| capecitabina | |
|---|---|
| Compuesto químico | |
| Fórmula bruta | C 15 H 22 FN 3 O 6 |
| CAS | 154361-50-9 |
| PubChem | 60953 |
| banco de drogas | 01101 |
| Compuesto | |
| Clasificación | |
| ATX | L01BC06 |
| Métodos de administración | |
| oralmente | |
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La capecitabina es un fármaco contra el cáncer del grupo de los antimetabolitos , un subgrupo de antagonistas de las pirimidinas .
La capecitabina es un derivado del carbamato de fluoropirimidina. La capecitabina en sí no tiene actividad citostática, pero en los tejidos tumorales, al interactuar con la enzima timidina fosforilasa ( factor angiogénico tumoral), se convierte en 5-fluorouracilo activo . Así, la capecitabina tiene un efecto citostático selectivo principalmente sobre los tejidos tumorales, mientras que el efecto sobre los tejidos sanos es mínimo.
La capacidad de capecitabina para metabolizarse en 5-fluorouracilo activo bajo la influencia de la timidina fosforilasa hace posible crear altas concentraciones terapéuticas locales de 5-fluorouracilo en el tumor. Cuando se toma capecitabina en pacientes con cáncer de colon, el nivel de 5-fluorouracilo en el tejido tumoral es 3,2 veces mayor que en los tejidos sanos. La relación de concentración de 5-fluorouracilo en tejidos tumorales y plasma es de 21,4, en tejidos sanos y plasma es de 8,9. La actividad de la timidina fosforilasa en el tumor colorrectal primario supera en 4 veces la de los tejidos sanos.
En las células de tumores de mama, colon, estómago, ovario y cuello uterino, el nivel de timidina fosforilasa también supera al de las células sanas de los mismos tejidos. Tanto en células sanas como en células tumorales, el 5-fluorouracilo se metaboliza a 5-fluorouridina trifosfato (FUTP) y 5-fluoro-2-desoxiuridina monofosfato (FdUMP). Estos derivados dañan las células por diferentes mecanismos. Primero, el cofactor de folato N5,10-metilentetrahidrofolato y FdUMP forman complejos terciarios covalentes con timidilato sintasa, lo que conduce a una disminución en la conversión de uracilo a timidilato (un precursor del trifosfato de timidina, que es necesario para la síntesis de ADN). Una disminución en el nivel de timidilato conduce a una interrupción en el proceso de división celular. En segundo lugar, en el curso de la síntesis de ARN, se puede incluir FUTP en lugar de trifosfato de uridina, como resultado de lo cual se altera el procesamiento de ARN y la síntesis de proteínas.
Después de la administración oral, la capecitabina se absorbe completamente en el intestino, el metabolismo ocurre en el hígado con la formación de 5-desoxi-5-fluorocitidina (5-DFCT). Comer reduce la tasa de absorción, pero no afecta el grado de absorción. El tiempo hasta la concentración plasmática máxima de capecitabina y sus metabolitos es de 1,5 a 3,34 horas. Aproximadamente el 50 % de la capecitabina inalterada se une a las proteínas plasmáticas; para los metabolitos, esta cifra es menor. Bajo la acción de la citidina desaminasa, el 5-DPCT se convierte en 5-DFUR (este proceso ocurre principalmente en el hígado y en los tejidos tumorales que contienen esta enzima). El 5-Fluorouracilo y sus derivados fosforilados activos crean concentraciones elevadas en los tejidos tumorales e insignificantes en los sanos, lo que asegura la relativa selectividad del efecto citostático. Los metabolitos activos y el propio 5-fluorouracilo se metabolizan a sustancias inactivas por la acción de la dihidropirimidina deshidrogenasa.
La vida media (T1/2) de la propia capecitabina, 5-fluorouracilo, 5-DFCT, 5-DFUR y FBAL es de 0,85, 0,76, 1,11, 0,66 y 3,23 horas, respectivamente.
La farmacocinética de capecitabina y sus derivados (excluyendo 5-FU) es la misma en los días 1 y 14 de terapia y depende de la dosis. El AUC del 5-fluorouracilo aumenta en un 30-35 % al día 14 de tratamiento, después de lo cual permanece estable. La excreción por los riñones es aproximadamente el 95,5% de la dosis tomada, con heces, aproximadamente el 2,6%. En la orina, se determina principalmente FBAL (hasta el 57% de la dosis tomada). Aproximadamente el 3% de la dosis administrada se excreta como capecitabina sin cambios. En terapia de combinación con capecitabina con docetaxel y paclitaxel, no hubo cambios en la farmacocinética de 5-DFUR (el metabolito más significativo de capecitabina) y paclitaxel o docetaxel. El sexo, la edad, la raza, la presencia o ausencia de metástasis hepáticas y la función hepática no afectan significativamente la farmacocinética de capecitabina. La función renal tampoco afecta significativamente la farmacocinética de capecitabina y sus principales metabolitos.
La capecitabina se usa para tratar pacientes con cáncer de mama metastásico o localmente avanzado (en combinación con docetaxel después de un ciclo ineficaz de quimioterapia, incluidos los medicamentos con antraciclinas ). La capecitabina también se administra a pacientes con cáncer de mama metastásico y localmente avanzado después de un ciclo fallido de quimioterapia que incluía antraciclinas y taxanos , y cuando el paciente tiene contraindicaciones para las antraciclinas. La capecitabina también se usa en la terapia adyuvante para el cáncer de colon . Además, la capecitabina es un fármaco de primera línea en el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico y cáncer gástrico y esofágico avanzado , cáncer de páncreas .
La capecitabina se toma por vía oral. Es necesario tomar la tableta a más tardar 30 minutos después de comer . La duración de la terapia y el régimen de dosificación de capecitabina deben ser determinados por un oncólogo competente con experiencia en el uso de capecitabina.
En monoterapia, por regla general, se prescribe una dosis diaria de capecitabina a razón de 1250 mg / m2 2 veces al día a intervalos iguales. El medicamento debe tomarse en forma de ciclos que duran 3 semanas: ingesta diaria de una dosis diaria durante 2 semanas, 7 días de descanso.
En la terapia combinada con docetaxel, por regla general, la capecitabina se prescribe a una dosis de 1250 mg / m2 2 veces al día a intervalos regulares. A esta dosis, la capecitabina se toma durante 2 semanas, después de lo cual se toma un descanso de 7 días en combinación con docetaxel (a una dosis de 75 mg/m2 1 vez en 3 semanas). La premedicación se lleva a cabo de acuerdo con las instrucciones para docetaxel.
Si aparecen signos de toxicidad grave durante el tratamiento, o si la enfermedad progresa a pesar de la quimioterapia en curso, se debe suspender la capecitabina.
Los efectos tóxicos del fármaco se pueden eliminar prescribiendo una terapia sintomática o ajustando la dosis del principio activo. Con toxicidad del primer grado de gravedad, la dosis no se ajusta. Con toxicidad de segunda y tercera gravedad, se suspende la capecitabina y, después de la desaparición de los efectos tóxicos, se continúa la terapia a la misma dosis o reduciendo la dosis de capecitabina. Con toxicidad de cuarto grado de severidad, se suspende la capecitabina hasta que los síntomas mejoren y se reanuda el tratamiento, reduciendo la dosis de capecitabina en 2 veces. La gravedad de la toxicidad debe ser evaluada por un oncólogo competente con experiencia en el uso de capecitabina. Los ajustes de dosis deben hacerse bajo la supervisión de un oncólogo competente con experiencia en el uso de capecitabina.
El ajuste de dosis de ambos medicamentos debe realizarse de acuerdo con los principios generales, excluyendo casos individuales. Con alopecia , cambios en las uñas y una violación de las sensaciones gustativas, no es necesario ajustar la dosis. Al comienzo de cada ciclo de tratamiento, se debe considerar la posibilidad de tomar ambos medicamentos al mismo tiempo. Si se hace necesario retrasar la administración de uno de ellos por síntomas de toxicidad o mal estado médico general del paciente, también se debe posponer la administración del segundo fármaco hasta que el estado del paciente y la desaparición de los síntomas de toxicidad lo permitan. volver a usar capecitabina y docetaxel. Si existe una necesidad forzosa de cancelar por completo el docetaxel, se puede continuar la monoterapia con capecitabina a las dosis apropiadas.
Se puede continuar con capecitabina si se desarrolla neutropenia (incluyendo grado 3). Sin embargo, esta situación requiere un control cuidadoso de la condición del paciente. Con el desarrollo de otros tipos de toxicidad por encima del grado 2, se debe suspender la capecitabina (posiblemente con la reanudación posterior de la terapia). Con neutropenia de grado 4, el tratamiento se interrumpe hasta que el nivel de neutrófilos se restablece por encima de 1,5 * 10^9 células / l. Puede ser necesario ajustar la dosis de docetaxel en pacientes con neutropenia grave.
En pacientes con un recuento inicial de neutrófilos de menos de 1,5 * 10 ^ 9 células/l o plaquetas de menos de 100 * 10 ^ 9 células/l, la terapia combinada con docetaxel y capecitabina no es posible.
En reacciones de hipersensibilidad severas, la terapia se detiene y se prescribe la terapia adecuada. No debe usar un medicamento que haya causado el desarrollo de reacciones alérgicas graves en un tratamiento posterior.
Con el desarrollo de neuropatía periférica, la dosis de docetaxel se reduce (con 2 grados de gravedad hasta 55 mg/m2) o se cancela (con 3 grados de toxicidad). La dosis de capecitabina se ajusta según la gravedad de la toxicidad.
Con el desarrollo de derrame pleural o pericárdico o ascitis, se cancela el docetaxel. En este caso, se permite el uso continuado de capecitabina sin ajuste de dosis.
La dosis de docetaxel se ajusta si aumentan los niveles de ALT , AST y fosfatasa alcalina . Después de la restauración de las pruebas de función hepática, la dosis de docetaxel puede aumentarse nuevamente a la dosis inicial.
Con el desarrollo de la deshidratación, la capecitabina se cancela y se lleva a cabo la rehidratación. Hasta el final de la rehidratación, no se recomienda continuar con la terapia con capecitabina.
Al ajustar la dosis de capecitabina, debe recordarse que la dosis diaria debe dividirse en 2 dosis iguales, y se selecciona una dosis única utilizando tabletas que contienen 150 o 500 mg de la sustancia activa.
Con una gravedad leve a moderada de la disfunción hepática, la dosis inicial de capecitabina no se modifica. Es necesario monitorear cuidadosamente la condición del paciente y, si se desarrolla toxicidad, ajustar la dosis de capecitabina.
Para pacientes con insuficiencia renal moderada (con valores de aclaramiento de creatinina de 30 a 50 ml/min), se recomienda prescribir 3/4 de la dosis estándar de capecitabina. Con un grado leve de deterioro de la función renal, no es necesario ajustar la dosis de capecitabina.
Para pacientes ancianos y seniles, la dosis inicial de capecitabina no se ajusta. Sin embargo, es necesario monitorear cuidadosamente la condición de los pacientes ancianos y seniles, ya que tienen un mayor riesgo de desarrollar toxicidad de grado 3 y 4.
Cuando se usa capecitabina, se observó el desarrollo más común (en el 10% de los casos) de estomatitis , diarrea , estreñimiento , vómitos , aumento de la somnolencia , astenia , fatiga y síndrome mano-pie.
Además, se pueden desarrollar los siguientes efectos secundarios:
Tracto digestivo : estomatitis ulcerosa , glositis , queilitis , trastornos del apetito , dolor epigástrico y abdominal , sequedad de la mucosa oral, candidiasis oral , flatulencia , colitis , duodenitis , gastritis , esofagitis , sangrado gastrointestinal. También se describen casos de desarrollo de hepatitis colestásica e insuficiencia hepática .
Piel : dermatitis , eritema , piel seca, alopecia , prurito , alteraciones de la pigmentación de la piel y las uñas , onicólisis, reacciones de fotosensibilidad, grietas en la piel. También es posible desarrollar un síndrome similar a la dermatitis por radiación.
Efectos secundarios comunes: fiebre , debilidad, astenia , dolor en las extremidades, cambio de peso, dolor de espalda, deshidratación , mialgia , artralgia .
Sistema nervioso : trastornos del sueño , parestesias , dolor de cabeza , neuropatía periférica, mareos , encefalopatía , confusión, ataxia y otros síntomas cerebelosos , deterioro de la memoria , depresión clínica .
Órganos de los sentidos : conjuntivitis , alteraciones del gusto, lagrimeo.
Sistema respiratorio : dificultad para respirar , dolor de garganta , epistaxis, tos .
Vasos y corazón : edema , angina de pecho , infarto de miocardio , arritmia , insuficiencia cardíaca , taquicardia , miocardiopatía , fibrilación auricular , extrasístoles ventriculares , muerte súbita.
Sistema sanguíneo: anemia , pancitopenia, leucopenia .
Indicadores de laboratorio: linfopenia , eosinopenia , granulocitopenia , hiperbilirrubinemia , trombocitopenia , hipercreatininemia , actividad aumentada de AST , ALT y fosfatasa alcalina , hiperglucemia , hipercalcemia , hiponatremia , hipocalcemia e hipopotasemia .
Infecciones e invasiones: complicaciones infecciosas en el contexto de mielosupresión, violaciones de la integridad de las membranas mucosas y reducción de la inmunidad , infecciones locales y sistémicas de diversas etiologías ( fúngicas , virales , bacterianas ), sepsis .
Capecitabina está contraindicada en pacientes con antecedentes de intolerancia a la capecitabina y componentes adicionales de la tableta, así como a la fluoropirimidina, fluoroafur y fluorouracilo en la historia. La capecitabina no se prescribe a pacientes con insuficiencia renal grave. No se recomienda capecitabina para pacientes que reciben sorivudina o sus análogos estructurales. No hay datos sobre el uso del medicamento en pacientes menores de 18 años. Capecitabina debe usarse con extrema precaución en pacientes con cardiopatía isquémica , insuficiencia renal moderada y en pacientes ancianos y seniles.
La capecitabina es un fármaco potencialmente teratogénico. No se recomienda el uso de capecitabina durante el embarazo a menos que el beneficio potencial para la madre supere el riesgo esperado para el feto. Se debe recomendar a las mujeres en edad reproductiva que utilicen métodos anticonceptivos fiables mientras toman capecitabina. No amamante mientras toma capecitabina.
No se recomienda la administración concomitante de capecitabina con sorivudina debido al riesgo de aumento de la toxicidad de capecitabina cuando la dihidropirimidina deshidrogenasa es inhibida por sorivudina. La capecitabina potencia los efectos de los anticoagulantes indirectos cuando se usa en combinación. Si es necesario, la administración simultánea de estos medicamentos debe controlar la coagulación de la sangre y ajustar la dosis de anticoagulantes. La capecitabina debe usarse con precaución en combinación con medicamentos que se metabolizan con la participación del sistema del citocromo P450. La capecitabina, con el uso simultáneo, aumenta las concentraciones plasmáticas de fenitoína. Los antiácidos que contienen magnesio y aluminio, cuando se toman simultáneamente con capecitabina, aumentan ligeramente las concentraciones plasmáticas de capecitabina y 5-DPCR. Otros metabolitos no se ven afectados por los antiácidos.
Cuando toman dosis excesivas de capecitabina, los pacientes pueden desarrollar irritación tóxica de varias partes del tracto digestivo ( esofagitis tóxica , gastritis , duodenitis , enteritis , colitis ), sangrado gastrointestinal, mucositis, diarrea y vómitos . Además, es posible suprimir la función de la médula ósea (mielosupresión) y suprimir el sistema inmunitario (inmunosupresión) con el desarrollo de complicaciones infecciosas. El antídoto específico es desconocido. En caso de sobredosis, se lleva a cabo una terapia sintomática.
La capecitabina debe almacenarse fuera del alcance de los niños a temperaturas entre 15 y 30 grados centígrados. La vida útil de las preparaciones de capecitabina es de 3 años.
| Antimetabolitos | |
|---|---|
| Antagonistas de purina | |
| Antagonistas de pirimidina | |
| antagonistas del ácido fólico |
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