Strategies for Engineered Negligible Senescence , o SENS , es un término acuñado por el gerontólogo Aubrey de Grey, para referirse a un conjunto de terapias médicas regenerativas planificadas para el desarrollo o ya en desarrollo, diseñadas para corregir periódicamente el daño causado por cambios relacionados con la edad [1 ] . El objetivo principal del complejo de terapias es lograr un envejecimiento insignificante al retrasar las enfermedades relacionadas con la edad mientras los pacientes repiten las terapias.
El objetivo final de SENS es eliminar las enfermedades asociadas con el envejecimiento y la fragilidad senil al reducir repetidamente los cambios seniles en el cuerpo. Se propone lograrlo a través de una serie de intervenciones médicas periódicas encaminadas a restaurar, prevenir o eliminar todo tipo de daño molecular o celular que conduce al desarrollo de patologías y degeneraciones propias de la edad.
Si bien muchos gerontólogos encuentran esto digno de discusión [2] , y las conferencias SENS muestran investigaciones importantes en esta área, algunos argumentan que los objetivos finales del programa de Gray son demasiado especulativos para el nivel actual de tecnología, refiriéndose al programa como "fantasía, no ciencia" [3] . Al mismo tiempo, el propio Gray en 2006 hizo una valoración personal de la posibilidad de alcanzar las metas del SENS con financiación suficiente para los próximos 25 años, sólo el 50% [4] . En gerontología, las estrategias SENS se perciben como marginales [5] [6] .
Las estrategias se basan en las causas ya conocidas del envejecimiento de las células y tejidos humanos e incluyen 7 áreas principales [7] . Al mismo tiempo, las estrategias se basan en la suposición de que el envejecimiento es solo un conjunto de daños acumulados a lo largo de los años, y no tiene en cuenta factores hipotéticamente posibles genéticamente (y epigenéticamente) determinados del envejecimiento, que pueden incluir cambios fenotípicos que ocurren. en el cuerpo con la edad.
Las mutaciones en el ADN nuclear y las mutaciones epigenéticas en una célula pueden activar o desactivar genes individuales , cambiar su expresión y también provocar cambios en las proteínas sintetizadas. Todo esto altera el funcionamiento de las células, y en el peor de los casos puede dar lugar a la aparición de tumores malignos . Las mutaciones también pueden generar células que no son capaces de dividirse. Tales células pueden dañar las células circundantes. La destrucción de dichas células puede eliminar el daño causado a las células circundantes.
Las mutaciones de células no cancerosas se acumulan con la edad y pueden tener un impacto en las enfermedades relacionadas con la edad. Pero hay razones para creer que el efecto de tales mutaciones en el cuerpo puede ser extremadamente bajo. El riesgo de cáncer incluso debido a una sola mutación obliga al cuerpo a desarrollar protección incluso contra mutaciones menores en las células, lo que reduce en gran medida el daño causado por tales mutaciones.
Además, las mutaciones se acumulan cuanto más rápido, más a menudo las células se dividen . Por tanto, el mayor número de mutaciones se acumula en el período embrionario del desarrollo y en la infancia . Durante el resto de su vida, las mutaciones se acumulan mucho más lentamente, por lo que es posible que estas mutaciones no contribuyan significativamente a la salud con la edad, excepto en el caso del cáncer.
Las células cancerosas que comienzan a dividirse interminablemente tienen un suministro limitado de telómeros y los consumirán tarde o temprano. Pero en el curso de mutaciones frecuentes, pueden activarse tanto el mecanismo de la telomerasa como un mecanismo alternativo para el alargamiento de los telómeros. Como solución intermedia para combatir el cáncer, se propone desarrollar fármacos que inhiban la telomerasa en las células cancerosas. Sin embargo, tales medicamentos no funcionarán con un mecanismo alternativo para el alargamiento de los telómeros, que también puede surgir a través de mutaciones durante el tratamiento con dichos medicamentos.
Como solución radical al problema de la división descontrolada de las células cancerosas, se propone eliminar de todas las células del cuerpo los genes de la telomerasa y los genes responsables del alargamiento alternativo de los telómeros. La mayoría de las células del cuerpo no utilizan estos genes, y el suministro de telómeros de células madre puede durar unos 10 años. Si cada 10 años se trasplantan nuevas células madre con un suministro completo de telómeros, la posibilidad de una división descontrolada de las células cancerosas puede excluirse por completo [8] .
La estrategia de neutralización de mutaciones del cáncer también se conoce como OncoSENS [8] .
Como efecto secundario de la respiración celular , la actividad de las mitocondrias conduce a la aparición de radicales libres y, en particular, especies reactivas del oxígeno [9] , que pueden dañar las estructuras celulares. El ADN mitocondrial es especialmente vulnerable a estas moléculas porque está cerca de su producción. Las deleciones pueden ocurrir en el ADN mitocondrial bajo la acción de los radicales libres . Como resultado de esta mutación, la mitocondria no puede sintetizar las proteínas necesarias para la fosforilación oxidativa . Esto conduce a un suministro insuficiente de ATP a la célula y un exceso de electrones [10] . Además, como efecto secundario, tal eliminación en solo unas pocas células puede causar estrés oxidativo en todo el cuerpo [11] . El estrés oxidativo, a su vez, acelera la contracción de los telómeros [12] . Se ha postulado que el estrés oxidativo puede ser la principal causa del envejecimiento, y la esperanza de vida puede depender del nivel de estrés oxidativo en los tejidos corporales [5] .
El estado actual de la ciencia no puede prevenir las deleciones en el ADN mitocondrial o corregirlas tan pronto como ocurren, pero es posible desarrollar un sistema que prevenga el daño a la célula.
La solución al problema puede ser la expresión alotrópica .13 genes que codifican proteínas de la cadena de transporte de electrones respiratorios , es decir, la transferencia de genes desde el ADN mitocondrial al núcleo celular con el posterior transporte de proteínas sintetizadas a las mitocondrias [11] [13] . Pero la creación de las proteínas necesarias lejos de las mitocondrias dificulta o incluso imposibilita el transporte de proteínas a las mitocondrias a través de los poros de su membrana. Probablemente, esto pueda explicar la razón por la que evolutivamente estos genes nunca pasaron al ADN nuclear.
Por eso, los científicos están estudiando genes modificados que se encuentran en otros organismos que codifican proteínas muy similares. Existe la posibilidad de que las versiones modificadas de estos genes también funcionen en humanos.
También es posible insertar inteínas en proteínas., lo que hará que la molécula de proteína sea lo suficientemente recta como para pasar a través de los poros de la membrana mitocondrial. Después de pasar a través de la membrana, las inteínas podrían autoextirparse a través del empalme de proteínas .
El enfoque más activamente estudiado en la Fundación de Investigación SENS fue propuesto por la profesora Marisol Corral-Debrinsky en el Instituto de Filosofía de la Universidad Pierre y Marie Curie en París. La proteína se sintetiza a partir del ARN mensajero muy cerca de la propia mitocondria, lo que reduce las posibilidades de que tenga tiempo de torcerse demasiado antes de entrar en la mitocondria [11] .
Otra solución al problema, no asociada con la Fundación de Investigación SENS, podría ser crear copias de ADN mitocondrial "normal" y luego transportarlas a las mitocondrias para reemplazar el ADN mutado [14] .
La estrategia de prevención del daño mitocondrial también se conoce como MitoSENS [11] .
Las proteínas y otros componentes de las células del cuerpo eventualmente se dañan por reacciones bioquímicas o dejan de ser útiles. Las células tienen muchos mecanismos para descomponer y reciclar estos materiales no deseados, lo que les permite ser reutilizados o expulsados. Uno de esos mecanismos es el lisosoma , que digiere moléculas grandes con la ayuda de enzimas. Pero a veces pueden aparecer moléculas que los lisosomas no pueden digerir. Tales moléculas se acumulan como desechos dentro de las células, reduciendo su volumen de trabajo, y se pueden encontrar en forma de gránulos de lipofuscina . La lipofuscina , al igual que las mitocondrias, puede causar estrés oxidativo en las células cuando se incluye hierro en su composición [15] . También hay un tipo separado de lipofuscina que contiene predominantemente hierro, la hemosiderina [16] , que puede acumularse debido al exceso de hierro y causar hemosiderosis .
Con un aumento en la cantidad de moléculas no digeribles, se interrumpe el funcionamiento de los lisosomas. Este problema se vuelve más crítico para las células que el cuerpo necesita a lo largo de la vida: células del corazón, células en la parte posterior del ojo, células del cerebro y células nerviosas. A medida que aumenta la cantidad de desechos, la función celular se deteriora y la función de los tejidos se deteriora con el tiempo, lo que lleva a diversas enfermedades relacionadas con la edad.
Un ejemplo de tales enfermedades es la aterosclerosis . Los macrófagos , al ser parte del sistema inmunológico, rodean y capturan los subproductos tóxicos del colesterol , protegen los vasos y entregan estos productos a sus lisosomas para su procesamiento. Cuantos más macrófagos entregan dichos productos a los lisosomas, más desechos no digeribles se acumulan, lo que conduce a la disfunción de los macrófagos o a su muerte en las paredes de las arterias. En última instancia, se forman capas de macrófagos muertos en las paredes de las arterias, que obstruyen las arterias y conducen a diversas enfermedades cardiovasculares .
La incapacidad de las células para digerir los productos de desecho específicos restantes de la actividad también se asocia con otras enfermedades: degeneración macular , enfermedad de Alzheimer y la mayoría de las otras enfermedades neurodegenerativas .
Una posible solución al problema de la acumulación de lipofuscina y otras moléculas no degradables podría ser la introducción de nuevas enzimas en los lisosomas . Este enfoque es similar al tratamiento de las enfermedades de depósito lisosomal . Enzimas similares están presentes en otros organismos, como las bacterias del suelo y los hongos, que participan en la descomposición de los cadáveres. Es necesario identificar estas enzimas, adaptarlas al entorno de las células humanas y entregarlas a las células que las necesitan [17] .
La estrategia para eliminar los desechos acumulados de las células también se conoce como LysoSENS [17] .
Los desechos intercelulares son acumulaciones de proteínas mutadas pegajosas que han dejado de realizar sus funciones y alteran el funcionamiento de la célula o tejido en su conjunto. La mayoría de los productos de desecho intercelulares son amiloides de varios tipos.
El tipo de amiloide más conocido es el beta-amiloide , que es característico de la enfermedad de Alzheimer , que es un material similar a una telaraña a partir del cual se forman placas de amiloide en el cerebro, lo que reduce las capacidades cognitivas de una persona.
Hay otros tipos de amiloidosis asociados con la edad . Por ejemplo, amilinapuede causar diabetes mellitus tipo 2 . También existe la amiloidosis cardíaca senil., que afecta a hombres mayores de 70 años y es una posible causa de muerte en personas que viven hasta los 110 años.
Los científicos están desarrollando métodos para degradar las acumulaciones de amiloide mediante inmunoterapia . Se pueden desarrollar tanto la vacunación activa, que estimula el sistema inmunitario para combatir los amiloides, como la vacunación pasiva, que consiste en una inyección de anticuerpos [18] . Se han realizado ensayos de fármacos basados en antígenos y anticuerpos contra beta-amiloides . [19]
Otra solución descubierta utiliza anticuerpos catalíticos , en particular contra los beta-amiloides [20] . Algunos anticuerpos tienen actividad catalítica contra ciertos antígenos , destruyéndolos en fragmentos más pequeños y menos peligrosos. Este enfoque tiene ventajas sobre la inmunoterapia. En la inmunoterapia, los anticuerpos se transfieren una molécula a la vez. El enfoque catalítico permite que un anticuerpo destruya muchas moléculas a la vez [18] .
La estrategia de eliminación de desechos intercelulares también se conoce como AmyloSENS [18] .
Las células del cuerpo están constantemente dañadas tanto a nivel molecular como por lesiones. Las células tienen mecanismos dentro de ellas para reparar algunos tipos de daños, pero otros tipos de daños hacen que la célula muera o entre en un estado especial en el que las células no pueden dividirse, pero tampoco pueden sufrir apoptosis . Algunas células se reemplazan por otras nuevas del conjunto de células progenitoras específicas de tejido . Pero con el tiempo, estas células también se vuelven menos efectivas para reparar su propio daño.
Algunas células del cuerpo humano no se pueden reemplazar o se reemplazan con la edad más lentamente de lo que mueren. La disminución en el conteo de células afecta algunos de los tejidos más importantes del cuerpo. Una disminución en la cantidad de cardiociocitos posmitóticos en el corazón conduce a su debilitamiento. A medida que el cuerpo envejece, la contracción de las células en los músculos esqueléticos conduce a un debilitamiento del cuerpo. La pérdida de neuronas en la sustancia negra es la causa de la enfermedad de Parkinson . La pérdida de células del sistema inmunitario hace que el cuerpo sea más vulnerable a las enfermedades.
El ejercicio y la introducción de factores de crecimiento solo pueden ayudar parcialmente en la restauración de las células perdidas. Con la edad, la efectividad de estos métodos disminuirá.
Como solución, se propone realizar tanto el trasplante de células como el trasplante de órganos crecidos . Se propone que los órganos crezcan fuera del cuerpo a partir de las células del paciente para minimizar el riesgo de la respuesta inmunitaria del cuerpo [21] .
Un enfoque para obtener células para órganos puede ser reprogramar células arbitrarias del mismo tejido tomadas de un paciente en células madre pluripotentes inducidas con una mayor reprogramación de estas células en el tipo requerido [21] .
La estrategia de reemplazo de células perdidas también se conoce como RepleniSENS [21] .
La senescencia celular es un fenómeno en el que las células ya no son capaces de dividirse por una u otra razón, pero no sufren el proceso de apoptosis . Como resultado, las células pueden dejar de dividirse [22] :
Tales células sintetizan una mayor cantidad de varias proteínas que pueden excitar el sistema inmunológico y dañar los tejidos del cuerpo. En una pequeña cantidad, la presencia de estas células en el cuerpo es prácticamente inofensiva, pero con el tiempo su número crece. Las células viejas causan la degeneración de las articulaciones, el envejecimiento del sistema inmunitario, la acumulación de grasa abdominal y la diabetes mellitus tipo 2 .
Como solución se propone desarrollar sinolíticos que sean tóxicos para las células viejas, o activen en ellas el mecanismo de apoptosis, pero que no dañen a las células sanas. Después de la muerte de las células viejas, serán reemplazadas por células sanas por mitosis [23] .
Una alternativa sería la inmunoterapia dirigida a células viejas y el desarrollo de vacunas apropiadas [23] .
La estrategia para eliminar las células que no se dividen también se conoce como ApoptoSENS [23] .
Las células se mantienen unidas por proteínas estructurales . Algunas de estas proteínas, una vez formadas, pueden conservarse hasta el final de la vida sin reemplazo o procesamiento, o estos procesos pueden avanzar lentamente. Por ejemplo, el colágeno es responsable de la elasticidad de las arterias y los vasos sanguíneos , así como de la fuerza de los ligamentos , mientras que la cristalina es responsable de la transparencia del cristalino del ojo. La molécula más común en el cuerpo humano es el glucosapano , que es el resultado de un entrecruzamiento de un derivado de la D-glucosa y moléculas de colágeno o cristalino. Cuando se forman demasiados enlaces cruzados entre proteínas estructurales, el tejido puede perder elasticidad, causando problemas como aterosclerosis , presbicia y atrofia de la piel .
La solución a este problema puede ser medicamentos que rompan los enlaces de las moléculas de proteínas y triglicéridos con los carbohidratos , conocidos como productos finales de glicación avanzada . En particular, se propone desarrollar fármacos que descompongan el glucosapano [24] .
La estrategia de eliminar los enlaces cruzados intercelulares entre proteínas también se conoce como GlycoSENS [24] .
Las células pueden dejar de dividirse, incluso debido a la reducción de los telómeros a un nivel crítico [5] . La reducción más intensa de los telómeros ocurre durante la división celular durante el crecimiento del organismo [25] . Aubrey de Grey cree que la reducción de los telómeros después de un período de crecimiento puede ser insignificante, y la investigación actual no nos permite decir si las células pueden dejar de dividirse después de alcanzar un número promedio determinado de telómeros [26] . Sin embargo, se puede observar un acortamiento acelerado de los telómeros en enfermedades como la esclerosis múltiple [27] o la enfermedad de Alzheimer [28] . Varios tipos de virus del herpes pueden provocar el acortamiento de los telómeros en las células inmunitarias [29] .
El acortamiento de los telómeros también puede cambiar la estructura espacial del ADN, lo que puede afectar la expresión de varios genes y provocar cambios fenotípicos. Este problema aún no ha sido suficientemente estudiado y no está considerado en el marco del SENS.
Algunas de las áreas incluidas en las estrategias SENS están siendo investigadas activamente dentro del campo médico, por ejemplo: células madre , enfermedad de Alzheimer y oncogenómica.. Pero el programa SENS en su conjunto es una propuesta controvertida. Muchos críticos argumentan que los complejos fenómenos biomédicos asociados con el proceso de envejecimiento contienen demasiados factores desconocidos para que el programa SENS se implemente por completo en un futuro previsible, lo que explica que los medicamentos individuales pueden tardar décadas en desarrollarse [30] . El cáncer puede merecer una atención especial como enfermedad relacionada con la edad, pero la SENS establece que el daño del ADN nuclear solo es relevante para el envejecimiento relacionado con el cáncer; esta afirmación ha sido cuestionada en la literatura científica, así como en el material de un artículo sobre daños en el ADN [31] .
En noviembre de 2005, en los Informes EMBO , 28 biogerólogos publicaron una declaración crítica "Hechos científicos y la agenda SENS: ¿Qué podemos esperar razonablemente de la investigación sobre el envejecimiento?" [32] , que argumentan que "cada una de las propuestas específicas que constituyen el programa SENS en nuestra etapa actual de ignorancia es excepcionalmente optimista", y que "algunas de las propuestas específicas requerirán décadas de arduo trabajo para ser implementadas en medicina si logran alguna vez demuestre ser útil". Los investigadores argumentan que si bien existe "una razón para pensar que eventualmente aprenderemos a posponer la enfermedad humana en gran medida", se debe aumentar la investigación básica en lugar de un enfoque SENS enfocado.
El biogerólogo Marios Kyriazis ha sido muy crítico con la aplicabilidad clínica de SENS, argumentando que tal terapia, si se desarrolla en el laboratorio, es prácticamente inadecuada para el uso del público en general [30] .
En febrero de 2005, Technology Review”, propiedad del Instituto Tecnológico de Massachusetts , publicó un artículo de Sherwin Nuland, profesor clínico de cirugía en la Universidad de Yale , autor de How We Die, y padre de la destacada política estadounidense Victoria Nuland , quien hizo un retrato escéptico de SENS.
En junio de 2005, David Gobel , director general y cofundador de la Fundación Matusalén , ofreció 20.000 dólares a la revista Technology Review para financiar un concurso cuyo ganador pudiera explicar públicamente la inviabilidad del enfoque SENS. En julio de 2005, se anunció un premio de $ 20,000, financiado en la mitad por la Fundación Matusalén y Technology Review, para cualquier biólogo molecular que pudiera probar que las soluciones SENS propuestas eran "tan incorrectas que no merecen un debate explorado ". En 2006, Rodney Brooks fue elegido como juez., Anita Goel, Nathan Myhrvolda, Vikram Sheel Kumar y Craig Venter [33] .
Como resultado, ninguno de los 50 participantes ganó el premio [34] . Los jueces consideraron que nadie había logrado desacreditar el programa SENS, pero todos coincidieron en que uno de los contraargumentos de Preston Estepy sus colegas fue el más elocuente. Craig Venter señaló que Estep y sus colegas no demostraron que el programa SENS no fuera digno de discusión, pero los proponentes de SENS no proporcionaron una solución completa [2] . Resumiendo la decisión de los jueces Jason Pontin, editor de Technology Review, escribió que el programa SENS era especulativo y no podía implementarse con las tecnologías disponibles en ese momento [2] . Myhrvold señaló que para implementar el programa SENS, es necesario esperar el desarrollo de la tecnología y la ciencia en la medida en que las ideas de SENS puedan probarse [2] [35] .
Dentro de SENS se realizan conferencias y mesas redondas. La primera mesa redonda se organizó en 2000 [36] . En total, ya se han realizado más de 10 eventos [37] [38] .
Los resultados de algunas actividades se publicaron en revistas o se pusieron a disposición del público. La primera conferencia se llevó a cabo en septiembre de 2003 bajo el título "X Congreso de la Asociación Internacional de Gerontología Biomédica"; Los resultados fueron publicados en Annals of the New York Academy of Sciences.» [39] . La segunda conferencia se llevó a cabo en septiembre de 2005 con la publicación de los resultados en la revista Rejuvenation Research [40 ] .
La SENS Research Foundation es una organización sin fines de lucro que financia investigaciones sobre estrategias de envejecimiento insignificante utilizando medicina regenerativa en universidades de todo el mundo, así como en su propio centro de investigación ubicado en California , EE . UU. [41] [42] . Uno de los fundadores es el autor del concepto SENS , Aubrey de Gray . Las actividades de la organización incluyen programas de investigación basados en estrategias SENS y divulgación pública para aumentar el interés en la investigación gerontológica .
A partir de 2013, el presupuesto del Fondo fue de aproximadamente $ 4 millones por año. En 2017, los ingresos superaron los $7 millones, de los cuales el 25,5% fueron subvenciones y el resto donaciones. Aproximadamente la mitad de los gastos de la organización se destinan a la investigación [43] .
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