P. , Schwella N. , Heuft HG , Prange G. , Korte M. , Takeya M. , Dorbic T. , Neubauer A. , Wittig B. , Huhn D. Estudio clínico de fase I aplicando células efectoras inmunológicas autólogas transfectadas con el gen de la interleucina-2 en pacientes con cáncer renal metastásico, cáncer colorrectal y linfoma.  (Inglés)  // Revista británica de cáncer. - 1999. - noviembre ( vol. 81 , no. 6 ). - P. 1009-1016 . - doi : 10.1038/sj.bjc.6690800 . —PMID 10576658 .
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7. ↑ Introna M. , Pievani A. , Borleri G. , Capelli C. , Algarotti A. , Micò C. , Grassi A. , Oldani E. , Golay J. , Rambaldi A. Viabilidad y seguridad de la inmunoterapia adoptiva con células CIK después trasplante de sangre de cordón.  (ing.)  // Biología del trasplante de sangre y médula: Revista de la Sociedad Estadounidense de Trasplante de Sangre y Médula. - 2010. - noviembre ( vol. 16 , no. 11 ). - Pág. 1603-1607 . -doi : 10.1016/ j.bbmt.2010.05.015 . — PMID 20685246 .
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