Caja electrónica

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E-box (Enhancer Box) es una secuencia de ADN que se encuentra en ciertas regiones promotoras en eucariotas que actúa como un sitio de unión a proteínas y se ha encontrado que regula la expresión génica en neuronas , músculos y otros tejidos. [1] La especificación para tal secuencia de ADN es CANNTG (donde N puede ser cualquier nucleótido ), con una secuencia canónica palindrómica . CACGTG [2] es reconocido y unido por factores de transcripción para iniciar la transcripción génica . Una vez que los factores de transcripción se unen a los promotores a través de la caja E, otras enzimas pueden unirse al promotor y facilitar la transcripción del ARNm del ADN .

Descubrimiento

El E-box se descubrió en una colaboración entre Susumu Tonegawa y  Walter Gilbert Laboratories en 1985 como elemento de control para los potenciadores de inmunoglobulina de cadena pesada .  [3] [4] Descubrieron que una región de 140 pares de bases en el elemento potenciador de la transcripción específico de tejido era suficiente para aumentar diferentes niveles de transcripción en diferentes tejidos y secuencias. Ellos plantearon la hipótesis de que las proteínas producidas por ciertos tejidos están involucradas en estos potenciadores para activar conjuntos de genes cuando las células se diferencian.

En 1989, el laboratorio de David Baltimore descubrió las dos primeras proteínas asociadas a E-box, E12 y E47. [5] Estos potenciadores de inmunoglobulina se pueden unir como heterodímeros de proteína a través de dominios bHLH. En 1990, usando otra proteína E, ITF-2A (más tarde rebautizada como E2-2Alt), se descubrió que era posible unir una inmunoglobulina a potenciadores de cadena ligera . [6] Dos años más tarde, se descubrió una tercera proteína de unión a E-box, HEB, al examinar una biblioteca de ADNc de células HeLa . [7] La ​​variante de empalme E2-2 se descubrió en 1997 y se encontró la inhibición del promotor por parte de genes especializados en músculos . [ocho]

Desde entonces, los investigadores han establecido que E-box afecta la transcripción de genes en algunos eucariotas y encontraron factores de unión a E-box que identifican secuencias consensuales de E-Box [9] En particular, varios experimentos han demostrado que la E-box es una parte integral del ciclo de retroalimentación de transcripción-traducción que contiene el reloj circadiano .

Vinculación con un E-box

Las proteínas de unión a E-box juegan un papel importante en la regulación de la actividad transcripcional. Estas proteínas generalmente contienen un motivo estructural básico de proteína hélice - bucle-hélice que les permite unirse como dímeros .  [10] Este motivo consta de dos hélices α anfipáticas separadas por una pequeña secuencia de aminoácidos que forman uno o más giros β. En las interacciones hidrofóbicas entre estas hélices α, la dimerización se estabiliza. Además, cada monómero bHLH tiene una región central que ayuda en el reconocimiento mutuo entre el monómero bHLH y la caja E (la región central interactúa con el surco grande del ADN ). Dependiendo del motivo de ADN ("CAGCTG" o "CACGTG"), la proteína bHLH tiene un conjunto diferente de residuos básicos.

La unión de E-box está modulada en ratones por Zn 2+ . Las regiones ricas en CT (CTRR), ubicadas aproximadamente 23 nucleótidos aguas arriba de la caja E, son esenciales para la unión de la caja E, la transactivación (aumento de la tasa de expresión genética) y la transcripción de los genes circadianos BMAL1 / NPAS2 y BMAL1/ CLOCK complejos. [once]

La especificidad de unión de diferentes E-boxes se refleja en su función. Las cajas electrónicas con diferentes funciones tienen diferentes cantidades y tipos de factores vinculantes. [12]

La secuencia de consenso del E-box suele ser CANNTG; Sin embargo, existen otras cajas electrónicas con secuencias similares, llamadas cajas electrónicas no canónicas. Incluyen, pero no se limitan a:

Papel en el reloj circadiano

El vínculo entre la regulación del gen E-box y el reloj circadiano se descubrió en 1997 cuando Hao, Allen y Hardin (Departamento de Biología de la Universidad de Texas A&M) analizaron la ritmicidad del período de oscilación del gen en Drosophila melanogaster . [16] Encontraron un gen potenciador de la transcripción circadiana en un fragmento de ADN de 69 pb . Dependiendo de los niveles de proteína, el potenciador aumenta los niveles de transcripción de ARNm tanto en condiciones LD (claro-oscuro) como DD (oscuridad constante). Se necesitaba el potenciador para aumentar el nivel de expresión génica, pero no para el ritmo circadiano. También funciona de forma independiente como objetivo del complejo BMAL1 / CLOCK .

E-box juega un papel importante en los genes circadianos ; Hasta el momento, se han identificado nueve genes circadianos controlados: PER1 , Per2 , BHLHB2 , BHLHB3 , CRY1 , DBP , Nr1d1 , Nr1d2 y RORC . [17] Dado que la E-box está conectada a varios genes circadianos, es posible que los genes y proteínas asociados con ella sean "puntos importantes y vulnerables en el sistema circadiano". [Dieciocho]

El E-box es una de las cinco familias más grandes de factores de transcripción de fase circadiana y se encuentra en la mayoría de los tejidos. [19] Un total de 320 E-boxes que rigen los genes se encuentran en el SCN ( núcleo supraquiasmático ), el hígado , la aorta , las glándulas suprarrenales , el WAT ( tejido adiposo blanco ), el cerebro , la aurícula , el ventrículo , la corteza prefrontal , el músculo esquelético , el BAT ( tejido adiposo pardo ) y huesos de la bóveda craneal.

La caja E, como los elementos dependientes de CLOCK (EL-box; GGCACGAGGC), también es importante para mantener el ritmo circadiano en los genes de control del reloj . Similar a una E-box normal, una E-box similar a los controles de reloj también puede inducir la transcripción BMAL1 /CLOCK, que luego puede conducir a la expresión en otras cajas EL que contienen genes (Ank, DBP, Nr1d1). [20] Sin embargo, existen diferencias entre el EL-box y el E-box normal. La supresión de Dec1 y DEC2 tiene un efecto más fuerte en la caja E que en la caja EL. Además, Hes1, que puede unirse a otra secuencia consenso (CACNAG, conocida como N-box), muestra un efecto de supresión en EL-box pero no en E-box.

Tanto la secuencia E-box no canónica como la secuencia similar a E-box son fundamentales para la oscilación circadiana. Investigaciones recientes en esta área plantean la hipótesis de que cada caja E canónica o no canónica que sigue una secuencia de caja E similar, con un intervalo de 6 pb entre ellas, es una combinación necesaria para la transcripción circadiana. [21] Silicoanalysis también muestra que el intervalo existía en otros genes controladores de reloj conocidos.

Papel de las proteínas en la unión de E-box

Hay varias proteínas que se unen a la caja E y afectan la transcripción de genes .

Complejo CLOCK-BMAL1

Este complejo es una parte integral del ciclo circadiano de los mamíferos y es vital para mantener el ritmo circadiano.

Sabiendo que la unión activa la transcripción de genes en la región promotora , los investigadores descubrieron en 2002 que DEC1 y DEC2 (factores de transcripción bHLH) reprimen el complejo CLOCK-BMAL1 a través de la interacción directa con BMAL1 y/o la competencia por los elementos de la caja E. Concluyeron que DEC1 y DEC2 eran reguladores del reloj molecular de los mamíferos. [22]

En 2006, Ripperger y Schibler descubrieron que la unión de este complejo a la caja E acelera la transcripción circadiana de DBP y las transiciones de cromatina (el cambio de cromatina a heterocromatina facultativa ). [23] Se concluyó que CLOCK regula la expresión de DBP al unirse a los motivos E-box de las regiones potenciadoras ubicadas en el primer y segundo intrones .

C-Myc (oncogen)

C-Myc, el gen que codifica el factor de transcripción Myc , juega un papel importante en la regulación de la proliferación y apoptosis de células de mamíferos .

En 1991, los investigadores probaron si c-Myc podía unirse al ADN dimerizándolo con E12. Los dímeros de la proteína quimérica E6 pueden unirse al elemento E-box (GGCCACGTGACC), que ha sido reconocido por otras proteínas HLH. [24] La expresión de E6 suprimió la función c-Myc que determinaba la relación entre los dos.

En 1996, se descubrió que Myc se heterodimeriza con MAX y que este complejo heterodimérico puede unirse a la secuencia E-box CAC(G/A)TG y activar la transcripción. [25]

En 1998 se concluyó que la función de c - Myc depende de la activación de la transcripción de ciertos genes a través de elementos E-box. [26]

MioD

MyoD proviene de la familia Mrf bHLH y su función principal es la miogénesis, la formación de tejido muscular. [9] Otros miembros de esta familia incluyen myogenin, Myf5 , Myf6 , Mist1 y NEX-1.

Cuando MyoD se une al motivo E-box CANNTG, se inicia la diferenciación muscular y la expresión de proteínas específicas del músculo. [27] Los investigadores eliminaron varias partes del MyoD recombinante y concluyeron que MyoD usa los elementos incluidos para vincular la caja E y la estructura tetraplex de la secuencia promotora del gen de la integrina α7 específica del músculo y el sMtCK sarcomérico .

MyoD regula HB-EGF ( factor de crecimiento similar a EGF de unión a heparina ), un miembro de la familia EGF ( factor de crecimiento epidérmico ), y estimula el crecimiento y la proliferación celular. [9] Desempeña un papel importante en el desarrollo de carcinoma hepatocelular , cáncer de próstata , cáncer de mama, cáncer de esófago y cáncer gástrico .

MyoD también puede unirse a cajas electrónicas MyoG no canónicas y regular su expresión. [28]

MyoG

MyoG pertenece a la familia de factores de transcripción MyoD. La caja E de unión de MyoG es esencial para la formación de uniones neuromusculares como una vía de señalización de HDAC-Dach2-miogenina en la expresión génica del músculo esquelético . [29] Se encontró una expresión reducida de MyoG en pacientes con atrofia muscular sintomática. [treinta]

También se ha demostrado que MyoG y MyoD tienen diferenciación de mioblastos . [31] Actúan transactivando la actividad del promotor de la catepsina B e induciendo su expresión en el ARNm .

E47

E47 se produce mediante empalme alternativo de E2A en exones bHLH codificados específicamente para E47 . Su función es regular la expresión y diferenciación de genes específicos de tejido. Muchas quinasas se han relacionado con E47, incluidas 3PK y MK2. Estas dos proteínas forman un complejo con E47 y reducen su actividad transcripcional. [32] También se ha demostrado in vitro que CKII y PKA fosforilan E47. [33] [34] [35]

Al igual que con otras cajas E de unión a proteínas, E47 también se une a la secuencia CANNTG en la caja E. En ratones homocigotos E2A knockout , el desarrollo de células B se detiene antes de la etapa de colocación de DJ y las células B no pueden madurar. [36] Se ha demostrado que E47 se une como heterodímero (con E12) [37] o como homodímero (pero más débil). [38]

Investigaciones recientes

Aunque se desconoce la base estructural de la interacción de BMAL1/CLOCK con la E-box, estudios recientes han demostrado que los motivos bHLH de los dominios de la proteína BMAL1/CLOCK son muy similares a los bHLH de otras proteínas cristalizadas de la E-box, como Myc /Máx. [39] Esto sugiere que se necesitan bases específicas para soportar esta alta afinidad de unión. Además, las restricciones de secuencia en la región alrededor de la caja E circadiana no se entienden completamente: se cree que esto es necesario pero no suficiente; Las cajas electrónicas deben estar espaciadas aleatoriamente en la secuencia genética para que se produzca la transcripción circadiana . Estudios recientes sobre E-boxes se han centrado en encontrar más proteínas enlazables, así como en descubrir más mecanismos para la inhibición de la unión.

Un estudio reciente de la Universidad de Uppsala en Suecia relaciona el complejo AST2-Rack1 con la inhibición de la unión del complejo BMAL1-CLOCK a la E-box. [40] Los investigadores examinaron el papel de Astakine-2 en la regulación circadiana inducida por melatonina en crustáceos y descubrieron que se requiere AST2 para inhibir la unión del complejo BMAL1-CLOCK a la caja E. Además, encontraron que la secreción de melatonina es responsable de regular la expresión de AST2 y plantearon la hipótesis de que la inhibición de la unión de E-box afecta a CLOCK en cualquier animal con moléculas de AST2.

Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Nanjing descubrieron que la amplitud de FBXL3 (caja F/repeticiones de proteínas ricas en leucina) se expresa a través de la caja E. [41] Estudiaron ratones con deficiencia de FBXL3 y descubrieron que regula un ciclo de retroalimentación en los ritmos circadianos , lo que influye en el período circadiano.

Un estudio publicado el 4 de abril de 2013 por investigadores de la Escuela de Medicina de Harvard encontró que los nucleótidos a ambos lados de la caja E afectan qué factores de transcripción pueden unirse a la caja E. [42] Estos nucleótidos definen la disposición espacial tridimensional de la hebra en el ADN y limitan el tamaño de unión de los factores de transcripción. El estudio también mostró diferencias en la unión a la matriz entre in vivo e in vitro ( in vivo e in vitro ).

Notas

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 Transcripción (biología)
Reglamento
de transcripción
procariotas
eucariotas
Enzimas de
modificación de
histonas
( histonas / nucleosoma )
metilación del ADNADN metiltransferasa
Remodelación
de cromatina		CHD7
Común a
pro y eucariotas
Activación
IniciaciónSitio de inicio de la transcripción
Alargamiento
Terminación